CH526553A - Procédé de fabrication de dérivés d'imidazole - Google Patents

Procédé de fabrication de dérivés d'imidazole

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CH526553A
CH526553A CH1730370A CH1730370A CH526553A CH 526553 A CH526553 A CH 526553A CH 1730370 A CH1730370 A CH 1730370A CH 1730370 A CH1730370 A CH 1730370A CH 526553 A CH526553 A CH 526553A
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methyl
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imidazolyl
acetophenone
compound
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CH1730370A
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F Godefroi Erik
Heeres Jan
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Janssen Pharmaceutica Nv
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Description


  
 



  Procédé de fabrication de dérivés d'imidazole
La présente invention a pour objet un procédé pour préparer des composés dérivés d'imidazole de formule:
EMI1.1     

 et de leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement
 actifs, formule dans laquelle:
 R1 et R- sont égaux ou différents et représentent de l'hy
 drogène ou un radical alcoyle inférieur,
 n est 0, 1 ou 2,
 Ar représente un radical phényle substitué ou non par
 au moins un atome d'halogène ou un radical alcoyle
 ou alcoxy inférieurs, ou Ar est thiényle ou halo
 thiényle,
Ar' représente un radical phényle substitué ou non par
 au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle ou
 alcoxy inférieurs, cyano, nitro, ou amino, ou Ar' est    os-tétralyle,   
R' est de l'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle,
R" est de l'hydrogène ou le radical méthyle, n étant zéro quand Ar' est un radical a-tétralyle.



   On entend, de manière conventionnelle, par   alcoyle inférieur   et   alcoxy inférieur   des radicaux univalents provenant des hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tels que, par
 (I)
 exemple, des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopro
 pyle, butyle, pentyle, hexyle, les radicaux alcoyle analo
 gues et respectivement les radicaux alcoxy correspon
 dants comme les groupements méthoxy, éthoxy, propoxy,
 isopropoxy, etc. Les radicaux alcoyle inférieurs et alcoxy
 inférieurs préférés sont les radicaux méthyle et méthoxy.



   L'expression   halo   désigne des halogènes de poids atomique inférieur à 127, c'est-à-dire du fluor, de l'iode.



  du brome et du chlore. Les radicaux   phényle substitués   préférés désignés par le symbole Ar sont le groupement mono-halophényle, di-halophényle et tri-halophényle, le groupement alcoylphényle inférieur et alcoxyphényle inférieur, et pour le symbole Ar', le radical mono-halophényle, di-halophényle et tri-halophényle, le groupement   mono-phényl-alcoyle    inférieur et di-phénylalcoyle inférieur, le radical alcoxy-phényle inférieur, cyanophényle, mono-nitrophényle, di-nitrophényl et aminophényle.



   Les amines de formule (I) sont obtenues, selon l'invention, par l'amination et puis réduction d'un l-(aroyl  méthyl)-imidazole de formule (II) dans laquelle R,,   R;.?,   
R', R" et Ar ont la signification donnée plus haut, en traitant cette cétone (II) avec une amine de formule   (ICI)    où n et   Ar'    sont comme indiqué ci-dessus, dans un solvant généralement un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc. De préférence,
I'amination est conduite sous des conditions de reflux en présence d'une petite quantité d'un acide, par exemple l'acide para-toluène sulfonique. Après la fin du dégagement d'eau, I'hydrocarbure aromatique utilisé comme solvant peut être chassé par évaporation et le produit résiduel (IV) peut être transféré dans un solvant à base d'alcanol inférieur.

  Ce produit est alors réduit en amine correspondante par exemple par traitement avec un hydrure métallique complexe tel que le borohydrure de potassium, le borohydrure de sodium, etc., ou par hydrogénation catalytique, par exemple par contact avec de l'hydrogène et un catalyseur composé de palladium fixé sur du charbon de bois. L'amine peut être facilement récupérée du mélange réactionnel suivant un processus d'isolation classique, soit sous la forme de base libre ou, si on le désire, sous la forme d'un sel d'addition acide par traitement de celle-ci avec un acide convenable.



  L'opération d'amination réductrice mentionnée plus haut peut être illustrée par les équations suivantes
EMI2.1     

EMI2.2     

 Les cétones de départ (II) peuvent être préparées par plusieurs méthodes de synthèse. A titre d'exemple, les cétones (II) sont obtenues à partir des processus suivants dans lesquels les symboles R1, R2, Y, R', R" et Ar ont la désignation donnée plus haut:
 A - La matière connue, c'est-à-dire le N-acétyleimidazole [voir W. Otting. Ber. 89, 1940 (1956)] est mis en contact avec un composé de formule:    Y-CH,-CO-Ar    dans un solvant organique, par exemple l'acétonitrile et, de préférence, sous des conditions de reflux pendant plusieurs heures. Le solvant est ensuite chassé par évaporation et le résidu est dissous dans l'eau et filtré si cela est nécessaire.

  La solution aqueuse est traitée avec une base appropriée, par exemple une solution de bicarbonate de sodium, jusqu'à environ pH 9 pour faire précipiter la cétone correspondante, à savoir: le l-aroylméthyl-imidazole. Si on le désire, la cétone résultante peut être dissoute dans un solvant organique et reprécipitée comme sel d'addition acide par traitement classique avec un acide; ou  
 B - le 2-R'-4(5)-R"-imidazole et un halogénure de formule:
   Y CR1R2 -CO    -Ar sont mis en contact intime dans un solvant approprié, par exemple le diméthylformamide, un alcanol inférieur ou un composé semblable et, de ce mélange, la cétone désirée est précipitée par addition d'eau.

  A titre de variante, une cétone de formule:    HCRtR-.-CO-Ar    est tout d'abord bromée avec du brome liquide conformément à un procédé classique pour donner le composé:    Br-CR-R2-CO-Ar    qui réagit ensuite avec le 2-R'-4(5)-R"-imidazole;
 C - la matière connue, à savoir le 4-carboxylate d'éthyl-5-méthylimidazole, sous la forme d'un sel de métal alcalin, de préférence le sodium, est mise en contact intime sous des conditions de reflux avec un 2   bromo-méthyl-2-Ar- 1,3 -dioxolane    de formule:
EMI3.1     
 dans un solvant convenable, par exemple le diméthylformamide, et en présence d'iodure de potassium.

  Le produit ainsi obtenu, c'est-à-dire le 4-carboxylate d'éthyl   1 - (2 Ar - 1 ,3-dioxolan-2-ylméthyl)      - 5 - méthylimidazole    de formule:
EMI3.2     
 est ensuite extrait du mélange réactionnel avec un solvant, par exemple l'éther, dont l'évaporation donne l'ester, ou, à titre de variante, l'ester peut être précipité en traitant l'extrait avec un acide tel que l'acide nitrique. Une hydrolyse classique de l'ester ou du sel d'ester obtenu donne le dérivé d'acide-4-carboxylique correspondant qui est ensuite décarboxylé en utilisant un mode opératoire classique, par exemple en chauffant à environ   2500 C    un mélange de l'acide dans un alcane jusqu'à ce que le dégagement de gaz carbonique cesse.

  Le 1-(2-Ar-1,3dioxolan-2-ylméthyl)-5-méthylimidazole ainsi obtenu, de   formule   
EMI3.3     
 qui peut être récupéré par extraction et précipitation analogues à l'ester de 4-carboxylate mentionné ci-dessus, est ensuite hydrolysé, de préférence sous des conditions acides, pour transformer la fonction dioxolane en fonction carbonyle et donner ainsi la 5-méthylcétone désirée de formule   (II):   
EMI3.4     

 Plusieurs des halogénures réactifs de formule   (V11)    ont déjà été mentionnés dans la littérature [Cf. Feugeas
C1., Bull. Soc. Chim. Fr.; 1963   (II),    2568 et Patel A.R.,
J. Pharm.

  Sc., 52 (6), 588-593   (1963)3.    Ces composés qui ne sont pas connus peuvent être facilement préparés en bromant tout d'abord une cétone de formule:    CH3-CO-Ar    dans laquelle Ar a la définition donnée plus haut suivant un processus de bromation classique et en faisant réagir ensuite le bromure ainsi obtenu avec de l'éthylène glycol dans un solvant organique, par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène, etc., auquel on peut ajouter une petite quantité d'acide paratoluène sulfonique. Le schéma suivant illustre les réactions mentionnées plus haut:
EMI3.5     

 En raison des carbones asymétriques présents dans les composés (I), il est évident que leur existence sous la forme d'isomères stéréochimiques (énanthiomorphes) est possible. 

  Si on le désire, la résolution et l'isolation ou la production d'une forme particulière peuvent être réalisées par application de principes généraux connus dans la technique. Ces énantiomorphes rentrent naturellement dans le cadre de l'invention.



   Suivant les conditions utilisées pendant le développement des réactions, les composés sont obtenus soit sous la forme de bases libres ou de leurs sels. Le sel peut être transformé en base libre d'une manière classique, par  exemple par réaction avec une substance alcaline comme l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium.

  Les composés sous la forme de bases peuvent être transformés en sels d'addition acides utiles thérapeutiquement par réaction avec un acide comme, par exemple, un acide inorganique tel qu'un acide hydrohalogéné comme l'acide chlorhydrique, I'acide bromhydrique ou l'acide iodohydrique, l'acide sulfurique, I'acide nitrique, I'acide thiocyanique, l'acide phosphorique et un acide organique tel que l'acide acétique, I'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide pyruvique, l'acide oxalique,
I'acide malonique, l'acide succinique, I'acide maléique,
I'acide fumarique, I'acide malique, I'acide tartrique,
I'acide citrique, I'acide benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, I'acide méthane sulfonique, I'acide éthane sulfonique, l'acide hydroxyéthane sulfonique,
I'acide p-toluène sulfonique, I'acide salicylique, l'acide p-amino salicylique,

   I'acide   2-phénoxy    benzoïque ou l'acide 2-acétoxy benzoïque.



   Les composés de formule (I) mentionnés ci-dessus et leurs sels d'addition acides sont des agents utiles pour combattre les micro-organismes et les bactéries comme cela est démontré par leur large spectre d'action contre les micro-organismes et les bactéries. Les résultats exprimés dans les tableaux suivants indiquent cette activité.



  Le procédé utilisé pour obtenir les résultats énoncés sous la forme de tableaux est celui de Vanbreuseghem et autres, Chemotherapia, 12, 107 (1967).



   Les essais sur les micro-organismes peuvent être exécutés en utilisant un milieu liquide de Sabouraud (1 g de néopeptone Difco et 2g de glucose Difco pour   100ml    d'eau distillée) dans des tubes à essai de 16 X   160mm,    contenant chacun 4,5   ml    du milieu liquide et mis à l'autoclave à 1200 C pendant 15 minutes. Le médicament à tester est tout d'abord dissous dans de l'éthanol à 50   O/o    à une concentration de 20 mg/ml et est ensuite dilué avec de l'eau distillée stérile en vue d'obtenir une concentration de   10 mg/ml.    Les dilutions décimales successives sont faites dans de l'eau distillée.

  A chaque tube contenant 4,5   ml    de milieu liquide de Sabouraud, on ajoute   0,5 ml    d'une dilution du médicament pour obtenir   1000y,      500y,    100y, 10y et   1 v    par   ml    de milieu (le symbole     v      signifiant     microgramme  ).    On prépare un tube témoin en ajoutant   0,5 mi    d'eau distillée à 4,5   ml    du milieu. La concentration de l'éthanol dans les tubes témoins est la même que dans ceux contenant 1000   v    et   500 y    par   ml    de médicament. Les micro-organismes filamenteux sont incubés à 250 C pendant 2 à 3 semaines.

  Un bloc carré de   2 mm    de côté est découpé et inoculé dans le milieu liquide. Au bout de trois jours de culture, le milieu liquide de Sabouraud est utilisé pour des levures. L'inoculation est de 0,05   ml    par tube.



  Toutes les cultures sont faites en double et incubées à 250 C pendant 14 jours. Les premières lectures sont effectuées après 7 jours et les lectures finales après 14 jours. La valeur est établie en supposant un maximum de croissance pour le tube témoin qui a 4 comme valeur indiquée. L'absence totale de croissance après 14 jours est indiquée par 0 tandis que des croissances égales à 1/4, 1/2 et   5/4    des témoins sont respectivement notées par 1, 2 et 3.



   Les tests sur les bactéries peuvent être réalisés sur un milieu à base de bouillon au phénol  red dextron  (Difco) et sur un milieu à base de bouillon   trypton   (Difco) en utilisant la même technique de dilution décimale que pour les essais sur les micro-organismes (100   y/      ml    et   10 v/ml).    Les dimensions des inoculations sont de   0,1 mi    pour une culture de 24 heures diluée avec un dixième d'eau distillée pour les souches Streptococcus pyogenes et de 0,05   ml    pour les autres organismes.



   Il y a lieu de remarquer que les composés des tableaux suivants sont donnés pour illustrer les propriétés utiles de tous les composés rentrant dans le cadre de la formule (I) y compris les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique.



   Tableau I
Dérivés d'amine
EMI4.1     

 Activité fongistatique
 (valeur finale à   1001lg/ml)   
 Ar n Ar' Sel 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11   C6H5    1   C6H5      2HC1    1 0 0 3 4 4 4 4 4 3 4   C6H5    2   C6H5      2HNO3    1 0 0 3 3 4 4 4 4 3 3   C6H5      O      C6H5      2HCl    1 0 0 3 3 4 4 4 4 4 3   Ç,.H5    O   C10H11      2 HNOs      0    0 0 2 0 4 0 4 4 0 3   C6H5    i   4-Cl-C6H4      2HC1    0 0 0 1 0 3 1 4 1 0    i      C6H5    2 C6H5   2HC1   

    0 0 0 2 3 4 4 4 4 3 4  
 Tableau I (suite)
 Dérivés d'amine
 Activité fongistatique
 (valeur finale à 100   Rg/ml)   
 Ar n Ar' Sel 1* 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
C6H5 1   2-CI-CGH      2HC1    0 0 0 1 0 4 0 4 4 0 2 4-CH3-C6H4 1 4-Cl-C6H4 2 HCI   0    0 0 0 0 2 0 0 0 0 0   4-Cl-C6H4    1 4-OCH3-C6H4 2HCl   0    0 0 1 0 4 1 4 4 4 1 4-CH3-C6H4 1   4-OCH3-C6H4    2 HCl   0    0 0 1 2 4 3 4 4 4 2   4-CHa-C6H4    2 C6H5 2HNO3   0    0 0 2 1 4 2 4 4 4 2   4-Cl-CGH4      O      C6H5      2HCl    0 0 0 1 0 3 1 4 4 0 0   4-Cl-C6H4    1   2-Cl-C6H4    2HCl  <RTI  

    ID=5.17> 0    0 0 0 0 2 0 0 4 3 1    4-Cl-CGH4 2 QH 2 HNO3 0 0 0 1 0 0 0 4 4 0 0   
C6H5 1 4-CH3-C6H4 2HCl   0    0 0 3 0 4 3 4 4 1 1
C6H5 1 4-OCH3-C6H4 2HCl   0    0 0 3 3 4 4 4 4 3 2   4-Cl-CGH4    1 4-CH3-C6H4   2HCl    4 1 1 4 4 4 4 4 4 4 4   4-Cl-C6H4      0    C10H11** 2HCl.3H2O   0    0 0 1 0 3 0 0 3 0 0   4-F-CGH.    1 C6H5 2HNO3 1 0 0 2 1 3 3 4 4 3 3   4-F-C6H4    1 2-Cl-C6H4 2HNO3   0    0 0 2 0 3 0 4 3 3 2   4-F-C6H4    1 4-OCH3-C6H4 2HNO3   0    0 0 3 2 4 2 4 4 2 2   4-F-CGH4    2 C6H5 2HNO3   0    0 0 2 2 3 3 4 3 1 3   4-F-C6H4    1 

   4-CH3-C6H4 2HNO3   0    0 0 2 1 3 0 4 3 0    i      4-F-C6H4      0    C10H11** 2HNO3 O 0 0 2 0 2 1 4 4 0    i      4-F-CGH4    1 4-Cl-C6H4 2HNO3   0    0 0 1 0 1 0 0 0 0 1   C4H3S***    1   4-Cl-C6H4    .2HCl   0    0 0 0 0 2 1 4 0 0 0    * 1 = Microsporum canis 7 = Candida albicans   
 2 = Trichophyton mentagrophytes 8 = Mucor
 3 = Trichophyton rubrum 9 = Aspergillus fumigatus
 4 = Phialophora verrucosa 10 = Sporotrichum schenckii
 5 = Cryptococcus neoformans 11 = Saprolegnia
 6 = Candida tropicalis
 C10H11   = a-tétralyle   
   * C4H6S    = 2-thiényle
 Pour leur utilisation comme pesticides,

   les composés de formule (I) peuvent être employés dans des solvants ou des diluants convenables sous la forme d'émulsions, de suspensions, de dispersions ou de pommades sur des substances utilisées comme véhicules solides ou semisolides, de savons ordinaires ou synthétiques, de détergents ou d'un milieu de dispersion et, au besoin, avec d'autres composés ayant des effets arachnicides, insecticides, germicides, fongicides et/ou bactéricides ou avec d'autres additifs non actifs.



   Des substances solides utilisées comme véhicules qui peuvent être appropriées pour la préparation de compositions sous la forme de poudres, comprennent divers agents inertes poreux et pulvérulents de nature organique ou non organique; par exemple, le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium sous la forme de chaux préparée ou de chaux broyée, le kaolin, le bol, la bentonite, le talc, le kieselguhr, I'acide borique, le liège en poudre, la sciure de bois et d'autres matières fines pulvérulentes d'origine végétale, constituent des substances appropriées utilisées comme véhicules.



   L'ingrédient actif est mélangé avec ces substances utilisées comme véhicules, par exemple en étant broyé avec elles, à titre de variante, la substance inerte utilisée comme véhicule est imprégnée avec une solution d'un constituant actif dans un solvant facilement volatil et le solvant est ensuite éliminé par chauffage ou par filtration avec aspiration sous une pression réduite. En ajoutant des agents de mouillage et/ou de dispersion, comme des préparations pulvérulentes qui peuvent également facilement être humidifiées avec de l'eau, on peut obtenir de telles suspensions.

 

   Les solvants inertes utilisés pour la production de préparations liquides ne doivent pas être, de préférence, facilement inflammables et, autant que possible, sans odeur et sans toxicité vis-à-vis d'animaux à sang chaud ou de plantes dans le milieu considéré. Des solvants convenables à cette fin sont des huiles à points d'ébulli  tion supérieurs, par exemple d'origine végétale, et des solvants à points d'ébullition inférieurs ayant un point éclair d'au moins 300 tels que, par exemple, l'isopropanol, le diméthylsulfoxyde, les naphtalènes hydrogénés et les naphtalènes alcoylés. Il est également possible naturellement d'utiliser des mélanges de solvants. Les solutions peuvent être préparées de la façon classique et, au besoin, on peut ajouter une solution d'agents promoteurs.

  D'autres formes liquides qui peuvent être utilisées consistent en des émulsions ou des suspensions d'un composé actif dans l'eau ou de solvants inertes convenables ou également de concentrés pour préparer ces émulsions qui peuvent être réglées directement à la concentration désirée.



  A cette fin, l'ingrédient actif est, par exemple, mélangé avec un agent de dispersion ou d'émulsification. Le constituant actif peut également être dissous ou dispersé dans un solvant inerte approprié et mélangé simultanément ou subséquemment avec un agent de dispersion ou d'émulsification.



   Il est également possible d'utiliser des substances semi-solides comme véhicules à base d'une pommade crémeuse, d'une pâte ou d'une nature cireuse, dans lesquelles le constituant actif peut être incorporé, au besoin, avec l'aide d'une solution d'agents promoteurs et/ou d'émulsifiants. Des exemples sont représentés par de la vaseline ou d'autres crèmes de substances semi-solides utilisées comme véhicules.



   En outre, il est également possible d'utiliser le constituant actif sous la forme d'aérosols. Pour cela, le constituant actif est dissous ou dispersé, si nécessaire, à l'aide de solvants inertes appropriés, sous la forme de liquides, utilisés comme véhicules tels que le difluorodichlorométhane qui, à la pression atmosphérique, bout à une température inférieure à celle de la température ambiante ou dans d'autres solvants volatils. De cette façon, on obtient des solutions sous pression qui, lorsqu'elles sont pulvérisées, donnent des aérosols qui conviennent particulièrement bien pour combattre les micro-organismes et les bactéries, par exemple, dans des chambres fermées et dans des chambres d'entreposage, et en vue d'une application à la végétation pour supprimer ou pour empêcher des infections dues à des micro-organismes ou des bactéries.



   Les composés et les compositions mentionnés plus haut peuvent être appliqués par des procédés classiques.



  Par exemple, la croissance d'un micro-organisme, d'une bactérie ou d'une matière analogue, peut être traitée ou protégée contre l'attaque de micro-organismes ou dc bactéries avec les composés et les compositions mentionnées plus haut, par saupoudrage, aspersion, pulvéri   sation,    brossage, plongeage, enduction, imprégnation ou d'autres moyens appropriés.



   Lorsque les composés sont utilisés en combinaison avec des véhicules convenables, par exemple, sous la forme de solutions, de suspensions, de poussières, de poudres, de pommades, d'émulsions et d'autres formes analogues, on observe une grande activité sur une très grande gamme de dilutions. Par exemple, des concentrations de l'ingrédient actif allant de 0,1 à 10   o/o    en poids, calculé sur le poids de la composition employée, se sont révélés efficaces pour combattre les micro-organismes ou les bactéries. Naturellement, on peut employer également des concentrations supérieures comme cela est nécessaire pour une situation particulière.



   L'invention est représentée aux exemples suivants.



   Exemple   l   
 On agite et on chauffe au reflux dans un appareil équipé d'un piège à eau une solution de 18,6 parties de   l-(benzoylméthyl)-imidazole    et 14,5 parties de   ss-phéné-    thylamine dans 160 parties de benzène anhydre contenant une petite quantité d'acide para-toluène-sulfonique. Après 24 heures, la quantité théorique d'eau est dégagée. Le solvant est éliminé sous vide. Le résidu est dissous dans 120 parties d'éthanol et cette solution est hydrogénée sous une pression initiale de 4,5 kg/cm2 à la température ambiante en présence de 3 parties d'un catalyseur à 5   o/o    au palladium fixé sur du charbon de bois. Après que la quantité calculée d'hydrogène a été introduite, l'hydrogénation est arrêtée. La solution est filtrée et le solvant est éliminé sous vide.

  Le résidu est dissous dans de l'acétone et cette solution est additionnée d'un excès d'une solution d'acide nitrique concentré dans de l'éther diisopropylique: le nitrate se sépare sous la forme d'une huile.



  Le solvant est décanté et on ajoute au résidu un nouveau volume d'acétone avec une petite quantité d'éther diisopropylique, après quoi le sel solide cristallise. Il est séparé par filtration, lavé avec de l'acétone et recristallisé à partir d'un mélange de méthanol, d'acétone et d'éther diisopropylique, ce qui donne le dinitrate de   l-(p-phéné-    thylamino-phénéthyl)-imidazole ayant un point de fusion compris entre 164,5 et 1680 C. (Composé XIX.)
 En répétant le mode opératoire de l'exemple I et en remplaçant la   ss-phénéthylamine    par une quantité équivalente d'une amine appropriée, on obtient les amines d'imidazole suivantes:

  :   le    dichlorhydrate de   1-(ss-anilinophénéthyl)-imidazole   
 ayant un point de fusion compris entre 217,5 et 2300 C
 (composé XX); - le dinitrate de   1-[B-(1- tétralinylamino)- phénéthyl]-   
 imidazole ayant un point de fusion compris entre 139
 et 1430 C. (Composé XXI.)
 Exemple Il
 On agite et on chauffe au reflux pendant 4 heures une solution de 18,6 parties de 1-(benzoylméthyl)-imidazole et 12,9 parties de   benzylamine    dans 80 parties de benzène contenant une petite quantité, environ 0,5 partie, d'acide para-toluène-sulfonique. Le récipient réactionnel est muni d'un condenseur à reflux et d'un séparateur d'eau. Le solvant est éliminé sous vide et le résidu est dissous dans 120 parties d'éthanol.

  On ajoute, à la température ambiante, une première portion de 3,8 parties de borohydrure de sodium et l'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 30 minutes. On ajoute ensuite une seconde portion de 3,8 parties de borohydrure de sodium, on agite encore et on chauffe au reflux pendant 1 heure. Le solvant est éliminé sous vide. On ajoute au résidu successivement 100 parties d'eau et 70 parties d'une solution d'acide chlorhydrique concentré (pH compris entre 2 et 3). Cette solution est agitée et chauffée au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement sur de la glace, elle est filtrée et le filtrat est fortement alcalinisé avec une solution d'hydroxyde de sodium 10 N et la base libre est extraite avec du chlorure de méthylène. L'extrait est lavé avec de l'eau, séché, filtré et évaporé sous vide. 

  La base libre résiduelle est dissoute dans de l'acétone et on ajoute à cette solution un excès de 2-propanol saturé au préalable avec du chlorure d'hydrogène gazeux. Lors de l'addition ultérieure d'éther diisopropylique, le chlorhydrate précipite.   I1    est séparé par filtration et recristallisé deux fois: tout d'abord à partir d'un mélange de métha  nol et d'éther diisopropylique puis à partir d'un mélange d'éthanol et d'éther diisopropylique, ce qui donne le dichlorhydrate de 1-(ss-benzylamino-phénéthyl)-imidazole ayant un point de fusion compris entre 263,5 et 266,50 C.



  (Composé XXII.)
 On répète le processus d'amination réductrice de l'exemple   II    sauf qu'une quantité équivalente d'une cétone appropriée et une quantité analogue d'une amine appropriée sont substituées comme matières de départ pour donner les amines d'imidazole suivantes:
EMI7.1     

R' R" R1 R2 Ar n Ar' Sel Point de fusion Composé
H H H H Ph 1 p-Cl-Ph 2 HCl 264,5-266,5 XXIII
H H H H Ph 2 Ph   2HCl    167 -171 XXIV
H H H H Ph 1 m-Cl-Ph   2HCl    251 -255 XXV
H H H H Ph 1   o-C1-Ph    2   HCl    239,5-251,5 XXVI
H H H H p-Me-Ph 1 p-Cl-Ph 2 HCl 264 -265 XXVII
H H H H p-Cl-Ph 1 p-MeO-Ph 2 HCl 232 -250 XXVIII
H H H H p-Me-Ph 1 p-MeO-Ph 2 HCI 246 -248 XXVIII
H H H H p-Me-Ph 2 Ph 2HNO3 148 -154 XXVIII
H H H H p-Cl-Ph 1 Ph   2HCl    213 -215 XXVIII
H H H H p-Cl-Ph  <RTI  

    ID=7.7> 0    Ph 2 HCl 201 -221 (déc.) XXVIII
H H H H p-Cl-Ph 1 o-C1-Ph 2 HCI 224 -227 XXVIII
H H H H p-Cl-Ph 1 o-Cl-Ph 2 HNO3 194 -197,5 XXVIII
H H H H p-Cl-Ph 2 Ph 2 HNO3 145,5-148 XXVIII
H H H H Ph 1 p-Me-Ph 2 HCl 260 -261 XXVIII
H H H H Ph 1 p-MeO-Ph 2 HCl 258 -259 XXVIII
H H H H p-Cl-Ph 1 p-Me-Ph 2   HC1    279 -288 XXVIII
H H H H p-Cl-Ph 0 1-tétralinyle 2 HCl 193 -196 XXVIII    3 HoO      H    H H H p-F-Ph 1 Ph   2 HNO3    210 -212 XXVIII
H H H H p-F-Ph 1 o-Cl-Ph 2   HNO3    205,5-207,5 XXVIII
H H H H p-F-Ph 1 p-MeO-Ph 2 HNO3 164,5-183 (déc.) XXVIII
H H H H p-F-Ph 2 Ph   2 HNO3    152 -153,5 XXVIII
H H H H p-F-Ph 1 p-Me-Ph 2   HNO3    208 -209 XXVIII
H H H H p-F-Ph   0    1-tétralinyle 2  <RTI  

    ID=7.16> HNO    122 -136 XXVIII
H H H H p-F-Ph 1 p-Cl-Ph 2 HNO3 213,5 XXVIII
H H H H 2-thiényle 1 p-Cl-Ph 2 HCl 263,5 XXVIII
H H H H   5-C1-2-thiényle    1 p-Me-Ph 2 HNO3 XXVIII
H H H H 5-Cl-2-thiényle 2 Ph 2 HCl XXVIII
H H H H 2-thiényle   0    Ph 2   HNO3    XXVIII
H H H H   o,p-di-Cl-Ph    1 p-Me-Ph 2   HNOd    XXVIII
H H H H o-MeO-Ph 1 p-MeO-Ph 2 HCl XXVIII
H H H H p-Br-Ph   0    Ph 2 HCl XXVIII
H H Me Me Ph 1 p-Cl-Ph 2   lINO1    XXVIII
H H Me Me Ph 1 Ph 2HC1 XXVIII
H H Me Me Ph 0   l-tétralinyle    2   HNO3    XXVIII
H H Me Me Ph 2 Ph 2 HCI XXVIII
H H Me Me Ph 1 p-Me-Ph 2   HNO    XXVIII  
R' R"   Rt    R2 Ar n Ar' Sel Point de fusion Composé
H H 

   Me Me Ph 1 p-MeO-Ph 2   HNOS    XXVIII
Me H H H   o,p-di-C1-Ph    1 p-MeO-Ph base LIX
Me H H H o-MeO-Ph 2 Ph base LIX
Me H H H   p-C1-Ph    1   o-C1-Ph    base LIX
Me H H H   o,p-di-C1-Ph    1 p-Me-Ph base LIX
Me H H H p-Cl-Ph 0 1-tétralinyle base LIX
Et H H H o-Me-Ph 1 p-MeO-Ph base LIX
Et H H H p-Br-Ph 2 Ph base LIX
Et H H H   2-thiényle    1   p-C1-Ph    base LIX
Et H H H   5-C1-2-thiényle    1 p-Me-Ph base LIX
Et H Me Me Ph 2 Ph base LIX
Me 4-Me H H Ph   0    Ph   2HCî    LXXXII
Me 4-Me H H Ph 2 Ph   2 HO,    LXXXII
Me 4-Me H H Ph 0 1-tétralinyle 2   HNOS    LXXXII
Me 4-Me H H p-Cl-Ph 1 p-MeO-Ph 2 HCI LXXXII
Me 4-Me H H p-Cl-Ph 1 p-Me-Ph 2 

   HCl LXXXII
Me 4-Me H H p-Me-Ph 1   o-C1-Ph    2   HNOS    LXXXII
Me 4-Me H H o-MeO-Ph 1 Ph 2   HNOS    LXXXII
Me 4-Me H H   o,p-di-C1-Ph    2 Ph 2   HNOS    LXXXII
Me 4-Me H H o,m,p-tri-Cl-Ph 1 Ph 2   HNOS    LXXXII
H 5-Me H H Ph   0    Ph   2HCl    C
H 5-Me H H Ph 2 Ph   2 HO,    C
H 5-Me H H Ph 0 1-tétralinyle 2   lINO3    C
H 5-Me H H p-Cl-Ph 1 p-MeO-Ph 2 HCl C
H 5-Me H H   p-Cl-Ph    1 p-Me-Ph 2 HCl C
H 5-Me H H o,m,p-tri-Cl-Ph 1 Ph 2   HNO3    C
H 5-Me H H 2-thiényle 1   p-C1-Ph      2 HCl    C
H 5-Me Me Me Ph 1 Ph 2HC1 C
 Exemple   Ill   
 Des compositions pesticides 

   sont utilisées sous des formes qui sont habituellement employées pour combattre les micro-organismes ou les bactéries c'est-à-dire, à titre d'exemple, sous la forme de suspensions, de poudres pour saupoudrage, de solutions, de pommades, etc.



  Les énumérations suivantes illustrent l'invention, les partics étant indiquées en poids sauf indication contraire.



   (1) - Suspension
 1 kg de 1-[B-(para-chlorobenzyloxy)-phénéthyl]-imida-
 zole
 21 de xylène 350 ml d'  Atlox 4855   (agent tensio-actif de la Société
 Atlas Powder Co., Wilmington, Del.) eau dilution jusqu'à la concentration désirée de l'in
 grédient actif
 Le 1-[ss-(para-chlorobenzyloxy)-phénéthyl]-imidazole forme une suspension aqueuse stable lorsqu'il est dissous dans le xylène et émulsifié au moyen d'un agent tensioactif.



   (2) - Poudre   pour    saupoudrage
 On broie 20 parties de   1-[2,4-dichloro-ss-(para-chloro-    benzyloxy)-phénéthyl]-imidazole avec 360 parties de talc dans un broyeur à billes puis on ajoute 8 parties d'oléine et on continue le broyage; finalement le mélange est malaxé avec 4 parties de chaux. La poudre qui est formée peut être pulvérisée avec soin et a une bonne adhésion. On peut l'utiliser pour le saupoudrage ou pour la protection de plantes.

 

   (3) - Solution
 On dissout 5 parties de   1-[para-chloro-ss-(2,6-dichloro-      benzyloxy)-phénéthyl]-imidazole    dans 95 parties de naphtalène alcoylé et on l'utilise comme agent de pulvérisation pour le traitement de sujets infectés par des microorganismes ou sur des murs, des sols ou d'autres objets afin d'empêcher l'infection par des micro-organismes.



   Dans les exemples de préparation suivants, il est donné quelques indications comment les composés de départ peuvent être préparés. Les préparations A à D et G à I concernent les composés de formule (II) tandis que les préparations E et F se rapportent aux composés de formule VII pouvant être transformés en composés de formule   (II).   



   Ensuite, ces composés peuvent être pris comme composés de départ dans les exemples I et   II.     



   Préparation A
 On agite et on chauffe au reflux pendant 2 heures un mélange de   1 1    parties de N-acétylimidazole et de 19 parties de bromure de phénacyle dans 40 parties d'acétonitrile. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est introduit dans de l'eau chaude et la solution est refroidie et filtrée. On ajoute au filtrat aqueux une solution de carbonate de sodium dans l'eau jusqu'à pH 9: le produit précipite immédiatement. Il est séparé par filtration et recristallisé deux fois: tout d'abord dans de l'eau chaude, puis dans un mélange d'éther diisopropylique et de 2-propanol, ce qui donne le 1-(benzoylméthyl)imidazole, ayant un point de fusion compris entre 114 et 1170 C (composé I).



   En répétant ce mode opératoire et en remplaçant le bromure de   phénacyle    par une quantité équivalente d'une cétone appropriée, on obtient les composés suivants:   le    1-[(4-méthylbenzoyl)-méthyl]-imidazole, ayant un
 point de fusion compris entre 133 et 1340 C (com
 posé II-A);   le    chlorhydrate de   1-(4-méthylbenzoylméthyl)-imida-   
 zole, ayant un point de fusion compris entre 210,5 et
 2160 C (composé   II-B);    - le chlorhydrate de   1-(4-chlorobenzoylméthyl)-imida-   
 zole, ayant un point de fusion compris entre 228 et
 2290 C (composé III).



   Préparation B
 On ajoute à une solution de 20,4 parties d'imidazole dans 40 parties de méthanol, 23,3 parties de bromure d'orthochlorophénacyle et le tout est agité pendant 2 heures à 00 C. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est versé dans de l'eau. Le produit, à savoir la   2'-chloro-2-(1 -imidazolyl)-acétophénone,    est extrait avec du chloroforme. A partir de la base libre résiduelle, le chlorhydrate est préparé de la manière usuelle, ce qui donne, après deux recristallisations: tout d'abord à partir d'un mélange de 2-propanol et d'éther diisopropylique, puis, à partir d'un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique, le chlorhydrate de 2'-chloro-2-(1-imidazolyl)acétophénone, ayant un point de fusion compris entre 186,5 et 1890 C (composé IV).



   Préparation C
 On ajoutte, goutte à goutte, à une solution de 276 parties de para-fluoroacétophénone dans 400 parties de dioxane et 640 parties d'éther anhydre, 320 parties de brome, tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. Le mélange est alors amené à la température ambiante et le solvant est éliminé sous vide jusqu'à ce qu'une température interne de 1100 C soit obtenue. Le résidu est refroidi dans un bain de sel et de glace et on ajoute 640 parties d'acétone. A la température de 00 C, on ajoute une solution de 528 parties d'imidazole dans 640 parties de méthanol, tout en agitant. L'ensemble est encore agité pendant 3 heures tout en refroidissant. Le solvant est éliminé à la pression atmosphérique jusqu'à une température interne de 1250 C. On ajoute au résidu, après refroidissement, 750 parties de chloroforme et 500 parties d'eau.

  La couche de chloroforme est séparée, agitée pendant 30 minutes, lavée avec de l'eau, séchée, filtrée et évaporée. A partir du résidu contenant le 1-(para-fluorophénacyl)-imidazole, le chlorhydrate est préparé de la manière usuelle. Le sel brut est recristallisé deux fois dans un mélange de 2-propanol, de méthanol et d'éther diisopropylique.   La    base libre est de nouveau libérée par traitement avec une quantité équivalente d'hydroxyde de sodium et, après recristallisation à partir d'un mélange de 2-propanol et d'éther diisopropylique, on obtient ainsi environ 178 parties de   1-(para-fluoro    phénacyl)-imidazole, ayant un point de fusion compris entre 149 et 1550 C (composé V).



   En répétant ce mode opératoire et en remplaçant le para-fluoroacétophénone par une quantité équivalente d'une méthyl-aryl-cétone ou d'une   2-méthylpropiophé-    none, appropriées, on obtient les composés suivants: - le nitrate de   3'-chloro-2-(1-imidazolyl)-acétophénone,   
 ayant un point de fusion égal à 179,70 C (composé    LXV3);    - la 4'-bromo-2-(1-imidazolyl)-acétophénone, ayant un
 point de fusion égal à 1640 C (composé XI); - le nitrate de 2',4'-dichloro-2-(1-imidazolyl)-acétophé
 none, ayant un point de fusion égal à 164,50 C (com
 posé VIII); - le nitrate de   2-(1-imidazolyl)-2'-méthylacétophénone,   
 ayant un point de fusion compris entre 165,5 et   167"C   
 (composé VI);

  ; - le chlorhydrate de   2-(1-imidazolyl)-2'-méthoxyacéto-   
 phénone, ayant un point de fusion égal à   20SoC   
 (composé IX); - le nitrate de   (1- imidazolylméthyl)-2 -thiénylcétone,   
 ayant un point de fusion égal à   1360 C    (composé
 VII); - le nitrate de   2-(1-imidazolyl)-2-méthylpropiophénone,   
 ayant un point de fusion égal à 167,50 C (composé X).



   Préparation D
 On ajoute. par portions, à une boue, refroidie entre 5 et   150 C,    composée de 120 parties d'imidazole dans 125 parties de diméthylformamide, 82 parties de bromure de   2-(5-chloro-2-thiényl)-acétyle    dans 125 parties de diméthylformamide. Après la fin de l'addition,   I'ensemble    est agité sur de la glace pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est introduit dans de l'eau, après quoi le produit, à savoir la   (5-chloro-2-thiényl )-(l-imidazolyl-    méthyl)-cétone, est précipité. Il est séparé par filtration et introduit dans 750 parties de chloroforme, lavé avec de l'eau et le chloroforme est évaporé.

  Le résidu est trituré dans de l'éther et séparé par filtration, ce qui donne la base libre ayant un point de fusion compris entre 104 et   106oC.    A partir de cette fraction, 4,4 parties sont transformées en nitrate, ce qui donne, après recristallisation du sel solide brut dans de l'éthanol, 3,7 parties de nitrate de   (5-chloro-2-thiényl)-(1 -imidazolylméthyl-cétone    ayant un point de fusion égal à 161,50 C (composé XII).

 

   En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'imidazole par une quantité équivalente d'un imidazole approprié, lorsque cela est désiré, et le bromure de 2-(5chloro-2-thiényl)-acétyle par une quantité équivalente d'une acétophénone ou d'une propiophénone convenable, on obtient les composés suivants:

  : - le nitrate de 4'-chloro-2-(1-imidazolyl)-isobutyrophé
 none, ayant un point de fusion égal à 178,20 C (com
 posé   LXVI1);    - la 4'- chloro-2-(2-méthyl -1- imidazolyl)-acétophénone,
 ayant un point de fusion égal à 209,50 C (composé
 XLIX); - la   chloro-2 - (2 -      éthyl -1- imidazolyl)      -acétophénone,   
 ayant un point de fusion égal à 1600 C (composé   L);      - la 4'- chloro-2-(2,4-diméthyl -1- imidazolyl) - acétophé
 none, ayant un point de fusion égal à 185,80 C (com
 posé LXXIX-A); - la 2',4'- dichloro-2-(2-méthyl -1- imidazolyl)-acétophé
 none (composé LI); - la 2'- méthoxy -2 - (2 - méthyl - 1 - imidazolyl)-acétophé
 none (composé LI); - la   (5-chloro-2-thiényl)-(2-méthyl-1-imidazolylméthyl)-   
 cétone (composé LI);

  ; - la   4'-bromo - 2- (2    -   éthyl - 1 - imidazolyl)-acétophénone   
 (composé LI); - la   2 - (2 - éthyl - 1 -    imidazolyl)   2'-    méthyl-acétophénone
 (composé LI); - la   (2 - éthyl -1-    imidazolylméthyl) -   (2- thiényl) -    cétone
 (composé LI); - la 2 - (2 - éthyl -1-   imidazolyl)-2-méthyl-propiophénone   
 (composé LI);   - la      2-(2,4-diméthyl- 1-imidazolyl)-acétophénone    (com
 posé LXXIX-B); - la 4'-   méthyl -2 -    (2,4-diméthyl- 1 -imidazolyl)-acétophé
 none (composé LXXIX-B); - la 2'-méthoxy-2-(2,4-diméthyl- l-imidazolyl)-acétophé
 none (composé LXXIX-B);

  ; -   la 2',4'- dichloro-2-(2,4-diméthyl -1- imidazolyl)-acéto-   
 phénone (composé LXXIX-B); - la   2',4',6'-trichloro-2-(2,4-diméthyl-1-imidazolyl)-acé-   
 tophénone (composé LXXIX-B).



   Préparation E
 On ajoute, goutte à goutte, à une solution sous agitation et chaude (60 à 800C) de 155 parties de parachloroacétophénone dans 250 parties de propylène glycol, 160 parties de brome et l'ensemble est agité encore toute une nuit. Le mélange réactionnel est versé dans une solution d'hydroxyde de sodium diluée et le produit est extrait avec du benzène. L'extrait est séché et évaporé sous vide. Le résidu huileux est distillé, ce qui donne 220 parties de   2- (bromométhyl)-2-(para-chlorophényl)-4-    méthyl-1,3-dioxolane huileux, ayant un point d'ébullition compris entre 131 et 1330 C sous une pression de 1,25 mm. Lors de la trituration du distillat dans 400 parties de 2-propanol, tout en refroidissant, l'huile se solidifie.

  Elle est séparée par filtration et recristallisée dans du 2-propanol, ce qui donne le 2-(bromométhyl)-2-(parachlorophényl)-4-méthyl-1,3-dioxolane, ayant un point de fusion égal à 710 C (composé LXXXIII).



   En suivant ce mode opératoire et en remplacant l'acétophénone et le glycol utilisés par une quantité équivalente d'une cétone appropriée et d'un glycol convenable, on obtient les composés suivants: - le   2-(bromométhyl)-2-ortho-tolyl- 1,3-dioxolane,    ayant
 un point d'ébullition compris entre 113 et 1150 C,
 sous une pression de 0,8 mm (composé LXXXVI); - le   2-(bromométhyl)-2-para-tolyl 1,3 - dioxolane,    ayant
 un point d'ébullition compris entre 135 et 1370 C sous
 une pression de 2,5 mm (composé LXXXVII); - le   2-(bromométhyl)-2-(2,5-dichlorophényl)-1,3-dioXo-   
 lane, ayant un point de fusion égal à 61,50 C (com
 posé LXXXIX); -   le 2-(bromométhyl)-2-méta-tolyl-1,3-dioxola    ayant
 un point de fusion égal à   590    C (composé XC);

  ; - le 2- (bromométhyl) - 2-(ortho-méthoxyphényl)-1,3-di
 oxolane, ayant un point de fusion compris entre 99
 et 1000 C (composé XCII); - le   2-(bromométhyl)-2-(para-fluorophényl) - 1,3 - dioxo-   
 lane, ayant un point de fusion égal à 500 C (XCIV).



   Préparation F
 On brome 37,8 parties de méthyl-2-thiényl-cétone avec 48 parties de brome dans 48 parties de dioxane et 96 parties d'éther anhydre tout en refroidissant et en agitant. Le solvant est éliminé sous vide. On ajoute au résidu 60 parties d'éthylène glycol dans 160 parties de toluène et quelques cristaux d'acide para-toluène sulfonique. L'ensemble est agité et chauffé au reflux pendant 15 heures dans un appareil équipé d'un piège à eau. Le mélange réactionnel est refroidi et la couche de toluène est séparée, lavée une fois avec une solution de carbonate de potassium et une fois avec de l'eau, séchée, filtrée et évaporée sous vide.

  Le résidu huileux est distillé sous vide à partir de carbonate de potassium, ce qui donne le   2-(bromométhyl)-2-(2-thiényl)- 1 ,3-dioxolane,    ayant un point d'ébullition égal à   95O C    sous une pression de 0,6 mm (composé LXXXIV).



   En répétant ce mode opératoire et en remplaçant l'acétophénone et le glycol utilisés par une quantité équivalente d'une cétone appropriée et d'un glycol convenable, on prépare les dioxolanes suivants: - le 2 - bromométhyl -   2-(ortho-chlorophényl)- 1 ,3-dioxo-   
 lane, ayant un point d'ébullition égal à 1300 C sous
 une pression de 0,8 mm (composé LXXXV); -   le 2- (bromométhyl) -2- (méta-méthoxyphényl) - 1,3 - di-   
 oxolane, ayant un point de fusion égal à 610 C (com
 posé LXXXVIII); -   le 2-(bromométhyl)-2- (2,3,4-trichlorophényl)-1,3-di-   
 oxolane, ayant un point de fusion égal à 59,50C
 (composé XCI); - le 2 - bromométhyl-2-(méta-chlorophényl)   -1,3- dioxo-   
 lane, ayant un point d'ébullition égal à 1490 C sous
 une pression de 0,2 mm (composé XCIII).



   Préparation G
 On ajoute, à une solution de 23 parties de sodium dans 600 parties d'éthanol, 154 parties de 4-carboxylate d'éthyl-5-méthylimidazole. On chasse ensuite par évaporation 440 parties d'éthanol et on ajoute au résidu chauffé 1600 parties d'éther-2-diisopropylique. Lors du refroidissement, le sel de sodium est précipité. Il est séparé par filtration, ce qui donne le sel de sodium du 4 - carboxylate d'éthyl -5- méthylimidazole (composé   XCV1).   



   On agite et on chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange de 17,7 parties de 4-carboxylate d'éthyl-5méthylimidazole, sel de sodium, 35 parties de 2-bromo   méthyl-2-(para-chlorophényl)-1,3-dioxolane    [décrit dans
Patel A.R., J. Pharm. Sci., 52 (6), 588-592 (1963)], 22,5 parties d'iodure de potassium, 30 parties de diméthylformamide et 4 parties de toluène. Le mélange réactionnel est refroidi et on ajoute 400 parties d'éther. La phase organique est lavée trois fois avec de l'eau, séchée, et un excès d'acide nitrique concentré est ajouté. 

  Le nitrate précipité est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange de 40 parties d'éthanol absolu et de 400 parties d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate-4-carboxylate d'éthyl-   1-[2-(para-chlorophényl)-1,3-dioxolan-2-    ylméthyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à 130,30 C (composé   XCV).   



   On agite et on chauffe au reflux pendant 15 minutes un mélange de 2 parties de nitrate-4-carboxylate d'éthyl   1 - [2-(para-chlorophényl)    - 1,3 -   dioxolan-2-ylméthyl] -5-mé-    thylimidazole et 7,5 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium 10 N. On ajoute ensuite 20 parties d'eau  suivi de 4,5 parties d'acide acétique, après quoi le produit est précipité. Il est séparé par filtration et recristallisé dans 80 parties d'éthanol, ce qui donne l'acide 4-carboxylique   1 - [2-(para-chlorophényl) - 13- dioxolan-2-ylmé-    thyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à   25S,30    C (composé   XCV3).   



   On ajoute, par portions, à 2500 C, 40 parties d'une huile paraffinique, 25 parties d'acide 4-carboxylique   1-[2-(para-chlorophényl)      - 1,3-    dioxolan-2-ylméthyl]-5-méthylimidazole. Le mélange est chauffé à 2700 C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de gaz carbonique.



  Le mélange réactionnel est refroidi et   240    parties d'éther sont ajoutées. La solution est filtrée et on ajoute au filtrat un excès d'une solution d'acide nitrique concentré.



  Le nitrate précipité est séparé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de 120 parties d'éthanol et de 340 parties d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de   1-[2 - (para -    chlorophényl)   - 1,3- dioxolan -2- yl-      méthyl]-5-méthylimidazole,    ayant un point de fusion égal à 153,60 C (composé XCV4).



   On agite et on chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 13 parties de 1-[2-(para-chlorophényl)   1 ,3-dioxolan-2-ylméthyl] -5-méthylimidazole,    100 parties d'acide acétique et 50 parties d'acide chlorhydrique dilué. Les solvants sont chassés par évaporation et on ajoute au résidu successivement 100 parties d'eau et un excès d'hydroxyde de sodium, après quoi le produit, à savoir la   4'- chloro - 2 - (5 -    méthyl- 1 -imidazolyl)-acétophénoue, est précipité. Il est séparé par filtration et recristallisé dans   10 0/o    (50 parties) de diméthylformamide, ce qui donne 6,5 parties de   4'-chloro-2-(5-méthyl-1-imidazo-    lyl)-acétophénone, ayant un point de fusion égal à 1230 C (composé XCV5).



   Préparation H
 Le mode opératoire de la préparation G montre un procédé de fabrication de 5-méthylimidazolyl-cétones de formule   (II).    En répétant ce procédé, sauf qu'une quantité équivalente de chacun des dérivés de dioxolane obtenus selon E et F est substituée par le 2-bromométhyl-2 (para-chlorophényl)-1,3-dioxolane utilisé à la préparation
G, on obtient les cétones suivantes comme produits respectifs:

  : - la (1-imidazolylméthyl)-2-thiénylcétone; - la   2'-chloro-2-(5-méthy1- 1 -imidazolyl)acétophénone ;    - la   2'-méthyl-2.(5-méthyl- 1-imidazolyl)acétophénone;    - la   3-méthoxy-2-(5-méthyl- 1-imidazolyl)-   
 acétophénone; - la   2',5'-dichloro-2-(5-méthyl-l -imidazolyl)-   
 acétophénone; - la   3'-méthyl-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone;    - la   2',3',4'-trichloro-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)-   
 acétophénone; - la   2'-méthoxy-2-(5-méthyl-l -imidazolyl)-   
 acétophénone; - la   3'-chloro-2-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)-   
 acétophénone; et - la   4'-fluoro-2-(5-méthy1- l-imidazolyl)-acétophénone   
 (composé XCVI).



   Préparation I
 On répète le mode opératoire de la préparation G sauf qu'on substitue une quantité équivalente de chacun des dérivés de dioxolane connus suivants, à savoir: - le   2-bromométhyl-2-phényl-1,3-dioxolane;    - le   2-bromoméfliyl-2-(p-bromophény)- 1,3 -   
 dioxolane;

   et - le   2-bromométhyl-2-(p-méthoxyphényl)-1,3-   
 dioxolane; - le   2-(2-bromoisopropyl)-2-phényl-1,3-dioxolane;    par le   2-bromométhyl-2-(para-chlorophényl) -1,3 - dioxo-    lane utilisé dans l'invention pour donner les 5-méthylimidazolyl-cétones respectives suivantes, de formule   (II),    c'est-à-dire: - la   2-(5-méthyl-1 -imidazolyl)acétophénone ;    - la   4'-bromo-2-(5-méthyl-      1 -imidazolyl)aoetophénone;    - la   4-méthoxy-2-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)-   
 acétophénone; et - la 2-(5-méthyl-   1-imidazolyl)-2-méthylpropiophénone   
 (composé XCVII).



   REVENDICATION I
 Procédé pour préparer des composés dérivés d'imidazole de formule:
EMI11.1     
 et de leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement actifs, formule dans laquelle:
R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent de l'hy
 drogène ou un radical alcoyle inférieur, n est 0, 1 ou 2,
Ar représente un radical phényle substitué ou non par
 au moins un atome d'halogène ou un radical alcoyle
 ou alcoxy inférieurs, ou Ar est thiényle ou halo
 thiényle,
Ar' représente un radical phényle substitué ou non par
 au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle ou
 alcoxy inférieurs, cyano, nitro, ou amino, ou Ar' est
 a-tétralyle,
R' est de l'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle,
R" est de l'hydrogène ou le radical méthyle, n étant zéro quand Ar' est un radical   cc-tétralyle,    caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule: 

  :
EMI11.2     
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

  1. **ATTENTION** debut du champ CLMS peut contenir fin de DESC **. suivi de 4,5 parties d'acide acétique, après quoi le produit est précipité. Il est séparé par filtration et recristallisé dans 80 parties d'éthanol, ce qui donne l'acide 4-carboxylique 1 - [2-(para-chlorophényl) - 13- dioxolan-2-ylmé- thyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à 25S,30 C (composé XCV3).
    On ajoute, par portions, à 2500 C, 40 parties d'une huile paraffinique, 25 parties d'acide 4-carboxylique 1-[2-(para-chlorophényl) - 1,3- dioxolan-2-ylméthyl]-5-méthylimidazole. Le mélange est chauffé à 2700 C jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement de gaz carbonique.
    Le mélange réactionnel est refroidi et 240 parties d'éther sont ajoutées. La solution est filtrée et on ajoute au filtrat un excès d'une solution d'acide nitrique concentré.
    Le nitrate précipité est séparé par filtration et recristallisé à partir d'un mélange de 120 parties d'éthanol et de 340 parties d'éther diisopropylique, ce qui donne le nitrate de 1-[2 - (para - chlorophényl) - 1,3- dioxolan -2- yl- méthyl]-5-méthylimidazole, ayant un point de fusion égal à 153,60 C (composé XCV4).
    On agite et on chauffe au reflux pendant 18 heures un mélange de 13 parties de 1-[2-(para-chlorophényl) 1 ,3-dioxolan-2-ylméthyl] -5-méthylimidazole, 100 parties d'acide acétique et 50 parties d'acide chlorhydrique dilué. Les solvants sont chassés par évaporation et on ajoute au résidu successivement 100 parties d'eau et un excès d'hydroxyde de sodium, après quoi le produit, à savoir la 4'- chloro - 2 - (5 - méthyl- 1 -imidazolyl)-acétophénoue, est précipité. Il est séparé par filtration et recristallisé dans 10 0/o (50 parties) de diméthylformamide, ce qui donne 6,5 parties de 4'-chloro-2-(5-méthyl-1-imidazo- lyl)-acétophénone, ayant un point de fusion égal à 1230 C (composé XCV5).
    Préparation H Le mode opératoire de la préparation G montre un procédé de fabrication de 5-méthylimidazolyl-cétones de formule (II). En répétant ce procédé, sauf qu'une quantité équivalente de chacun des dérivés de dioxolane obtenus selon E et F est substituée par le 2-bromométhyl-2 (para-chlorophényl)-1,3-dioxolane utilisé à la préparation G, on obtient les cétones suivantes comme produits respectifs:
    : - la (1-imidazolylméthyl)-2-thiénylcétone; - la 2'-chloro-2-(5-méthy1- 1 -imidazolyl)acétophénone ; - la 2'-méthyl-2.(5-méthyl- 1-imidazolyl)acétophénone; - la 3-méthoxy-2-(5-méthyl- 1-imidazolyl)- acétophénone; - la 2',5'-dichloro-2-(5-méthyl-l -imidazolyl)- acétophénone; - la 3'-méthyl-2-(5-méthyl-1-imidazolyl)acétophénone; - la 2',3',4'-trichloro-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)- acétophénone; - la 2'-méthoxy-2-(5-méthyl-l -imidazolyl)- acétophénone; - la 3'-chloro-2-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)- acétophénone; et - la 4'-fluoro-2-(5-méthy1- l-imidazolyl)-acétophénone (composé XCVI).
    Préparation I On répète le mode opératoire de la préparation G sauf qu'on substitue une quantité équivalente de chacun des dérivés de dioxolane connus suivants, à savoir: - le 2-bromométhyl-2-phényl-1,3-dioxolane; - le 2-bromoméfliyl-2-(p-bromophény)- 1,3 - dioxolane;
    et - le 2-bromométhyl-2-(p-méthoxyphényl)-1,3- dioxolane; - le 2-(2-bromoisopropyl)-2-phényl-1,3-dioxolane; par le 2-bromométhyl-2-(para-chlorophényl) -1,3 - dioxo- lane utilisé dans l'invention pour donner les 5-méthylimidazolyl-cétones respectives suivantes, de formule (II), c'est-à-dire: - la 2-(5-méthyl-1 -imidazolyl)acétophénone ; - la 4'-bromo-2-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)aoetophénone; - la 4-méthoxy-2-(5-méthyl- 1 -imidazolyl)- acétophénone; et - la 2-(5-méthyl- 1-imidazolyl)-2-méthylpropiophénone (composé XCVII).
    REVENDICATION I Procédé pour préparer des composés dérivés d'imidazole de formule: EMI11.1 et de leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement actifs, formule dans laquelle: R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent de l'hy drogène ou un radical alcoyle inférieur, n est 0, 1 ou 2, Ar représente un radical phényle substitué ou non par au moins un atome d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy inférieurs, ou Ar est thiényle ou halo thiényle, Ar' représente un radical phényle substitué ou non par au moins un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieurs, cyano, nitro, ou amino, ou Ar' est a-tétralyle, R' est de l'hydrogène ou le radical méthyle ou éthyle, R" est de l'hydrogène ou le radical méthyle, n étant zéro quand Ar' est un radical cc-tétralyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule:
    : EMI11.2
    avec une amine de formule: H2N-(CH2)n-Ar' (III) au sein d'un solvant, et on réduit le composé intermédiaire obtenu de formule: EMI12.1 (IV) SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare les sels d'addition acide thérapeutiquement actifs des composés obtenus.
    2. Procédé selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on prépare des composés de formule (I) dans laquelle: R" est de l'hydrogène, Ar est un radical phényle, halophényle, dihalophényle, (alcoyle inférieur)-phényle, (alcoxy inférieur)-phényle, thiényle ou halothiényle où l'halogène est le fluor, le chlore ou le brome, Ar' est un radical phényle, halophényle, dihalophényle, (alcoyle inférieur)-phényle, (alcoxy inférieur)-phényle, nitrophényle, dinitrophényle, aminophényle ou a-té tralyle, I'halogène étant du F, Cl ou Br.
    REVENDICATION II Utilisation des composés de formule (I), obtenus par le procédé selon la revendication I, comme principe actif pour la préparation de compositions pesticides.
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Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3658813A (en) * 1970-01-13 1972-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 1-(beta-aryl-beta-(r-oxy)-ethyl)-imidazoles
DE2037610A1 (de) * 1970-07-29 1972-02-03 Bayer Ag Neue alpha-substituierte Benzyl-azole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3892764A (en) * 1970-08-22 1975-07-01 Bayer Ag Phenyl-imidazolyl-alkanyl derivatives, their production and use
DE2041771C3 (de) * 1970-08-22 1979-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen derivate
DE2105490C3 (de) * 1971-02-05 1979-06-13 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1 -Imidazolylketonderivate
DE2242454A1 (de) * 1972-08-29 1974-03-07 Bayer Ag 1-aethyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2333354C2 (de) * 1973-06-30 1983-12-15 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 2-Aryloxy-2-(imidazol-1-yl)-äthanole sowie deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
JPS5347105B2 (fr) * 1973-07-06 1978-12-19
US3873539A (en) * 1973-10-03 1975-03-25 Sandoz Ag Substituted-4-aminoacetyl alkanoylphenones
DE2350123C2 (de) * 1973-10-05 1983-04-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-Propyl-imidazol-Derivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Fungizide
US3991202A (en) * 1974-01-31 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolium salts
US3927017A (en) * 1974-06-27 1975-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1-({62 -Aryl-{62 -R-ethyl)imidazoles
DE2431407C2 (de) * 1974-06-29 1982-12-02 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,2,4-Triazol-1-yl-alkanone und -alkanole, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Fungizide
IL47885A (en) * 1974-09-23 1979-01-31 Syntex Inc Imidazole derivatives,their preparation and antifungal and antibacterial compositions containing them
US4017631A (en) * 1974-11-19 1977-04-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Imidazolium salts
CA1065873A (fr) * 1975-01-27 1979-11-06 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Derives de l'imidazole
US3936470A (en) * 1975-01-27 1976-02-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,3-Dioxolan-2-ylmethylimidazoles
GB1475271A (en) * 1975-04-30 1977-06-01 Pfizer Ltd 1-aryl-2-1-imidazolyl-alkyl ethers and thioethers and their use as antifungal agents
US3949076A (en) * 1975-05-29 1976-04-06 Smithkline Corporation N-(Heterocycl ic-alkyl)-9-xanthenylamines
US4055652A (en) * 1975-07-07 1977-10-25 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-[β(R-thio)phenethyl]imidazoles and derivatives thereof
US4078071A (en) * 1976-03-08 1978-03-07 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
MX3866E (es) * 1975-07-28 1981-08-26 Syntex Inc Metodo mejorado para preparar derivados de imidazoles n-alquil sustituidos
US4045568A (en) * 1975-07-28 1977-08-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of substituted N-alkyl imidazoles
US4079143A (en) 1975-08-26 1978-03-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal 1H-1,2,4-triazoles
NZ181916A (en) * 1975-09-10 1979-01-11 Ici Ltd 1-substituted-1,2,4-triazoles and fungicidal compositions
US4101665A (en) * 1975-10-06 1978-07-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(2-Ar-4-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-ylmethyl)imidazoles
DE2547953A1 (de) * 1975-10-27 1977-04-28 Bayer Ag (1-phenyl-2-triazolyl-aethyl)-aether- derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
IE44186B1 (en) * 1975-12-03 1981-09-09 Ici Ltd 1,2,4-triazolyl alkanols and their use as pesticides
GB1511390A (en) * 1975-12-04 1978-05-17 Pfizer Ltd Imidazolylalkyl sulphide antifungal agents
US4039677A (en) * 1976-03-01 1977-08-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel 1-phenethylimidazoles
US4038409A (en) * 1976-03-01 1977-07-26 Syntex (U.S.A.) Inc. 1-phenethylimidazoles
US4172141A (en) * 1976-03-17 1979-10-23 Syntex (U.S.A.) Inc. N-(naphthylethyl)imidazole derivatives
DE2623129C3 (de) * 1976-05-22 1980-04-10 Nordmark-Werke Gmbh, 2000 Hamburg U-Diphenyl-3-(imidazol-l-yl) -propan-2-ole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2628421A1 (de) * 1976-06-24 1978-01-05 Bayer Ag Antimikrobielle mittel
AU515134B2 (en) * 1976-08-10 1981-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(2-aryl-2-r-ethyl)-1h-1,2,4-triazoles
IE45765B1 (en) * 1976-08-19 1982-11-17 Ici Ltd Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents
SE443783B (sv) * 1977-01-10 1986-03-10 Syntex Inc Sett att framstella 1-/2-(halofenyltio)-4-(p-klor-eller-fluorfenyl)-n-butyl/-imidazoler
US4123542A (en) * 1977-01-19 1978-10-31 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of N-alkyl imidazoles
US4598085A (en) * 1977-04-27 1986-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Fungicidal 1-(2-aryl-2-R-ethyl)-1H-1,2,4-triazoles
US4413003A (en) 1977-07-29 1983-11-01 Rohm And Haas Company β-Hydroxyarylethylimidazoles
EP0001654B1 (fr) * 1977-10-13 1981-07-22 Siegfried Aktiengesellschaft Dérivés d'imidazolyléthylène-oxyalcoyloxy et leurs analogues thio, leurs procédés de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
IT1096361B (it) * 1978-05-18 1985-08-26 Recordati Chem Pharm Dibenzileteri sostituiti terapeuticamente attivi
IL57440A0 (en) * 1978-06-12 1979-09-30 Erba Farmitalia N-phenethylimidazole derivatives and process for their preparation
US4159380A (en) * 1978-07-10 1979-06-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxy derivatives of pyrazolo[3,4-b]pyridine-5-methanols
US4215220A (en) * 1978-09-11 1980-07-29 Cilag-Chemie A.G. 1-(2-Oxysubstituted-3-anilinopropyl)-imidazoles
US4272545A (en) * 1979-02-02 1981-06-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Derivatives of thienyl- and furyl-substituted N-butyl and N-phenyl imidazoles
US4221803A (en) * 1979-05-09 1980-09-09 Recordati, S.A. Substituted dibenzyl ethers and pharmaceutical compositions containing said ethers for the treatment of infections
IL60470A0 (en) * 1979-07-04 1980-09-16 Pfizer Imidazole derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3042303A1 (de) * 1979-11-13 1981-08-27 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Organische verbindungen, deren herstellung und verwendung
US4282230A (en) * 1979-11-15 1981-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them
DE2946957A1 (de) * 1979-11-21 1981-06-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antimikrobielle mittel
US4248881A (en) * 1979-12-20 1981-02-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imidazolylethoxymethyl derivatives of pyrazole
NZ196075A (en) * 1980-02-04 1982-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Agent to protect wood coatings and detergents from micro-organisms using a triazole
US4458079A (en) * 1980-08-08 1984-07-03 Bristol-Myers Company Sulfur-containing imidazoles
CA1189857A (fr) * 1981-03-27 1985-07-02 Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap Triazoles derives antimicrobiens
JPS5815909A (ja) * 1981-07-22 1983-01-29 Toko Yakuhin Kogyo Kk 抗真菌外用剤
DE3208194A1 (de) * 1982-03-06 1983-09-08 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte azolylethyl-oximinoalkyl-ether, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
AT376436B (de) * 1982-11-05 1984-11-26 Laevosan Gmbh & Co Kg Verfahren zur herstellung neuer thiophen-2carbons[urederivate und pharmazeutisch vertraeglicher saeure- oder basenadditionssalze davon
DE3307218A1 (de) * 1983-03-02 1984-09-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte diazolylalkyl-carbinole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antimykotische mittel
CH655103A5 (de) * 1983-03-11 1986-03-27 Sandoz Ag Azolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
US4518607A (en) * 1983-07-18 1985-05-21 Syntex (U.S.A.) Inc. Male oral contraceptive N-alkylimidazole derivatives, compositions, and method of use therefor
DE3401694A1 (de) * 1984-01-19 1985-07-25 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azolylmethylcycloacetale, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CA1250586A (fr) * 1984-02-02 1989-02-28 Manuel Raga Derives de 1h-imidazole et procede de production
CA1241602A (fr) * 1984-02-23 1988-09-06 Ortho Pharmaceutical Corporation Solution fongifuge en aerosol
US4912124A (en) * 1984-02-23 1990-03-27 Ortho Pharmaceutical Corporation Antifungal dermatological solution
DE3413365A1 (de) * 1984-04-09 1985-12-19 Merz + Co GmbH & Co, 6000 Frankfurt Substituierte phenylethylderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische mittel
JPS61130272A (ja) * 1984-11-30 1986-06-18 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk β―置換アミノ―フェネチルアゾール誘導体、その製法及び農園芸用殺菌剤
DK8503352A (fr) * 1985-09-05 1987-01-24
DE3644615A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazol- und triazolderivate zur verwendung als antimykotische mittel
DE3644616A1 (de) * 1986-12-29 1988-07-07 Lentia Gmbh Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung
NZ229783A (en) * 1988-07-22 1990-12-21 Cl Pharma Allylaminoethylazoles; fungicidal and antimycotic compositions, methods for preparation and combating fungi
DE3932552A1 (de) * 1989-09-29 1991-04-11 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-hydroxyimidazol
GB9127304D0 (en) * 1991-12-23 1992-02-19 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB9226581D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9312893D0 (en) * 1993-06-22 1993-08-04 Boots Co Plc Therapeutic agents
JP2875140B2 (ja) * 1993-08-16 1999-03-24 明治製菓株式会社 抗ｍｒｓａ組成物
US5461068A (en) * 1993-09-29 1995-10-24 Corwood Laboratories, Inc. Imidazole derivative tincture and method of manufacture
WO1995017165A2 (fr) * 1993-12-23 1995-06-29 The Procter & Gamble Company Compositions anti-microbiennes d'humidification des tissus
JPH09507073A (ja) * 1993-12-23 1997-07-15 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 抗菌ふきとり組成物
US5565478A (en) * 1994-03-14 1996-10-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services Combination therapy using signal transduction inhibitors with paclitaxel and other taxane analogs
US5591726A (en) * 1994-09-26 1997-01-07 American Cyanamid Company Heterocyclylalkyl diarylboron ester and thioester fungicidal agents
CA2249645A1 (fr) * 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. Inhibiteurs de la farnesyl-proteine transferase
US6403806B1 (en) * 1998-12-23 2002-06-11 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of histamine dihydrochloride
US6080744A (en) * 1999-02-10 2000-06-27 Ayon-Covarrubias; Blas Topical antifungal treatment
US6793678B2 (en) 2002-06-27 2004-09-21 Depuy Acromed, Inc. Prosthetic intervertebral motion disc having dampening
EP1546126B1 (fr) * 2002-08-09 2007-11-21 Central Glass Company, Limited Procede de production de derives de 2-alcoxyacetophenone trifluoromethyle-substituee
AU2004212942A1 (en) 2003-02-14 2004-09-02 Depuy Spine, Inc. In-situ formed intervertebral fusion device
US20040267367A1 (en) 2003-06-30 2004-12-30 Depuy Acromed, Inc Intervertebral implant with conformable endplate
WO2005060951A2 (fr) * 2003-12-19 2005-07-07 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Argents anti-neoplasiques, therapies de combinaison et techniques associees
EP1796688B1 (fr) * 2004-09-02 2011-05-18 Bionaut Pharmaceuticals Inc Traitement du cancer du pancreas au moyen d'inhibiteurs d'aptase na+/k+
EP1789090A2 (fr) * 2004-09-02 2007-05-30 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Traitement chimiotherapeutique combinatoire utilisant des inhibiteurs de na+/k+-atpase
US20070105790A1 (en) * 2004-09-02 2007-05-10 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Pancreatic cancer treatment using Na+/K+ ATPase inhibitors
US20080027010A1 (en) * 2004-09-02 2008-01-31 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using Na+/K+-ATPase inhibitors
US20060135468A1 (en) * 2004-09-02 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Treatment of refractory cancers using NA+/K+ ATPase inhibitors
US20060135443A1 (en) * 2004-10-18 2006-06-22 Bionaut Pharmaceuticals, Inc. Use of Na*/K*-ATPase inhibitors and antagonists thereof
US8034110B2 (en) 2006-07-31 2011-10-11 Depuy Spine, Inc. Spinal fusion implant
JP2010510248A (ja) * 2006-11-21 2010-04-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分をターゲティング部分と組み合わせて使用する金属酸化還元酵素阻害剤
WO2008070863A2 (fr) 2006-12-07 2008-06-12 Interventional Spine, Inc. Implant intervertébral
US8900307B2 (en) 2007-06-26 2014-12-02 DePuy Synthes Products, LLC Highly lordosed fusion cage
CA2710142A1 (fr) 2008-01-17 2009-07-23 DePuy Synthes Products, Inc. Implant intervertebral extensible et son procede de fabrication associe
EP2262449B1 (fr) 2008-04-05 2020-03-11 Synthes GmbH Implant intervertébral extensible
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
US9526620B2 (en) 2009-03-30 2016-12-27 DePuy Synthes Products, Inc. Zero profile spinal fusion cage
BRPI0904249B1 (pt) * 2009-08-28 2018-03-06 Biolab Sanus Farmacêutica Ltda. Compostos éteres aralquil benzílicos, processo de preparação dos mesmos, uso dos referidos compostos, composição farmacêutica
US9168138B2 (en) 2009-12-09 2015-10-27 DePuy Synthes Products, Inc. Aspirating implants and method of bony regeneration
US9393129B2 (en) 2009-12-10 2016-07-19 DePuy Synthes Products, Inc. Bellows-like expandable interbody fusion cage
US9763678B2 (en) 2010-06-24 2017-09-19 DePuy Synthes Products, Inc. Multi-segment lateral cage adapted to flex substantially in the coronal plane
US8979860B2 (en) 2010-06-24 2015-03-17 DePuy Synthes Products. LLC Enhanced cage insertion device
WO2012003175A1 (fr) 2010-06-29 2012-01-05 Synthes Usa, Llc Implant intervertébral capable de distraction
TWI579007B (zh) 2010-07-02 2017-04-21 艾格諾福斯保健公司 骨再生材料之用途
US9402732B2 (en) 2010-10-11 2016-08-02 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable interspinous process spacer implant
EP2551351A1 (fr) 2011-07-29 2013-01-30 Interquim, S.A. Procédé de préparation du (R)-(-)-1-(2,4-dichloro-phényl)-2-imidazole-1-yl-éthanol optiquement actif
US9717601B2 (en) 2013-02-28 2017-08-01 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable intervertebral implant, system, kit and method
US9522070B2 (en) 2013-03-07 2016-12-20 Interventional Spine, Inc. Intervertebral implant
TWI651103B (zh) 2013-12-13 2019-02-21 萊特醫技股份有限公司 多相骨移植替代材料
US11426290B2 (en) 2015-03-06 2022-08-30 DePuy Synthes Products, Inc. Expandable intervertebral implant, system, kit and method
AU2017286831B2 (en) 2016-06-28 2022-06-09 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable and angularly adjustable articulating intervertebral cages
EP4233801B1 (fr) 2016-06-28 2025-11-05 Eit Emerging Implant Technologies GmbH Cages intervertébrales à expansion et réglage angulaire
MX2019003712A (es) 2016-09-29 2019-06-24 Bayer Cropscience Ag Novedosos derivados de imidazolilmetildioxolano 5-sustituidos.
EP3519390A1 (fr) 2016-09-29 2019-08-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Dérivés d'imidazole à substitution en position 1 et 5 en tant que fongicides pour la protection des cultures agricoles
CN109982999A (zh) 2016-09-29 2019-07-05 拜耳作物科学股份公司 新的5-取代的咪唑基甲基衍生物
WO2018060075A1 (fr) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Dérivés de 1 -[2- (1 -chlorocyclopropyl)-2-hydroxy-3-(3-phényl -1,2-oxazol-5-yl) propyl] -1 h-imidazole-5-carbonitrile et composés apparentés en tant que fongicides pour la protection des cultures
EP3519391A1 (fr) 2016-09-29 2019-08-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Nouveaux dérivés d'imidazolylmethyle à substitution en position 5
EP3581566A3 (fr) * 2016-11-28 2020-01-22 Cellix Bio Private Limited Compositions et procédés pour le traitement d'infections fongiques
CN110198707A (zh) * 2016-11-28 2019-09-03 赛力克斯生物私人有限公司 用于治疗口腔感染性疾病的组合物和方法
US10888433B2 (en) 2016-12-14 2021-01-12 DePuy Synthes Products, Inc. Intervertebral implant inserter and related methods
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
US10398563B2 (en) 2017-05-08 2019-09-03 Medos International Sarl Expandable cage
US11344424B2 (en) 2017-06-14 2022-05-31 Medos International Sarl Expandable intervertebral implant and related methods
US10940016B2 (en) 2017-07-05 2021-03-09 Medos International Sarl Expandable intervertebral fusion cage
CN108047147A (zh) * 2017-12-08 2018-05-18 长江大学 一类三唑类化合物以及作为杀菌剂的用途
CN109320458B (zh) * 2018-10-12 2022-05-31 中国药科大学 一类含二芳基咪唑类化合物及其制备方法和医药用途
US11446156B2 (en) 2018-10-25 2022-09-20 Medos International Sarl Expandable intervertebral implant, inserter instrument, and related methods
CN114222573A (zh) * 2019-08-16 2022-03-22 普度研究基金会 蛋白酶体核心颗粒的小分子刺激物
EP4096730B1 (fr) 2020-01-31 2024-08-07 Wright Medical Technology, Inc. Formulation de substitut de greffe osseuse améliorée
US11426286B2 (en) 2020-03-06 2022-08-30 Eit Emerging Implant Technologies Gmbh Expandable intervertebral implant
US11850160B2 (en) 2021-03-26 2023-12-26 Medos International Sarl Expandable lordotic intervertebral fusion cage
US11752009B2 (en) 2021-04-06 2023-09-12 Medos International Sarl Expandable intervertebral fusion cage
US12090064B2 (en) 2022-03-01 2024-09-17 Medos International Sarl Stabilization members for expandable intervertebral implants, and related systems and methods

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1486817A (fr) * 1965-07-22 1967-06-30 Basf Ag Insecticides

Also Published As

Publication number Publication date
YU34194B (en) 1979-02-28
IT974527B (it) 1974-07-10
CS184771B2 (en) 1978-09-15
NL159662B (nl) 1979-03-15
US3717655A (en) 1973-02-20
FI751886A7 (fr) 1975-06-25
DK135769C (fr) 1977-11-21
IL32840A0 (en) 1969-11-12
FI52858C (fi) 1977-12-12
DE1940388B2 (de) 1977-09-15
BE737575A (fr) 1970-02-18
FI55434C (fi) 1979-08-10
DK135769B (da) 1977-06-20
FI55434B (fi) 1979-04-30
FR2015913A1 (fr) 1970-04-30
IE33297B1 (en) 1974-05-15
ES393167A2 (es) 1977-12-16
AT291249B (de) 1971-07-12
NL6912331A (fr) 1970-02-23
FI52858B (fr) 1977-08-31
JPS5039664B1 (fr) 1975-12-18
DE1940388C3 (de) 1978-05-11
CS184753B2 (en) 1978-09-15
IL32840A (en) 1972-09-28
RO56625A (fr) 1974-11-11
LU59301A1 (fr) 1970-01-06
JPS51115B1 (fr) 1976-01-05
AT296289B (de) 1972-02-10
SU557755A3 (ru) 1977-05-05
SE394432B (sv) 1977-06-27
IE33297L (en) 1970-02-19
ES390807A1 (es) 1974-03-16
SE363330B (fr) 1974-01-14
DE1940388A1 (de) 1970-02-26
SE395690B (sv) 1977-08-22
GB1244530A (en) 1971-09-02
CS184772B2 (en) 1978-09-15
NO126180B (fr) 1973-01-02
BR6911658D0 (pt) 1973-04-19
ES370593A1 (es) 1971-07-01
YU212669A (en) 1978-09-18

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