BE883665A

BE883665A - Nouveaux derives du benzymidazole

Info

Publication number: BE883665A
Application number: BE0/200914A
Authority: BE
Inventors: M Ogata; K Tawara; Y Watanabe; H Matsumoto; T Takahashi
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1979-06-07
Filing date: 1980-06-05
Publication date: 1980-10-01
Also published as: JPS6011904B2; JPS55164677A

Description


  Nouveaux déxivés du benzymidazole.

  
La présente invention concerne de nouveaux dérivés du benzymidazole qui sont utiles comme antimycotiques en médecine ou comme fongicides en agriculture. Des composés de ce genre sont décrits, par exemple, dans la publication

  
 <EMI ID=1.1> 

  
 <EMI ID=2.1> 

  
231-237, 243-245 (1979). Toutefois, l'invention a poux objet les composés de foxmule (I) ci-après qui sont nouveaux 
 <EMI ID=3.1> 
 où X représente un atome d'halogène ou un radical nitro,

  
 <EMI ID=4.1> 

  
m représente un nombre entier de 0 à 3;

  
Y représente un radical oxa, thia ou imino, portant éven-

  
 <EMI ID=5.1> 

  
 <EMI ID=6.1> 

  
rolidinyle, 2-imidazoline-2-yle ou de formule -(CH2)n-Z-Q

  
 <EMI ID=7.1> 

  
Z représente un radical oxa ou thia ou une liaison simple ;

  
Q représente un radical phényle ou thiényle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes

  
 <EMI ID=8.1> 

  
lement comme substituant un radical phényle;

  
le cycle benzénique dans la formule ci-dessus est éventuellement condensé avec un autre cycle benzénique

  
 <EMI ID=9.1> 

  
cal méthylène, ce cycle benzénique est condensé avec un autre cycle benzénique

  
et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 

  
Dans la formule générale ci-dessus, il y a lieu

  
 <EMI ID=10.1> 

  
méthylène, éthylidène, propylidène, isopropylidène, butylidène, pentylidène etc.

  
Les composés de formule (I) peuvent être con-

  
 <EMI ID=11.1> 

  
maceutiquement acceptables qui entrent également dans le cadre de l'invention. Des exemples d'acides pouvant former

  
 <EMI ID=12.1> 

  
malique, l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide salicylique etc. et des acides inorganiques tels que

  
 <EMI ID=13.1> 

  
Les composés de formule CI) peuvent être préparés suivant le schéma ci-après. 

  
Premier stade

  

 <EMI ID=14.1> 


  
Second stade

  

 <EMI ID=15.1> 


  
Formation de l'imidazole

  

 <EMI ID=16.1> 


  
où. M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin;

  
A représente un atome d'nalogène ou un radical ester;

  
B et D représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et

  
 <EMI ID=17.1> 

  
que ci-dessus.

  
Pour le premier stade, le procédé peut être exécuté par réaction du composé de formule (II) avec le composé de formule (III) en présence d'une base dans un solvant inerte à la température ambiante ou avec chauffage. Des exemples de bases sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potas-

  
 <EMI ID=18.1> 

  
de potassium, l'éthylate de sodium, le carbonate de potassium etc. Des exemples de solvants inertes sont le diméthyl-formamide, le benzène, le méthanol, le chloroforme, le dioxanne,

  
 <EMI ID=19.1> 

  
Le composé de départ de formule (II) peut être obtenu, par exemple, par réaction de la cétone de formule (IV)

  
 <EMI ID=20.1> 

  
éthane à la température ambiante ou avec refroidissement.

  
Pour le second stade, la réaction du composé de départ de formule (IV) avec le composé de formule (III) peut être exécutée comme au premier stade. Ensuite, le

  
 <EMI ID=21.1> 

  
tion.de formation du cycle imidazole comme pour la préparation décrite ci-dessus du composé de départ de formule (II).

  
Les composés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables préparés conformément à l'invention ont une excellente activité anti-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
in vitro de certains composés typiques de formule (I) est indiquée au tableau I ci-après. Les composés identifiés par un numéro ont la même structure que les produits préparés dans l'exemple portant le même numéro. 

  
 <EMI ID=23.1> 

  
 <EMI ID=24.1> 

  

 <EMI ID=25.1> 


  
 <EMI ID=26.1> 

  
tion d'acides ont une excellente activité antifongique contre différents champignons phytopathogènes et agents pathogènes véhiculés par la terre et sont donc utiles comme fongicides en agriculture. 

  
1. Essai contre la pourriture &#65533;rise du concombre 

  
On sème des semences de concombre (cultivar:Matsukaze)  dans des pots en polymère de chlorure de vinyle d'un dia- 

  
mètre de 9 cm contenant de la terre et on cultive les pousses 

  
dans une serre. Au stade de la première feuille, on applique 

  
2,5 ml d'une solution contenant l'un des composés à examiner en une concentration prescrite sur le plant deconcom-

  
 <EMI ID=27.1> 

  
midité relative de 80%. On dépose une suspension de spores de Botrytis cinerea sur les feuilles en cinq endroits par feuille .et on conserve les feuilles à 20[deg.]C pendant 72 heures dans une humidité relative de 95%.

  
Les résultats sont exprimes par le pourcentage d'efficacité contre la maladie, calculé à partir du degré d'atteinte au moyen de la formule suivante .

  

 <EMI ID=28.1> 


  
Les composés identifies par un numéro au tableau II ci-après ont chacun la même structure que les produits préparés dans l'exemple portant le même numéro. 

  
 <EMI ID=29.1> 

  

 <EMI ID=30.1> 


  
Les degrés d'atteinte sont calcules à l'aide de la formule suivante.

  

 <EMI ID=31.1> 


  

 <EMI ID=32.1> 


  
2. Essai contre l'an.thracnose du concombre

  
 <EMI ID=33.1>  dans des pots en polymère de chlorure de vinyle d'un diamètre de 9 cm contenant de la terre et on cultive les pousses dans une serre. Au stade de la première feuille, on applique 2,5 ml d'une solution contenant l'un des composés à exa-

  
 <EMI ID=34.1> 

  
1 jour et à 25[deg.]C dans une humidité relative de 75 à 80% pendant 6 jours.

  
On. calcule le pourcentage d'efficacité contre la maladie comme dans l'essai 1.

TABLEAU III

  

 <EMI ID=35.1> 


  
3. Essai contre l'oïdium du concombre

  
 <EMI ID=36.1> 

  
dans des pots en -polymère de chlorure de vinyle d'un diamètre de 9 cm contenant de la terre et on cultive les pousses dans une serre. Au stade de la première feuille, on applique

  
 <EMI ID=37.1>   <EMI ID=38.1> 

  
que sur les feuilles primaires des plants cultivés dans les pots aux fins de communiquer la maladie, en opérant à quatre endroits pax feuille . On conserve les feuilles

  
 <EMI ID=39.1> 

  
On observe au microscope la formation des spores

  
 <EMI ID=40.1> 

  
(+) : Formation de nombreuses spores et hyphes observée

  
aux endroits inoculés

  
(-) : Ni endroit infecté ni formation de spores aux endroits

  
inoculés

TABLEAU IV

  

 <EMI ID=41.1> 


  
 <EMI ID=42.1> 

  
cultivés depuis 10 jouis dans une serre dans des pots en polymère de chlorure de vinyle d'un diamètre ie 9 cm. On

  
 <EMI ID=43.1> 

  
tation, une solution du composé à examiner En la concentration prescrite. Le lendemain de l'application, on pulvérise une suspension de spores de Piricularia pryzae sur les

  
 <EMI ID=44.1>  

  
 <EMI ID=45.1> 

  
inoculées. Les résultats sont exprimés par le pourcentage d'efficacité contre la maladie, qui est calculé à 1 [deg.]aide de la formule suivante:

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  

 <EMI ID=48.1> 


  
 <EMI ID=49.1> 

  
être administrés sous de nombreuses formes dosées à usage oral ou. parentéral tant isolément qu'en mélange avec des additifs tels que des diluants, véhicules, dispersants etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme de solutions, de suspensions, de poudres, de granules, de comprimés, de préparations à injecter de pommades, de teintures etc. Ces compositions peuvent être administrées de manière classique. Par exemple, les composés de formule (1) peuvent être administrés en une dose de 100 à 2000 mg par jour par voie digestive.

  
Par ailleurs, les composés de formule (1) -et; leurs sels ont une excellente efficacité contre les champi-

  
 <EMI ID=50.1>  Froment et orge: rouille noire, carie et mildiou

  
Poirier: maladie des taches rouges, tavelure et altemariose du feuillage

  
Vigne: rouille grise,. pourriture des fruits, mildiou, taches des feuilles, pourriture blanche, pourriture grise, oïdium

  
 <EMI ID=51.1> 

  
taches rouges, feu bactérien

  
Pêcher: pourriture brune

  
Concombre: mildiou, anthracnose, maladie des sclérotes, pourriture grise, oïdium

  
Poivron vert: oïdium

  
Tabac: taches brunes, oïdium

  
Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent être présentés sous forme de poudres mouillables, de granules, de poudres à poudrer, d'émulsions, de comprimés, d'aérosols, de fumigations, d'huiles etc. tant isolément qu'en mélange avec des additifs ou véhicules d'usage ordinaire pour les fongicides en agriculture. Les composés de formule (I) peuvent être appliqués sur les plantes en

  
 <EMI ID=52.1> 

  
L'invention est davantage illustrée par les exemples suivants. 

  
EXEMPLE 1
 <EMI ID=53.1> 
 Au stade a), on ajoute 26,2 g de chlorure de thionyle à une solution de 60 g d'imidazole dans 300 ml

  
de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes, puis on y incorpore 20 g du composé (1) et on agite le tout à la température ambiante; pendant 90 minutes. On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction et on exécute une extraction au chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium

  
et on la concentre. On dissout le résidu dans un mélange de 5% de méthanol dans du chlorure de méthylène et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice. On concentre l'éluat et on lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obtenir

  
 <EMI ID=54.1> 

  
Au stade b), on ajoute 828 mg de 'bromure de pchlorobenzyle à une solution du sel de sodium du composé (2) préparée à partir de 500 mg du composé (2), de 164 mg d'hy-

  
 <EMI ID=55.1> 

  
puis on agite le mélange à la température ambiante pendant
15 minutes. On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction et on exécute une extraction au chlorure de méthylène. On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche.

  
sur du sulfate de sodium et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange de 2% de méthanol dans du chlorure de méthylène. On recueille l'éluat auquel on'ajoute un mélange d'acide chlorhydrique et d'éthanol, après quoi on concentre le nouveau mélange. On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle  <EMI ID=56.1> 

  
 <EMI ID=57.1> 

EXEMPLE&#65533; - 

  

 <EMI ID=58.1> 


  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
d'imidazole et de 1,29 g de chlorure de thionyle dans 15 ml

  
de chlorure de méthylène sec, puis on extrait le mélange

  
au chlorure de méthylène. On lave la couche organique

  
avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et

  
on la concentre. On chromatographie le résidu sur une  colonne de gel de silice qu'on élue avec du chlorure de 

  
 <EMI ID=61.1> 

  
 <EMI ID=62.1> 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
rure de méthylène et on le concentre,puis on. fait cristal- 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
et on le recristallise dans un mélange de méthanol, d'acétate d'éthyle: et d'éther pour recueillir 310 mg du com-

  
 <EMI ID=65.1> 

  
EXEMPLE 3 -
 <EMI ID=66.1> 
 Sous refroidissement au bain de glace, on ajoute

  
 <EMI ID=67.1> 

  
et on poursuit l'agitation à la température ambiante pendant 10 minutes. On dilue le mélange de réaction à l'eau

  
 <EMI ID=68.1> 

  
nique avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre. On chromatographie le résidu sur une

  
 <EMI ID=69.1> 

  
dans du chlorure de méthylène. On concentre l'éluat et

  
 <EMI ID=70.1> 

  
éthanolique, puis on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'acide acétique pour recueilli! 520 mg du

  
 <EMI ID=71.1> 

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
On prépare les composés ci-après en opérant comme dans les exemples ci-dessus.

  
Notes: 

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
** signifie que le radical méthyle (ou. êthyls ou. phényle)

  
prend la position trans par rapport au radical imidazolyle

  
*** signifie que le mélange comprend la forme cis et la

  
forme trans. 

  

 <EMI ID=76.1> 
 

  

 <EMI ID=77.1> 
 

  

 <EMI ID=78.1> 
 

  

 <EMI ID=79.1> 
 

  

 <EMI ID=80.1> 
 

  

 <EMI ID=81.1> 
 

  

 <EMI ID=82.1> 
 

  

 <EMI ID=83.1> 
 

  

 <EMI ID=84.1> 
 

  

 <EMI ID=85.1> 
 

  

 <EMI ID=86.1> 
 

  
 <EMI ID=87.1> 

  

 <EMI ID=88.1> 


  
(2) (7)

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
présence d'oxyde de platine dans un courant d'hydrogène. On arrête la réaction après absorption de 1 mole d'hydrogène. On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat. On mélange le résidu avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium et on exécute une extraction

  
 <EMI ID=91.1> 

  
de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre. On cristallise le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique pour obtenir

  
 <EMI ID=92.1> 

EXEMPLE DE COMPARAISON 2 -

  

 <EMI ID=93.1> 


  
(8) (9)

  
On ajoute 2 g du composé (1) à une solution

  
 <EMI ID=94.1> 

  
de 20 ml de chlorure de méthylène sec, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain. On ajoute de l'eau glacée au mélange de réaction et on exécute une extraction au chlorure de méthylène. 

  
On lave la couche organique avec de l'eau, on la sèche et

  
on la concentre. On lave le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther pour obtenir 2,72 g du composé (9) [pound]on-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
Des compositions fongicides sont décrites ci-après. Composition 1

  
On pulvérise et on présente sous forme de poudre à poudrer un mélange de 9 parties en poids de chlorhydrate du composé (3) préparé dans l'exemple 1, de 85 parties

  
en poids d'argile et de 10 parties en poids de talc. Composition 2 

  
On pulvérise, on homogénéise et on présente sous forme de poudre mouillable un mélange de 50 parties en

  
 <EMI ID=96.1> 

  
en poids de terre de diatomées et de 2,5 parties en poids

  
d'un alkylbenzènesulf onate de calcium. 

  
Composition 3 ; 

  
On homogénéise et on présente sous forme d'une  émulsion un mélange de 30 parties en poids du composé pré- 

  
paré dans l'exemple 27, de 60 parties en poids de xylène

  
et de 10 parties en poids d'éther polyoxyéthylénique d'un alkylphénol.

  
 <EMI ID=97.1> 

  
On pulvérise et on présente sous forme de poudre à poudrer un mélange de 5 parties en poids du composé préparé dans l'exemple 3, de 85 parties en poids d'argile

  
et de 10 parties en poids de talc.

  
Composition 5

  
On pulvérise, on homogénéise et on présente sous forme de poudre mouillable un mélange de 50 parties en poids  <EMI ID=98.1> 

  
poids de terre de diatomées et de 2,5 parties en poids d'un alkylbenzènesulfonate de calcium.

  
Composition 6

  
On homogénéise et on présente sous forme d'émulsion un mélange de 30 parties en poids du composé préparé dans l'exemple 7, de 60 parties en poids de xylène et de
10 parties en poids d'éther polyoxyéthylénique d'un alkylphénol.

  
Composition 7

  
On dissout 10 parties en poids du composé préparé dans l'exemple 62 dans 90 parties en poids d'eau..

  
Des compositions antimycotiques sont décrites ci-après.

  
Composition 8 
 <EMI ID=99.1> 
 Composition. 9

  

 <EMI ID=100.1>

Claims

<EMI ID=101.1>

1 - Composé de formule:

<EMI ID=102.1>

où X représente un atome d'halogène ou un radical nitro,

<EMI ID=103.1>

m représente un nombre entier de 0 à 3;

<EMI ID=104.1>

<EMI ID=105.1>

Z représente un radical oxa ou thia pu. une liaison simple;

Q représente un radical phényle ou thiényle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes

<EMI ID=106.1>

<EMI ID=107.1>

lement comme substituant un radical phényle;

<EMI ID=108.1>

tuellement condensé avec un autre cycle benzénique

<EMI ID=109.1>

cal méthylène, ce cycle benzénique est condensé avec un autre cycle benzénique

<EMI ID=110.1>

<EMI ID=111.1>

6 - Composition pharmaceutique pour les soins antimycotiques en médecine humaine et vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace du composé suivant la revendication 1 avec un ou plusieurs adjuvants et/ou véhicules inertes.

7 - Composition fongicide pour l'agriculture, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé suivant la revendication 1 avec un ou plusieurs adjuvants et/ou véhicules inertes.

8 - Procédé de traitement des mycoses, caractérisé en ce qu'on administre une composition suivant la revendication 6 aux patients atteints d'une affection mycotique.

9 - Procédé de lutte contre .les champignons, caractérisé en ce qu'on applique une composition fongicide suivant la revendication 7 sur des plantes et/ou des champs.

10 - Procédé de préparation d'un composé de formule:

<EMI ID=112.1> <EMI ID=113.1>

<EMI ID=114.1>

m représente un nombre entier de 0 à 3;

<EMI ID=115.1>

<EMI ID=116.1>

<EMI ID=117.1>

Z représente un radical oxa ou thia ou une liaison simple;

Q représente un radical phényle ou thiényle portant éventuellement 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et radicaux nitro, alkyle en CI à Ce et alkoxy en Cl à Ce) ;

<EMI ID=118.1>

lement comme substituant un radical phényle;

le cycle benzénique dans la formule ci-dessus est éventuellement condensé avec un autre cycle benzénique

<EMI ID=119.1>

cal méthylène, ce cycle benzénique est condensé avec un autre cycle benzénique

<EMI ID=120.1>

ceptables,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule;

<EMI ID=121.1> <EMI ID=122.1>

a été donnée ci-dessus

avec un composé de formule:

R�-A

où A xepxésente un atome d'halogène ou un radical ester et <EMI ID=123.1>

chauffage,

<EMI ID=124.1>

<EMI ID=125.1>

<EMI ID=126.1>

dazole dans un solvant inerte à la température ambiante ou avec chauffage ou .refroidissement.