BE570691A

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Publication number: BE570691A
Authority: BE

Description


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  La présente invention concerne de nouveaux acides Ct-aryl-jJ-secoamino- alcane-carboxyliques, intéressants en pharmacologie, des dérivés de ces acides et les sels que l'on peut préparer à partir de ces corps avec des acideso 
Les nouveaux composés agissent remarquablement bien sur la conduc- tibilité nerveuse. Cette conductibilité joue un rôle important dans le fonction- 
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 nement du système nervéux central et dans le cas de troubles neuromusculaireso 
La présente invention concerne des composés répondant à la formule générale 1 annexée, ainsi que les sels que forment ces composés avec des acides. 



  Dans la formule 1 annexée : R1 représente l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire. 
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  R2 représente l'hydrogène ou le groupe COORJ, R3, R 4et R5 représentent l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids molé- claire . 



  Ar représente un groupe phénylique substitué ou non, les substituants éventuels 'pouvant être des halogènes, des groupes méthyliques, méthoxyliques, benzyloxyli- ques ou hydroxyliques, et n est égal à 0 ou à un petit nombre entier, et à cette formule est imposée la condition qu'au mdins un des groupes R1,   R2 et   R3 ne doit pas être l'hydrogène dans le cas où n = O. 



   Les composés selon l'invention répondant à la formule générale 1 dans 
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 laquelle R4 représente l'hydrogène, peuvent .et ,arsr ;rp ''lyc' céna i on Ii at e 1, i n9 3Jm;)j:adbétti,\::1â 1% :r±l-o;m!S @ah El 'sl"":r.e>f::.a, t.i.üpJ. 11..&r:rt;s1 :â1'Cl, <kt- -:1:;:... quem Ne.

   fQtun3e générale 2 annexée dans laquelle Ar, R et n ont les significa- tions précédemment données, R 1 représente un groupe alcoylique à bas poids moléculaire et R2' l'hydrogène ou le radical COOR 1 le si on le désire, on peut effectuer ensuite une mono-alcoylation, de préférence une alcoylation réductive par condensation avec un aldéhyde aliphatique à bas poids moléculaire et réduc- tion simultanée ou subséquente, on peut, si on le désure, effectuer ensuite une hydrolyse avec décarboxylation éventuelle et, si l'on veut, estérifier ensuite, par exemple à l'aide d'alcanols à bas poids moléculaire saturés en gaz chlor- hydriques, à la température ambiante. 



   Les composés selon l'invention de formule générale 1 dans laquelle   R4 est   l'hydrogène, peuvent être obtenus par exemple par hydrogénation d'a- 
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 arylcyanacétates d'éthyle, hydrogénation qui donne naissance aux #-aryl-P-alanines correspondantes. L'alcoylation réductive de ces 6C-aryl-p-alanines conduit aux dérivés N-alcoylés correspondants. 



   Les corps de départ de formule générale 2 peuvent par exemple être 
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 préparés par alcoylatîon de phényl-malonateg de di-éthyle avec des cyanures d'LJ- chloro-alcoyle. Après quoi l'on parvient aux produits de formule générale 1 de la manière décrite ci-dessus. Dans ce cas l'hydrolyse peut s'accompagner d'une décarboxylation.. 



   Pour   l'hydrogénation   en question qui doit être effectuée à la tempé- rature ambiante, on peut utiliser comme catalyseurs par exemple du palladium sur charbon pour les   composes   à longue chaîne de formule générale 2 dans laquelle n = 0 et du platine pour les composés correspondants dans la formule desquelles n est supérieure à 1. 



   Les composés de formule générale 1 peuvent également être obtenus par 
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 réduction d'oximes de formule générale 3 annexée dans laquelle Ru 2 R4 , R5 et n ont les significations précédemment données et X représente le groupe cyané 
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 ON ou le groupe COORI . par exemple à l'aide de palladium sur charbon comme catalyseur, et, si besoin est, par hydrolyse subséquente du groupe cyané éventuel- lement présent. On peut également, si on le désire, effectuer une alcoylation et une estérification. 

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   Les corps de départ de formule générale 3 peuvent être préparés par exemple par condensation d'un aryl-acéto-nitrile approprié avec un ester éthylique d'acide alcane-carboxylique et transformation du cétonitrile ainsi obtenu en l'oxime. 



   De plus, on peut préparer des composés de formule générale 1 en trans- formant des esters d'acides aryl-glyoxyliques (formule 4 annexée) ou d'acides a-acyl-a-aryl-acétiques (formule 5 annexée) substitués de façon convenable, en composés nitrés respectivement de formules 7 ou 8, par réaction avec des nitro- alcanes à bas poids moléculaire de formule générale 6 annexée et en transformant ensuite ces composée nitrés par hydrogénation et éventuellement par alcoylation réductive en produits finals de formule générale 1. Dans les formules qui viennent détre bitées Ar, Ri, r2, R4, R5 et n ont les significations précédemment indiquées. 



     On   peut également préparer des composés de formule générale 1 à partir de dérivés diacides dicarboxyliques substitués de façon convenable et   répondant à la formule générale 9 annexée dans laquelle Ar, R4, R5 et!!. ont les significations précédemment données, ou à partir des imides correspondants, par   traitement avec un hypo-halogénite alcalin comme par exemple l'hypo-bromite de potassium et, si on le désire, par alcoylation réductive subséquente des   a-   ou Y-amino-acides obtenus.      



   Les composés de formule générale 1 peuvent aussi être préparés à partir de dérivés d'acides aryl-acétiques de formule générale 10 annexée, dans    laquelle Ar, R2 et X ont les significations précédemment indiquées, par réaction avec des halogenures d'acyl-amino-alcoyle de formule générale 11 annexée dans   laquelle Hal représente le chlore ou le brome et Am représente un groupe d'imide, un groupe d'amide ou un groupe d'amide portant comme substituant sur l'azote un reste alcoylique à bas poids moléculaire et R et n ont les significations données ci-dessus, en présence d'un agent de condensation alcalino Après quoi on peut effectuer une hydrolyse du produit de condensation de formule générale 12 annexée, hydrolyse affectant   :

  !Son   groupe aminé acylé Am et le groupe cyané ou le groupe d'ester X et un groupe d'ester R2' éventuellement présent, et ensuite, si on le désire, on peut effectuer une alcoylation. Ainsi, on peut obtenir des composés de formule générale 1 selon l'invention par exemple par alcoylation d'aryl- acéto-nitriles au moyen de N-(bromalcoyl)-phtalimides et hydrolyse subséquente et alcoylation éventuelles 
Les nouveaux composés selon l'invention de formule générale 1 sont des stimulants à   action   rapide du système nerveux centrale Ils peuvent être administrés par voie bucale ou par injection et ils sont peu toxiqueso Ils conviennent pour le traitement des dépressions mentales provoquées par un épui- sement nerveux, par une   fatigue chronique   et par des thérapeutiques médicamenteu ses. 



   . 



   Les nouvelles bases forment des sels avec des acides minéraux et avec des acides organiques, comme par exemple des chlorhydrates, des bromhydrates, des phosphates, des acétates, des benzoates,des tartrates, des citrates, des   méthane-sulfonates,   etc, .... 



   Les nouveaux composés ne sont protégés par le présent brevet que dans la mesure où ils ne sont pas destinés à servir de remèdes. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans auoune- ment en limiter la portée. A moins d'indications contraires, les parties dont il est question dans ces exemples sont des parties en poids, lesquelles sont aux parties en volume ce que le gramme est au cm3. 



  EXEMPLE 1 : 
On dissout 10 parties de   phényl-cyanacétate   d'éthyle dans 150 parties en volume d'éthanol renfermant un équivalent d'acide chlorhydrique concentré et 

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 un catalyseur palladiumcharbon (55É)o On effectue 1 hydrogénation sous une pres- sion initiale d'hydrogène de 3 atmosphères. Au bout de 2 heures la réduction est terminée. Pour éliminer le catalyseur on filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans l'éthanol jusqu' à ce que la substance ait un point de fusion constant. On obtient -le chlorhydrate de l'ester éthylique de la 2-phényl-p-alanine qui fond à 160-161 . 



  EXEMPLE 2: 
On dissout 10 parties de phényl-cyanacétate d'éthyle dans un mélange de 100 parties en volume d'alcool et de 4,5 parties en volume d'acide   chlorhydri-   que aqueux concentré et on hydrogène en présence de palladium-charbon (5%). 



  Lorsque la quantité d'hydrogène théoriquement nécessaire pour la réduction du groupe cyané en groupe aminé a été absorbée, on ajoute au mélange du catalyseur frais et la quantité calculée de formaldéhyde et   on,poursuit   l'hydrogénation. 



  Dès que la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée, on filtre le mélange et on le concentre sous pression réduite. On recristallise le résidu dans du benzène et l'on obtient le chlorhydrate de l'ester éthylique de la N-méthyl-2-   phényl-p-alanine   qui fond à 145-146 . 



  EXEMPLE 3: 
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 On dissout 9,5 parties de phényl-oyanacétate d'éthyle dans un mélange de 100 parties en volume d'alcool éthylique et d'un équivalent d'acide chlorhy- drique et on hydrogène en présence de palladium-charbon (5%). Au bout de 2 heures l'absorption d'hydrogène est terminée. On ajoute alors du catalyseur frais et la quantité calculée d'acétaldéhyde et l'on poursuit l'hydrogénation pendant 16 heures. Au bout de ce laps de temps la quantité calculée d'hydrogène a été absorbée. On concentre le mélange réactionnel et on recristallise le résidu dans 
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 un mélange de benzène et de chloroforme. La N-éthyl-2-phényi-p-alanine obtenue fond à 170-171 . 



   On peut préparer de manière analogue les composés suivants: le chlorhydrate du   2-amino-éthyl-(p-méthoxy-phényl)-malonate   de diéthyle, point de fusion : 90-95  
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 le chlorhydrate de la 2-(p-chloro-phényl)-N-méthyl--alanine,point de fusion: 195-196  le 3-amino2(2 02 05 o5 mtétraméthyltétrahydro3 furyl)propionate d'éthyle, huile le   2-(p-méthoxy-phényl)-3-méthyl-amino-propionate   d'éthyle, huile le chlorhydrate du 3-amino-2-phényl-propionate de méthyle, point de   fusion :   192-195  
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 le chlorhydrate de la T méthyl2phényl-malanine, point de fusion: 174-175  le chlorhydrate du 2-amino-éthyl-(3vo4v-diméthyl-phényl)-maonate de diéthyle, point de fusion : 104-106  le chlorhydrate de la N-méthyl-2-(3 oq. méthylène-diogy phényl)malanine, point de fusion :

   177-178  le chlorhydrate de la K-méthyl-2-(3'o4'-àiméthoxy-phényl)-fi-analine, point de fusion : 165-166  le chlorhydrate de l'acide   5-amino-2-phényl-valérianique,   point de fusion : 154-155  (trouble) point de fusion : 190-192  (clair) le chlorhydrate du 3-amino-2-(o-méthoxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion : 115-117  
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 le chlorhydrate du 3-amino-2-(3'o4'-àiméthoxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion a 171-172 . 



  , le chlorhydrate du 3-amino-2-(3'.4'-méthylène-dioxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion 174-176  le chlorhydrate du 4-amino-2-phényl-butyrate d'éthyle, point de fusion : 130-131  le chlorhydrate de la   2-(p-amino-phényl)-N-méthyl-p-alanine,   point de fusion:   192-195    

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 le chlorhydrate de ,l'acide   4-amino-2-(3'o4'-diméthyl-phényl)-butyrique,   point de fusion : 208  (trouble) point de fusion : 215  (clair) 
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 le chlorhydrate du 2-(p-amino-phényl)-3-méthyl-ami.o-propionate d'éthyle, point de fusion : 220-221  le chlorhydrate du 3-méthyl-amino-2-(3'o4'-méthylène-dioxy-phényl)-propionate   d'éthyle,   blanc,- cristallisé le chlorhydrate du (3-méthyl-amino-propyl) -phényl-malonate de diéthyle, point de fusion :

   126-127  
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 le chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-(p-méth!pxy-phényl)-butyrique, point de fusion : 188-189  le chlorhydrate du 5-amino-2-phényl-valérianate diéthyle, p4int de fusion : 130  le chlorhydrate du 3-méthyl-amino-2-(o.méthogy-phyl)-propionate d'éthyle,huile le chlorhydrate du (3-amino-propyl)-phényl-malonate de diéthyle, point de fusion: 123-125  
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 le chlorhydrate de la h-méthyl-2-(o-méthoxy-phényl)-fi-alanine, brun-rougeâtre, sirop le chlorhydrate de l'acide 5-méthyl-amino-2-phényl-valérianique, hydrate, point de fusion: 157-159  le chlorhydrate du 3-amino-2-(p-hydroxy-phényl)-propionate d'éthyle, point de fusion: 168-170  EXEMPLE 4: 
On dissout 4,6 parties (0,02 molécule) de sodium dans 100 parties en volume d'éthanol absolu.

   A la solution   d'éthylate   de sodium ainsi obtenue on ajoute par portions 53 parties (excès de 10%) de phényl-malonate de diéthyle et 16 parties (0,2 molécule) de chloraoéto-nitrile, à une température de réaction constante de   30-35     On agite le mélange pendant 2 heures à   55-60 ,   on le laisse reposer à la température ambiante pendant 2 heures, on l'introduit sous agitation dans 200 parties en volume d'eau glacée et on neutralise avec de l'acide acétique. 



  On extrait l'ester avec de l'éther et on sèche l'extrait sur du sulfate de sodium 
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 anhydre. On fractionne sous 1 mm de mercure et on obtient le 2acarbétoxy-3-   oyano-2-phényl-propianate   d'éthyle qui bout à 136-138 . 



   On dissout 14 parties de ce dernier corps dans un mélange de 100 
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 parties en volume dl'éthanol et de 4,5 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré aqueux et on hydrogène sous une pression initiale de 3 atmosphères en présence de 0,05 partie de palladium-charbon à 5%. Au bout de 12 heures l'hydro- génation est terminée. On filtre le mélange réactionnel, on le concentre sous pression réduite et on recristallise le résidu sirupeux dans un mélange d'éther de pétrole et de benzène (3:1).

   Par recristallisation dans un mélange (1:1) des 
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 mêmes solvants, on obtient le chlorhydrate du 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl- butyrate d'éthyle qui fond à   111-113    EXEMPLE 5: 
On chauffe à l'ébullition à reflux pendant 6 heures un mélange de 16 parties (0,05 molécule) de chlorhydrate de   4-amino-2-carbétoxy-2-phényl-   butyrate d'éthyle, de 20 parties en volume de méthanol et de 40 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré, puis on concentre sous pression réduiteo On   reoristallise   dans l'éthanol le résidu cristallin'blanc et l'on obtient le chlorhydrate de l'acide 4-amino-2-phényl-butyrique qui fond à 193-195 . 



  EXEMPLE 6 : 
On   dissent   12 parties de chlorhydrate de 4-amino-2-carbétoxy-2- phényl-butyrate d'éthyle dans 100 parties en volume d'alcool. A la solution obtenue on ajoute 5 parties de formaldéhyde à 37% et 0,05 partie de palladium- charbon (à 5%) Au bout de 18 heures, l'hydrogénation est terminéeOn filtre le mélange et on le concentre sous pression réduite. On fait bouillir le résidu 

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 cristallin à reflux   endant   8 heures dans un mélange de 10 parties en volume ' de méthanol et de 30 parties en volume d'acide chlorhydrique 6-n, puis on con- centre sous pression réduite. Le résidu sirupeux cristallise après addition d'éther de pétroleo Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient le chlor- hydrate de l'acide 4-méthyl-amino-2-phényl-butyrique qui fond à 140-142 . 



  EXEMPLE 7 : 
A une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 7 parties de sodium et de 175 parties en volume d'éthanol absolu, on ajoute en une seule fois 77 parties de phényl-malonate de diéthyle. A ce mélange on ajoute, à une température de 60-65 , 27 parties d'a-chloro-propionitrile. On agite le mélange réactionnel pendant trois heures à 60-65  et pendant 12 heures à la température ambiante, on le verse dans l'eau et on neutralise avec de l'acide acétiqueo On extrait à l'éther la couche huileuse et on sèche l'extrait.

   On élimine l'éther et par distillation on obtient le 2-carbétoxy-3-cyano-2-phényl-butyrate d'éthyle qui bout à   147-150 o   On réduit ce nitrile de la même manière que l'ester propio- nique homologue et l'on obtient le chlorhydrate du   4-amino-2-carbétoxy-2-phényl-   isovalérianate d'éthyle qui fond à   123-124 0   EXEMPLE 8: 
Comme on l'a fait pour le   4-amino-2-carbétoxy-2-phényl-butyrate   d'éthyle, on effectue une formylation réductive sur 6,5 parties du chlorhydrate du 4-amino-2-carbétoxy-2-phényl-isovalérianate d'éthyle et l'on obtient le chlorhydrate de l'acide 4-méthylamino-2-phényl-isovalérianiqueo Point de fusion après recristallisation dans le benzène : 133-135 . 



  EXEMPLE 9: 
On chauffe à reflux pendant 2 heures, sous agitation, un mélange de 30 parties   d'a-phényl-acéto-acéto-nitrile,   de 15 parties de chlorhydrate d'hy- droxylamine, de 60 parties d'hydroxyde de potassium et de 500 parties en volume d'éthanol à 95% On refroidit ensuite le mélange, on le verse dans 500 parties en volume d'eau, on acidifie le tout avec de l'acide chlorhydrique concentré et on le soumet à une extraction continue par de l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de sodium anhydre; l'élimination de l'éther donne un mélange de sirop et de cristaux.

   Après recristallisation dans.un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le 3-oximino-2-phényl-butyro-nitrile qui fond à   62-63 0   
On chauffe à reflux pendant 4 heures, 4,5 parties de 3-oximino-2- phényl-butyro-nitrile avec un mélange de 25 parties en volume d'hydroxyde de sodium   3-n   et de 10 parties en volume de méthanol. On concentre le mélange réac- tionnel sous pression réduite et on dissout le résidu cristallisé dans 100 parties en volume d'alcool éthyliqueo Par addition d'acide chlorhydrique concentré on porte la solution alcoolique à pH 8, on la filtre et on l'hydrogène sous une pression de 3 atmosphères en présence de palladium sur charbon (à 5%).

   Au bout de 8 heures l'hydrogénation est terminéeo On filtre le mélange et on le concentreo On dissout le résidu hygroscopique dans l'eau et on le fait passer par portions dans une colonne munie d'une résine échangeuse d'ions (par exemple Dowex 50 et Dowex 1) pour éliminer les ions sodium et chloreo On concentre da solution sous pression réduite et on recristallise le résidu cristallin dans de 1 alcool iso-   propyliqueo   On obtient l'acide 3-amino-2-phényl-butyrique qui fond à 55-60 o EXEMPLE   10:   
On dissout 8 parties de sodium dans 200 parties d'alcool absoluo On évapore la solution à siccité sous pression réduite et on ajoute au résidu, en une seule fois, un mélange de 200 parties en volume de carbonate de diéthyle, de 55 parties en volume de toluène et de 52 parties de p-méthoxy-phényl-acéto- nitrile.

   On agite le mélange à 60  sous une pression de 75 mm de mercure. Au bout-d'une demi-heure la distillation commence : on met alors en route l'addition goutte à goutte de 200 parties en volume de toluène, addition qui est terminée 

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 au bout de deux heures. On refroidit le mélange, on le traite avec 300 parties en volume d'eau glacée et on le neutralise avec de l'acide acétiqueo On extrait 
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 le 2-(p-m,éthphl}-acétate d'éthyle du mélange au moyen de 3 fois 200 parties en volume d'éther et on sèche l'extrait sur sulfate de sodium anhydre. 



  En distillant la   solution   on obtient l'ester cyanacétique pur qui bout à 145-148  sous   0,4   mm de mercure . 
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  On dissout Il,3 parties du 2-(p-méthoxy-phêxiyl)-cyanacétate d'éthyle dans 150 parties envolume d'alcool à 95% et 4,5 parties en volume d'acide chlor- hydrique aqueux concentré. A ce mélange on ajoute 0,05 parties en volume de palladium sur charbon (à 5%) et on agite le tout pendant 12 heures en introdui- 
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 sant de 1 h,xogn On élimine le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat alcoolique sous pression réduite. Le résidu est un sirop jaune que l'on dissout dans un mélange d'alcool iso-propylique et d'éther.

   Au repos des cristaux 
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 d'ester éthylique dà chlorhydrate de la 2-(p-méthoxy-phényl)-P-alanine'se sépa- rent de la   solution   Ils fondent à : 145-150 o Par recristallisation dans les mêmes solvants on élève le point de fusion à   159-161 o     EXEMPLE 11 :    
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures, 3 parties de l'ester éthylique du chlorhydrate de la   2-(p-méthoxy-phényl)-p-alanine   dans une solution de 2 parties d'hydrexyde de potassium dans 20 parties en volume d'eau. Puis on acidifie le mélange réactionnel jusqu'à pH 6 et on le concentre sous pression réduite.

   On extrait le résidu à   l'éthanol.   Après évaporation de la solution 
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 éthanolique on obtiént le chlorhydrate cristallisé de la 2-(p-méthoxy-phényl)-fi- alanine qui fond à   290-293 ..   



    EXEMPLE   12; 
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 0n carb1thoxyle par le même procédé qu'à l'exemple 10, 26 parties de 2.4-dïméthl-phé.yl¯acéta¯nitrile et l'on obtient le 2.4-diméthyl-phényl-   cyanacétate   d'éthyle qui bout à 133-135  sous 0,8 mmode   mercureo   
On obtient l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(2'-4'-diméthyl-   phényl)--alanine   (point de fusion : 128-132 ), en réduisant 10,5 parties de cet ester cyanacétique de la manière décrite à l'exemple 1= EXEMPLE 13: 
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 Oh réduit 5,5 parties de 2o4-diméthylphénrl¯eyanaeêtate d'éthyle en 6-alanine correspondante et l'on alcoyle cette -alanine par le procédé décrit à l'exemple 2. L'ester éthylique ainsi obtenu du chlorhydrate de la 2-(2'o4'- 
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 diméthylphényl)-N-mi;hyl-[3-ala.nine fond à 138-140 . 



    EXEMPLE'14:   < 
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 On oarbéthoxyle 31 parties d'o-chlorophényl-acétonitrile de la manière décrite à l'exemple 10 et l'on obtient le 2-(o-chlorophényl)-oyanacétate d'éthyle qui bout à   150-155    sous 1,2 mm de mercure. 
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  Pour obtenir l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(o-ahloro- Phényl)-fi-alanine os réduit 17,5 parties de 2-(o-chlorophépyl)-cyanacétate d'éthy- le de la même manière qu'à l'exemple 1. On recristallise la substance dans un mélange de méthanol   t     d'éthanolo   La substance fond alors à 168-170 . 



  EXEMPLE 15 : 
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures, 3 parties de l'ester 
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 éthylique du chlorhydrate de la 2-(o-chlorophényl)-fi-alanine avec 30 parties en volume d'acide chlorhydrique 6-n. Onuconcentre le mélange réactionnel sous pres- sion réduite et   l'entreprend   le résidu huileux dans une quantité d'alcool isopropylique aussi faible que possible. Après addition d'éther le chlorhydrate brut 
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 de la 2-(o-chIorophéSiyl)-p-alanine précipite dans la solutiono Après recristalli- 

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 sation dans le méthanol et l'eau, on obtient le chlorhydrate de la   2-(o-chloro-   phényl)-ss-alanine qui fond à 208 . 



  EXEMPLE 16: 
On carbéthoxyle 31 parties de m-chlorophényl-acétonitrile de la manière décrite à l'exemple 10 et l'on obtient le   2-(m-ohlorophényl)-cyanacétate   d'éthyle qui bout à 135  sous 1 mm de mercure. 



   On obtient l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(m-chlorophényl)- 0-alanine (point de fusion : 150-155 ) en réduisant 17,7 parties de 2-(m-chloro- phényl)-cyanacétate d'éthyle par le procédé décrit à l'exemple la Après   reeris-   tallisation dans l'alcool isopropylique on obtient la substance pure qui fond à   155-157 0   EXEMPLE 17: 
On hydrolyse 3 parties d'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(m-chlorophényl)ss-alanine en acide correspondant par le procédé décrit à l'exemple 15. Par recristallisation de l'acide brut dans un mélange d'isopropa- nol et d'éthanol on obtient le chlorhydrate de la   2-(m-ohlorophényl)-p-alanine   à l'état pur ; point de fusion : 260-263 . 



  EXEMPLE 18: 
Par le procédé décrit à l'exemple 2, on transforme 5,8 parties de   2-(m-chlorophényl)-cyanacétate     d'éthyle   en l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-(m-chlorophényl)-N-méthyl-ss-alanine. On recristallise le produit brut dans du benzène et l'on obtient la substance pure qui fond à   148-149 o   EXEMPLE 19 
On obtient l'a-phényl-a-propyl-cyanscétate d'éthyle (point d'ébullition sous 1,8 mm :   113-115 )   en carbéthoxylant l'a-phényl-capronitrile selon une va- riante de la méthode décrite à l'exemple 10.

   On agite le mélange réactionnel sous la pression atmosphérique et on le chauffe jusqu'à ce que la distillation com- mence :on commence alors l'addition de 200 parties en volume de toluèneo Au bout de 2 heures cette addition est terminéeo On fait ensuite bouillir le mélange réactionnel à reflux pendant encore 3 heures, après quoi on le laisse reposer pendant 12 heures. On poursuit le traitement du mélange réactionnel de la même manière qu'à l'exemple 10. 



   Pour obtenir l'ester éthylique du chlorhydrate de la 2-phényl-2-   propyl-p-alanine   (point de fusion : 195-196 ) on réduit l'ester cyanacétique par de   l'hydrogène   en présence du palladium sur charbono 
A propos des exemples précédents dans lesquels onrobtient directement le chlorhydrate, signalons que l'on peut récupérer la base libre par neutralisa- tion du sel avec un équivalent d'un hydroxyde alcalin par exemple, comme l'hydro- xyde de   sodium,.!'hydroxyde   de calcium, etc.. Si l'on utilise un deuxième équi- valent d'hydroxyde alcalin, on obtient le sel correspondant (COOR1), par exemple le sel de sodium ou le sel de calcium.

Claims

RESUME, La présente invention comprend notamment : 1 ) Un procédé de préparation de nouveaux acides a-aryl-#-sec.amino- alcane-carboxyliques, selon lequel on prépare des composés de formule générale 1 annexée ainsi que leurs sels avec des acides, par réduction d'oximes de formule 3, en particulier à l'aide de palladium sur charbon comme catalyseur et, le cas échéant, par hydrolyse du groupe cyané éventuellement présent, et, si l'on veut, on alcoyle et on estérifieo Dans les formules 1 et 3, R1, R3, R4 et R5 représen- tent l'hydrogène ou un groupe alcoylique à bas poids moléculaire, R2 représente <Desc/Clms Page number 8> l'hydrogène ou le groupe COOR, Ar un groupe phénylique substitué ou non, les EMI8.1 substituants pouvant être des halogènes, des groupes méthyliques,

méthoxyliqûes benzyloxyliques ou 3ydroylig,a.es RI est un groupe alcoylique à bas poids mo- léculaire, R est l'hydrogène ou le radical COOR1 9 X est le groupe ON ou le groupe looor 1e et n est égal à 0 ou à un petit nombre entier, au moins un des groupes Rle R2 et R ne devant pas être l'hydrogène dans le cas ou n m 00 2 ) Des'modes d'exécution du procédé spécifié sous 1 ) présentant les particularités suivantes prises séparément ou selon les diverses combinaisons possibles :

a) on prépare des composés de formule générale 1 dans laquelle R4 est l'hydrogène, par hydrogénation d'esters phénylacétiques de formule générale 2 annexée dans laquelle Ar, R1, R2', R et n ont les significations spécifiées sous 1 ), éventuellement par mono-alcoyiation subséquente, de préférence par alcoylation réductive par condensation avec un aldéhyde aliphatique à bas poids moléculaire et rédeution simultanée ou subséquente, si on le désire par hydrolyse= EMI8.2 subséquente avec déààrboxylàtion éventuelle et, si l'on veut, estérification subséquente ;

b) on prépare des composés de formule 1 en transformant des esters EMI8.3 d'acides aryl-glyoxyliques (formule 4) ou d'acides ex-acyl-c-aryl-acétîques (formule 5) substitués de façon convenable, en composés nitrés respectivement de EMI8.4 formule 5 ou 8 dans lesquelles Ar, R 1 gy R2" R4 et R ont les significations données ci-dessus, par réaction avec des nitro-alcanés à bas poids moléculaires répondant à la formule 6 annexée, puis on hydrogène les composés nitrés obtenus et éventuellement on effectue une alcoylation réductive pour obtenir les produits finals de formule 1;

c) on prépare des composés de formule 1 à partir de dérivés d'acides dicarboxyliques substitués de façon convenable et répondant à la formule générale 9 annexée dans laquelle Ar, R., R5 et n ont les significations précédemment données, ou à partir des imides correspondants, par traitement avec un hypo- halogénite alcalin'et, si on le désire, on effectue ensuite une alcoylation EMI8.5 réductive des a- eu p-amino-aaides obtenus;

d) on prépare des composés de formule 1 à partir de dérivés d'acides aryl-acétiques de formule générale 10 annexée dans laquelle Ar, R2 et X ont les significations indiquées ci-dessus, par réaction avec des halogénures d'acyl- amino-alcoyle de formule 9 annexée dans laquelle Hal désigne le chlore ou le brome et Am un groupe d'imide, un groupe d'amide ou un groupe d'amide portant comme substituant sur l'atome d'azote un reste alcoylique à bas poids moléculaire et R et n ont les significations précédemment données , en présence d'un agent de condensation alcalin, puis on soumet le produit de condensation de formule générale 12 annexée à une hydrolyse affectant son groupe aminé Am acylé et le groupe cyané ou le groupe d'ester X et un groupe d'ester R éventuellement pré- EMI8.6 sent, et ensuite, si on le désire,

on effectue une alcoylatione 3 ) A titre de produits industriels nouveaux, les nouveaux acides a-aryl-üJ-seco amino-alcane-carboxylîques et leurs dérivés préparés selon le procédé spécifié sous 1 ) et 2 ) ou selon tout autre procédé.