<Desc/Clms Page number 1>
EMI1.1
"JMCVESëSS-COMPOSITIONS THERAPEUTIQUES".
<Desc/Clms Page number 2>
La présente invention est relative à des composi- tions thérapeutiques pour le traitement des tumeurs mali- gnes chez les êtres humains et les animaux.
L'incidence des tumeurs est aujourd'hui élevée.
Ceci est attribué à diverses causes, telles que la plus grande longévité, le genre de vie actuel et les matières ajoutées aux aliments. On a, par conséquent, besoin d'une composition capable de détruire les cellules tumorales, tout en n'exerçant pas d'effet ou n'exerçant qu'un effet relati- vement faible sur les cellules normales. Dans le passé, on a essayé de nombreuses compositions, telles que des moutar- des azotées et d'autres produits chimiques. Ces compositions n'ont pas été très satisfaisantes, parce qu'elles avaient des effets secondaires indésirables et sévères.
La présente invention a pour objet une composition thérapeutique pour le traitement de tumeurs malignes, conte- nant un triazène 1,3 - substitué de formule générale :
EMI2.1
dans laquelle R désigne un radical phényle ou phényle sub- stitué, R1 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou phényle substitué, R2 désigne un radical phényle ou phényle substitué, et n est égal à 0 ou 1, ainsi qu'un véhicule.
<Desc/Clms Page number 3>
La dose de ces triazènes 1,3- substitués chez les Atres humains diffère selon le composé, l'âge et l'état du patent et la progression de sa maladie. La dose journalière peut varier de 10 mg à 150 mg en prise unique ou en plusieurs prises. Une seule dose peut varier de 10 mg. à 50 mg et la fréquence d'administration peut varier fortement. Chez les petits animaux, tels que le chien, la dose thérapeutique uni- que est relativement moindre. Une dose thérapeutique désira- ble peut être de 5 mg.
L'activité de ces triazènes dans les tumeurs anima- les présage une efficacité dans le traitement clinique des lymphocytoses et leucémies pendant des périodes variant selon les divers individus.
Les triazènes utilisés conformément à la présente invention peuvent être administrés sous les formes courantes de préparations pharmaceutiques. Ainsi, ces composés peu- vent être administrés sous la forme de tablettes, de capsu- les, de pilules, de solutions, de poudres et sous n'importe quelle autre forme désirable en quantités thérapeutiques, comme indiqué plus haut. La forme de dosage peut être telle Journalière {. qu'elle représente une unique dose thérapeutique/on des uni- tés plus petites pour doses multiples ou des unités plus grandes aptes à être divisées en doses unitaires. Il va de soi qu'en plus du produit thérapeutique, les compositions peuvent contenir des excipients, des liants, des charges et d'autres ingrédients thérapeutiquement inertes nécessaires pour la formulation de préparations pharmaceutiques.
Pour l'administration par la voie parentèrale, le produit théra- peutique peut être dissous dans une solution de sérum physiologique ou dans un huile végétale.
Parmi les composés de triazène, qui forment l'in- grédient actif des compositions suivant l'invention et qui conviennent pour réduire les tumeurs, on peut citer ceux qui
<Desc/Clms Page number 4>
présentent la formule générale suivante :
EMI4.1
dans laquelle R et R, désignent des radicaux phényle ou p-chlorophényle et R2 désigne un radical phényle ou halo- phényle.
Les composés de formule générale II se préparent, de manière générale, en faisant réagir un 1,3 - diphényl- triazène ou 1,3 - di - (p-chloro-phényl) triazène avec un isocyanate de phényle ou de halophényle, comme montré dans les exemples suivants. Les composés obtenus par ce procédé peuvent être, par exemple, le 1,3-diphényl-3-phénylcarbamoyl- triazène; le 1,3-diphényl-3-(-chloro-phénylcarbamoyl)tria-
EMI4.2
zène ; le 1,3-diphényl-3-(M-chlorophényl-carbamoyl)triazène; le 1,3-diphényl-3-(B-bromophénylcarbamoyl)triazène; le 1,3- di(-chlorophényl)-3-phénylcarbamoyltriazène et analogues.
Les composés de formule II ont été testés contre les tumeurs sarcome 180, lymphosarcome 6C3HED et adonocarci- nome mammaire C3H (72j), par implantation sous-cutanée chez la souris d'un fragment de la tumeur à l'aide d'un trocart.
Lorsque les tumeurs se sont développées jusqu'à une grandeur palpable ( 5 à 14 jours), ce qui demande plus ou moins de temps selon la tumeur particulière, les souris ont été grou- pées selon la grandeur de la tumeur et le traitement té mis en route. Dans le cas du lymphosarcome 6C3HED, on a par con- tre commencé le traitement 2 à 3 jours après l'implantation, avant que les tumeurs ne soient palpables.
Le traitement consiste habituellement en six injec- tions intrapéritonéales journalières du composé à tester sous une forme appropriée. Le septième jour, les souris ont été sacrifiées et les tumeurs ont été axcisées et posées*
<Desc/Clms Page number 5>
Le rapport du poids moyen des tumeurs des souris de contrôle au poids moyen des tumeurs de chaque groupe de souris trai- tées est alors calculé. Les calculsrsont utilisés pour déterminer si les composés sont actifs ou inactifs. Le ta- bleau suivant résume les résultats des essais effectués avec les composés de formule générale II.
TABLEAU I
EMI5.1
ACTIVITE ANTI-TUMORALE
EMI5.2
<tb> R <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sa <SEP> 180 <SEP> 6C.HED <SEP> 72J
<tb>
<tb>
<tb> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> I <SEP> I <SEP> A
<tb>
<tb> ce <SEP> 5 <SEP> C6H5 <SEP> P-C6H4C1 <SEP> I <SEP> I <SEP> A
<tb>
EMI5.3
C6HS Co 5 o-C6HC1 i A A C6 C695 m-C6HJ. C1 I I A
EMI5.4
<tb> C6H5 <SEP> C6H5 <SEP> P-C6H4Br <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> A <SEP>
<tb>
EMI5.5
27C6Hel :e.-C6HJ. C1 C6HS 1 1 A
A ACTIF I INACTIF
Les exemples suivants montrent la préparation des composée thérapeutiques suivant la présente invention de formule générale II. Ces composés peuvent 4tre mis sous la forme de compositions thérapeutiques pour leur adminis- tration, comme indiqué plus haut.
Exemple 1 Une solution de 10 parties de 1,,3-diphényltriazène dans 50
<Desc/Clms Page number 6>
parties d'éther est traitée à température ambiante avec une solution de 6,1 parties d'isocyanate de phényle dans 25 parties d'éther. Après repos pendant 1 heure, le mélan- ge est refroidi jusqu'à 0 C et filtré et le précipité est lavé avec de l'éther et séché. Le 1,3-diphényl-3-phényl- carbamoyltriazène fond à 124-125 C en se décomposant.
Exemple 2 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en employant 7,68 parties d'isocyanate de p-chlorophényle au lieu d'isocyana- te de phényle, on obtient du 1,3-diphényl-3-(p-chlorophényl- carbamoyl) triazène fondant à 132 C en se décomposant.
Exemple 3 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en employant 7,68 parties d'isocyanate d'o-chlorophényle au lieu d'isocyanate
EMI6.1
de phényle, on obtient du 1,3-diphénYl-3-(2-chlorophényl- carbamoyl)triazène fondant à 125 Cen se décomposant.
Exemple 4 *En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 7,68 parties d'isocyanate de m-chlorophényle au lieu d'isocyanate
EMI6.2
de phényle, on obtient du l,3-diphényl-3-(m-chloroptiémyl- carbamoyl)triazène fondant à 112 C en se décomposant.
Exemple 5 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en utilisant 9,9 parties d'isocyanate de p-bromophényle au lieu d'isocyanate de phényle, on obtient du 1,3-diphényl-3-(p-bromophénylcar- bamoyl)triasène fondant à 132 C en se décomposant.
Exemple 6 Une solution de 5,32 parties de 1,3-di(p-chlorophényl)tria- zène dans 75 parties d'éther est traitée à température am- biante avec une solution de 2,4 parties d'isocyanate de phényle dans 25 parties d'éther. Après repos pendant 1/2 heure, le mélange est refroidi à o c et filtré et le préci-
EMI6.3
pité est lavé à luther et sché. Le 1,3-di-tp-chloroph6nyl)
<Desc/Clms Page number 7>
-3-phénylcarbamoyltriazène fond à 138 c en se décomposant.
D'autres triazènes constituant l'ingrédient actif des nouvelles compositions de matières et utilisables pour ré- duire les tumeurs répondant à la formule générale suivante :
EMI7.1
dans laquelle R désigne un radical alcoyle inférieur ou phényle.
Les composés de formule générale III se préparent par réaction d'un triazène 1,3-substitué, tel que le 1,3 - diphényltriazène avec un agent d'acylation, tel que l'anhydri- de acétique, l'anhydride butyrique, le chlorure d.acétyle, le chlorure de benzoyle , etc..., comme décrit dans les exemples suivants. Les composés obtenus par ce procédé peuvent être, par exemple, le 1,3-diphényl-3-acétyltriazène; le 1,3-diphényl-3-benzoyl-triazène, le 1,3-diphényl-3-pro- pionyltriazène ; le 1,3-diphényl-3-butyryltriazène et ana- logues
Les composés de formule III ont été testés contre des tumeurs telles que l'adénocarcinome mammaire C3H (72j) par implantation sous-cutanée sur des souris d'un fragment de la tumeur à l'aide d'un trocart.
Lorsque les tumeurs se sont développées jusqu'à une grosseur palpable, ce qui prend 5 à 14 jours selon la tumeur particulière, les souris ont été groupées selon la grandeur de la tumeur et le trai- tement a été mis en train. Pour le lymphosarcome 6C3HED. le traitement a commancé 2 à 3 jours après l'implantation, avant que les tumeurs ne soient palpables. Le traitement était le même que celui appliqué pour les composés de formu- le générale II. Le tableau suivant résume les résultats des essais avec les composés de formule III.
<Desc/Clms Page number 8>
Tableau II
EMI8.1
EMI8.2
<tb> R <SEP> Activité <SEP> anti-tumorale <SEP> vis-àvis
<tb>
<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> de <SEP> 72j
<tb>
<tb> CH2CH2CH3 <SEP> Actif
<tb>
<tb>
<tb> C6H5 <SEP> Actif
<tb>
Les exemples'suivants montrent la préparation des composés thérapeutiques deformule générale III. Sauf indi- cation contraire, les parties indiquées dans ces exemples sont des parties en poids. Ces composés peuvent être incor- porés (Sans des compositions thérapeutiques.pour l'adminis- tration, comme indiqué plus haut.
Exemple 7 Une solution de 9,85 parties de 1,3-diphényltriazène dans 375 parties d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition : 35 - 37 C) est traitée avec 23,9 parties d'anhydride buty- rique. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux au bain de vapeur pendant 68 heures, puis refroidi à 0 C Le pro- duit formé est filtré et lavé avec de l'éther de pétrole et séché. Le 1,3-diphényl -3-butyryltriazène obtehufond à 119-120 c en se décomposant.
Exemple 8 Une solution dans de l'éther du sel sodique de 1,3-diphényl- triazène est préparée en ajoutant 1,5 partie de sodium coupé en menus morceaux à une solution de 1,3-diphényltriazène (1 partie) dans 100 parties d'éther. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 minutes après - fin de dégagement d'hy- drogène. La solution rouge claire est décantée de l'excès
<Desc/Clms Page number 9>
de sodium, refroidie et additionnéelentement de 7,2 parties de chlorure de benzoyle dissoutes dans 50 parties d'éther.
Le produit formé est filtré, lavé à l'éther, puis digéré avec de l'eau pour dissoudre le chlorure de sodium, filtré et séché. En purifiant par recristallisation dans de l'éther,
EMI9.1
on obtient du 1,3-diphényl-3.-benzoyltriazène fondant à 130 C en se décomposant.
Des exemples d'autres triazènes qui forment l'ingré- dient actif des nouvelles compositions de matières et qui conviennent pour réduire les tumeurs ont la formule générale suivante :
EMI9.2
dans laquelle R désigne de l'hydrogène, un groupe nitro ou un halogène et R' désigne de l'hydrogène, un radical azopnényle ou un halogène.
Les composés de formule générale IV peuvent se pré- parer par réaction d'une amine primaire ou secondaire avec une amine diazotée en solution alcaline ou neutre, comme décrit dans les exemples suivants. Les composés produits par ce procédé peuvent être, par exemple, le 1,3-diphényltriazène ;
EMI9.3
le 1-,(%'-nitrophényl)-3-(4'-phénylazophényl)triazène ; le 1;3-bis (p-chlorophényl) triazène et analogues.
Ces composés de formule générale IV ont été testés contre les tumeurs lymphosarcome 6C3HED et adénocarcinome mammaire C3H par implantation sous -cutanée sur des souris d'un fragment de la tumeur à l'aide d'un trocat.. Lorsque les tumeurs se sont développées jusqu'à une grandeur palpa- ble, ce qui prend 5 à 14 jours selon la tumeur particulière, les souris sont groupées selon la grosseur des tumeurs et le traitement est mis en train. Pour le lymphosarcome 6H,HED.
<Desc/Clms Page number 10>
le traitement est cependant commencé deux à trois jours après l'implantation avant que les tumeurs ne soient palpables, Le traitement était le même que celui décrit pour les composés de formule générale II.
Le tableau suivant résume les résul- tats des essais effectués avec les composés de formule IV.
Tableau III
EMI10.1
EMI10.2
<tb> R <SEP> R' <SEP> Anti-tumorale <SEP> Activité
<tb>
<tb>
<tb> 6C3HED <SEP> 72 <SEP> j. <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
H <SEP> H <SEP> ' <SEP> A <SEP> A <SEP> ' <SEP>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> NO2 <SEP> -N=NC6H5 <SEP> I <SEP> A
<tb>
<tb>
<tb> CL <SEP> Cl <SEP> I <SEP> A
<tb>
A = Actif I = inactif.
Les exemples suivants montrent la préparation des composés thérapeutiques de formule/générale IV. Sauf indication contraire, les parties indiquées sont des parties en poids. Ces composés peuvent être incorporés dans des compositions thérapeutiques pour l'administration, de la manière décrite plus haùt.
Exemple 50 parties de p-chloroaniline sont dissoutes dans un mélange de 97 parties d'acide chlorhydrique concentré et de 500 parties d'eau. La solution est alors ajoutée à 2. 000 parties de glace pilée, après quoi 13,5 parties de nitrite de sodium dissoutes dans 50 parties d'eau sont ajoutées. Après 5 minutes, une solution de 97 parties d'acétate de sodium anhydre dans 250 parties d'eau est ajoutée. Un précipité jaune se forme immédiatement. Après 15 minutes, ce précipité est recueil-
<Desc/Clms Page number 11>
li, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans 800. parties d'éthanol. 34 parties (65%) de 1,3-bis(p-chlorophényl) triazène fondant à 131-132 C (dèc)sont obtenues.
Exemple 10
EMI11.1
On a obtenu du 1-(@'-nitrophényl)-3-(4'-Phényl- azophényl)triazène comme composé chimique organique commer- cial de la Eastman Kodak Company. Le composé a été testé pour son activité anti-tûmorale, comme indiqué dans le ta- bleau précédent.
Exemple 11
Un échantillon de 1,3-diphényltriazène a été obtenu comme produit commercial sur le marché. Le composé a été testé pour son activité anti-umorale, comme indiqué dans le tableau précédent.
REVENDICATIONS --------------
1. Composition thérapeutique pour le traitement des tumeurs malignes, comprenant un 1,3 - triazène substitué de formule générale:
EMI11.2
dans laquelle R désigne un radical phényle ou phényle sub- stitué, R1 désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle ou phényle substitué, R2 désigne un radical phényle ou phényle substitué, et n est égal à 0 ou 1, ainsi qu'un véhicule.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.