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"Nouveaux agents contre la toux."
La présente invention est relative à de nouveaux agents contre la toux. Les composés auxquels l'invention se rap- porte spécialement sont représentés par la formule générique suivante :
EMI1.1
dans laquelle Z représente un groupe d'éthylène ou de vinylène,
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R représente un groupe d'alkyle inférieur, R' et R" sont identi- ques ou différents et représentent des groupes d'hydrogène ou d'alkyles inférieurs.
Les composés de l'invention, du fait de leur mécanisme d'action, doivent être classés parmi les agents antitussifs agis- sant par voie centrale, ce qui a été montré par des tests pharma- ils cologiques. De plus, manquent d'action (narcotique, en se montrant ainsi,sous ce rapport, supérieur à beaucoup de remèdes naturels ou synthétiques couramment employés dans le traitement de la toux.
Depuis les dernièr2s années, on a beaucoup recherché des substances antitussives non narcotiqu, agissant par voie centrale, ce qui a amené l'utilisation de certains agents thé- rapeutiques qui sont capables d'augmenter la résistance du cen- tre médullaire aux impulsions tussives cafférentes sans les effets indésirables des narcotiques. On a maintenant trouvé que les composés de la présente invention assurent un effet antitus- sif qui est comparable à celui de la codéine et est exempt des effets secondaires bien connus de ce remède qui est généralement utilisé.
Le tableau suivant donne la dose protectrice moyenne, en mgr/kg, de certains des composés de l'invention contre la toux provoquée par l'inhalation d'acroléine sous forme d'aéros@ol chez les cobayes.
Dose. protectrice moyenne, en mr/k
EMI2.1
<tb> 2-Méthyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carDoxamide <SEP> 5
<tb>
EMI2.2
2-Méthyl-3-pyridazinone-b-carbozamide 2 2-Méthyl-3-pyridazinone-6-carboXyMéthylamide 10 2-Méthyl-3-pyridazinone-6-carDoxydiéthylamide 5 2-Butyl-4,5 -dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamide 10
EMI2.3
<tb> Codéine <SEP> 5
<tb>
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Une autre propriété particulière des composés de l'in- vention est leur toxcité chronique et aiguë extrêmement basse, qui permet leur administration même à doses élevées et fréquen- tes. En ce qui concerne la toxicité aigu!, le tableau comparatif suivant est très illustratif, ce tableau prenant en considéra- tion certains remèdes qui sont de large utilisation pour combat- tre la toux.
LD50 mg/kg chez les souris Voie sous- Voie cutannée buccale
EMI3.1
2 Méthvl-L.;Sdlvdro-3-pyridazinone-6-carDoxamide>15U0 15úú 2-tiéthyl-3-pyridazinone-6-carboxamide ->15uu ->150U 2-Méthyl-3-pyridazinone-6-carDoxyméthylamide 12G0 >1500 2-MéthYl-3-pyridazinone-6-carboxydiéthylamide 84U 1220
EMI3.2
<tb> 2-Butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxamide <SEP> 1200 <SEP> >1500
<tb>
<tb>
<tb> Codéine <SEP> 370 <SEP> 250
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Bromhydrate <SEP> de <SEP> dextrométhorphan <SEP> 275 <SEP> 165
<tb>
<tb>
<tb> Nonaéthylèneglycolméthyl <SEP> p-butylaminooenzoate <SEP> 230 <SEP> 700
<tb>
La toxicité chronique des composés de l'invention est également d'un ordre très faible.
Des doses allant jusqu'à 300 mg/kg étaient administrées journellement à des chiens pandant des périodes aussi longues que 3 mois, sans qu'on observe un effet défavorable quelconque.
Pour des besoins thérapeutiques, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés comme tels ou associés avec un vé- hicule qui peut être une matière solide, un liquide parentéral stérile ou un sirop. Lorsqu'on choisit une administration par voie buccale, ce qui est couramment utilisé avec ce type de remèdes, l'administration thérapeutique peut être prévue sous forme de poudes, capsules, tablettes ou autres formes de dosages solides. Pour une utilisation par voie parentérale, on peut. employer des diluants liquides, tels que de l'eau distillée,
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stérile, dans lesquels certains des composés sont librement solu- bles.
Bien que des effets appréciables du point de vue clinique soient observés avec des doses aussi faibles que 5 à 20 mgr, le dosage unitaire est habituellement un peu supérieur et peut en toute sécurité atteindre 500 mg et plus lorsque les dosages élevés sont requis pour des cas rebelles particuliers. Pour pré- parer les composés thérapeutiques réels,la dose choisie d'un remède quelconque peut être directement mise en capsules, soit solides seule, soit en association avec des diluants inertes'et/ou autres ingrédients actifs. On peut préparer des tablettes en mélangeant le remède choisi avec les matières couramment utilisées pour la formation de tablettes, telles que lactose,talc, amidon de mats, acide stéarique, stéarate de magnésium, etc.
On prépare des ampoules en dissolvant le remède choisi dans de l'eau distillée stérile et en mettant la solution dans des ampoules contenant un volume suffisant de liquide pour assurer le dosage requis du remède. Les composés peuvent également prendre avantageusement la forme d'un sirop, le remède étant dissous dans un sirop cou- rant en une concentration calculée pour administrer la dose convenable avec ou sans addition d'agents de mise en suspension et/ou d'aromatisation et/ou d'autres remèdes.
Le procédé de préparation des composés de l'invention consiste à faire réagir un chlorure d'acide 2-alkyl-3-pyridazino- ne-6-carboxylique ou un ester alkylique de cet acide de la for- mule:
EMI4.1
dans laquelle Z représente un groupe de vinylidène ou d'éthylène , et X représente un groupe alkoxy inférieur ou du chlore, avec
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un,excès d'ammoniaque ou d'une amine primaire ou secondaire dans un solvant. Bien que ce processus ait donné les résultats les plus satisfaisants dans la majorité des cas, on a en vue que la préparation puisse être également réalisée en partant de composés dans lesquels le groupe carbamyle, substitué ou non, est déjà présent dans la position 6 du noyau de pyridazine, tan - dis que l'azote de la position 2 du noyau n'est plus substitué.
Dans ce cas, le composé de départ peut être mis en réaction avec un halogénure d'alkyle ou avec un autre agent alkylant con- venaole pour donner les composés finals de l'invention. D'autres équivalents évidents du procédé de l'invention sont encore pos- sibles ; cependant, pour autant que les rendements du procéaé décrit ici soient très satisfaisants, toutes les modifications évidentes restent dans le cadre de l'invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
Un mélange de 10 gr de 6-carboxy-4,5-dihydro-3-pyri- dazinone et de 100 ml d'une solution à 2% d'acide chlorhydrique dans du méthanol est soumis à reflux pendant 6 heures. Lors d'un refroidissement, la 6-carbométhoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinone précipite et est recueillie et séchée. Production : 9 gr (85%); point de fusion : 136-137 C.
L'analogue carbéthoxy peut être préparé de la même ma- nière en utilisant de l'éthanol au lieu de méthanol. Ren- dement : 85%; point de fusion de 135-136 C.
10 gr de 6-carbométhoxy-4,5-dihydro-3-pyridazinone sont dissous dans une solution de méthylate de sodium préparés en par- tant de 1,5 @r de sodium et de 100 ml de méthanol. A la tempe- rature ambiante, 10 gr d'iodure de méthyle sont alors ajoutés et le mélange est agité à la température ambiante penaant 1 heure et à 50 -60 C pendant environ 1 heure jusqu'à ce que le milieu ne soit plus alcalin. Une certaine quantité d'[alpha] -céto-glutarate
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bisodique formé comme sous-produit est enlevécpar filtration et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité. Le résidu est extrait avec du chloroforme. Le chloroforme est enlevé par distillation et le résidu est rectistallisé avec du méthanol.
Production : 6,5 gr (60%); point de fusion : 90-92 C. Le produit est la 6-
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carbométhoxy-2-méthyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone. Le composé obtenu (10 gr) est mélangé avec 25 ml d'ammoniaque concentré,--, le solide se dissout lentement, et ensuite un précipité se forme.' Après 2 heures à la température ambiante, le produit est recueilli et recristallisé dans de l'éthanol. On obtient une autre récolte après concentration de la liqueur-mère. Production : 6 gr (66%) de 6-carbamyl-2-méthyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone d'un point de fusion de 170-172 C.
EXEMPLE 2
A une solution de 13,9 gr de 3(2H)-pyridazinone-6- carboxamide, on ajoute 230 ml d'une solution dans du méthanol de méthylate de sodium (correspondant à 2,3 gr de sodium) et 800 ml d'une solution de 14,2 gr d'iodure de méthyle dans du mé- thanol. Le mélange est laissé au repos pendant 1 heure, ensuite il est soumis à reflux pendant 1 heure. Le solvant est enlevé sous le vide, séché avec soin et recristallisé avec de l'éthanol.
Rendement, 85% de 2-méthyl-3-pyridazinone-6-carboxamide, d'un point de fusion de 198-200 . Le composé a été préparé également comme décrit pour la 2-méthyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone dans l'exemple précédent en faisant réagir du 2-méthyl-3-pyridazinone- 6-carboxylate de méthyle avec de l'ammoniaque concentré: Rende- ment : 90%.
EXEMPLE 3
Un mélange de 40 gr d'acide 2-méthyl-3-pyridazinone-6- carboxylique et de 160 ml de chlorure de thionyleest soumis à reflux pendant 3 heures; ensuite la solution est évaporée jusqu'à siccité et le résidu est recristallisé à partir d'éther éthylique.
Rendement : 90% de chlorure d'acide 2-méthyl-3-pyridazincne@6- carboxylique d'un point de fusion de 116 C. Une solution de 15 gr
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de chlorure d'acide 2-méthyl-3-pyridazinoneHb-carboxylique
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dans 3000ml de chloroforme est refroidie jusqu'à environ 0 C, ensuite une solution aqueuse à 25% de méthylamine (23 ml) est len- tement ajoutée sous agitation. La couche de chloroforme est sépa- rée, la couche aqueuse est extraite au chloroforme, les extraits au chloroforme combinés sont évaporés jusqu'à siccité et le rési- du est recristallisé avec du propanol. Rendement : 92% de 2- méthyl-3-pyridazinone6-carboxyméthylamide d'un point de fusion de 155 -157 .
EXEMPLE
A une solution de 15 gr de chlorure d'acide 2-méthyl-3- pyridazinone-6-carboxylique dans 500 ml d'éther éthique, on ajoute une solution de 17,5 ml de diéthylamine dans 150 ml d'éther éthylique. Après une demi-heure, un précipité cristallisé se formant, le chlorhydrate de diéthylamine est enlevé par filtra- tion et le filtrat est évaporé jusqu'à siccité, ce qui donne une huile qui se cristallise, au repos. Ce produit est recristallisé dans de l'isopropanol. Rendement : 84% de 2-méthyl-3-pyridazino- ne-6-carboxy-diéthylamide d'un point de fusion de 73-75 C.
EXEMPLE 5
Un mélange de 20 gr de 2-butyl-4,5-dihydro-3-pyridazi- none-6-carboxylate de méthyle et de 50 ml d'ammoniaque concentrée- est laissé au repos pendant 1 heure. Après cette période le pré- cipité formé est recueilli et recristailisé avec du méthanol.
Rendement: 92% de 2-butyl-4,5-dihydro-3-pyridazinone-6-carboxami- de d'un point de fusion de 172 -174 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.