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  Procédé de préparation de dérivés de   N-carboxyalcoyl-2-phényléthyla-   mine à effet thérapeutique. 



  On savait que les composés répondant à la formule générale: 
 EMI1.1 
 dans laquelle A- est un anion, par exemple un ion de chlore, de brome , de sulfate ou de tartrate, X un groupe   alkylène   comportant 2 à 6 atomes de carbone., R1 un groupe hydroxyle, méthoxyle, ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R2 et R3 chacun un grou- pe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R4 de l'hydrogène ou un groupe alcoyle comportant 1 à   .5   atomes de carbone, R5 un 

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 groupe alcoxyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, R6 de l'hydro- 
 EMI2.1 
 gène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcMl6aualco ylec=portaiit ' L à 5 atomes de carbone, R7 un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxyle ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone,

   ou bien R6 et R7 ensemble .un' groupe dioxy-méthylène et R8 un atome d'hydrogène ou d'halogène ou-bien un groupe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone alors que n = 1 à 5, peuvent être utilisés comme oxytoxiques. 



   'On sait en outre que les composés répondant à la formule générale : 
 EMI2.2 
 dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou un groupe   méthyle, R   un groupe alcoyle sans embranchements comportant 1 à 5 atomes de car- bone et R3 et R4 de l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe mé- thoxyle ou un groupe   éthoxy   présentent les mêmes propriétés biolo- giques. 



   Il est également connu que les composés répondant à la formule générale : 
 EMI2.3 
 dans   laquelle 11,   est de   l'hydrogéne,   un groupe hydroxyle, méthoxyle ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R2 et R3 de l'hydrogène ou des groupes alcoyles comportant 1 à 5 atomes de carbone, R4 un groupe alcoxyle ou un groupe   hydroxy-alcoylamino   comportant 1 à 5 atomes de carbone, R5 un groupe hydroxyle, dioxyméthylène ou   alcoxy   comportant 1 à 5 atomes de carbone, R6 de   l'hydrogène,   de halogène, un groupe hydroxyle ou bien un groupe alcoxyle ou alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone, R7 de l'hydrogène ou de l'halogène et X un groupe allylène comportant 1 à 6 atomes de carbone, alors que n = 1 à 5, ont les mêmes propriétés physiologiques.

   

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   Il est également connu, que les mêmes propriétés physiolo- giques se trouvent dans les composés répondant à la formule générale : 
 EMI3.1 
 dans laquelle R1 et R2 sont tous deux de l'hydrogène ou .l'un des deux de l'hydrogène et l'autra un groupe alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, R3 de l'hydrogène ou un groupe alcoyle compor- tant 1 à 5 atomes de carbone, R4 un groupe alcoxyle ou hydroxy- alcoylamino comportant 1 à 5 atomes de carbone, R5 et R6 ensemble un groupe   dioxyméthylène,   R7 de l'hydrogène ou de l'halogène et X un groupe allylène comportant 2 à 6 atomes de carbone, alors que n est égal à 0 ou 1. 



   Il a été mentionné que certains esters de N-(phénétyl)- alanine présentent également un effet oxytoxique. De plus, il est mentionné que le même effet se rencontre dans les homologues des esters de   N-(phénétyl)-p-alanines   et les sels de ces composés, dans lesquels le groupe éthylène lié au noyau de benzène peut être remplacé par un groupe méthylène tandis que l'autre groupe   éthylène   peut être remplacé par un groupe alkylène comportant 1 à 6 atomes de carbone. 



   Il a également été mentionné que les esters de 
 EMI3.2 
 N-(-hydroxyphénéthyl)--alan1ne présentent également un effet   oxytoxique.   



   Dans les cas précités, on est toujours parti, pour la préparation des composés à effet pharmacologique, d'amines secon- daires qui sont alors pour la plupart couplées à des esters d'acide acrylique. Comme produits finals, on obtient alors des amines tertiaires. 



   De plus, il a été mentionné que les dérivés de N-aralcoyl- dihydroxy-phényléthanolamine présentant des propriétés bronchospasmo- lytiques peuvent être préparés par réaction de   3'.4'-di-benzyloxy-2-   bromoacétophénone avec des amines   d'araccyl   primaires, suivie d'une 

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 réduction catalytique à l'aide d'hydrogène et d'un métal précieux comme catalyseur. 



   L'invention a conduit à un procédé de préparation de nouveaux esters, à effet thérapeutique, de N-carboxyalcoyl 2-phé-   nyléthylamine ou des sels de ces produits ; est caractérisée   en ce que, suivant les modes opératoires utilisables à cet effet, on prépare des composés répondant à la formule générale : ' 
 EMI4.1 
 ou des sels de ceux-ci: dans la formule ci-dessus, R1 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R2 de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R3 un groupe, à embranchements ou non, d'alky- lène comportant 1 à 6 atomes de carbone et R4 un groupe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe   aralcoyle.,   par exemple un groupe benzyle ou   phényléthyle.   



   R3 peut être, par exemple, un groupe méthylène, éthylène, propylène, butylène,   isobutylène   et de préférence un groupe iso- propylène. Comme groupe alcoyle, R4 sera par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle et isopentyle et surtout l'un des quatre premiers groupes mentionnés. 



   Comme sels, on utilisera, de préférence, des acétates, et des sels chlorhydriques. 



   Les composés conformes à l'invention présentent un effet bronchospasmolytique; il   en   est en particulier ainsi pour les com- posés dans lesquels R est un groupe isopropylène et surtout pour 
 EMI4.2 
 l'ester éthylique de 2- L2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyla- mino] acide butyrique. 



   L'effet bronchospasmolytique,   c'est-à-dire   la possibilité de supprimer par injection à l'aide d'acétylcholine, le rétrécisse- ment des bronches provoqué par exemple dans le cas de caviae, des composés conformes à l'invention, fut déterminé par rapport à celui 

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 de l'aleudrine. C'est ainsi que pour le dernier ester éthylique d'acide butyrique mentionné. on constate une même activité que pour l'aleudrine. 



   Les composés peuvent être utilisés dans les liquides d'in- jection sous forme de sels, par exemple d'acide chlorhydrique, d'acide phosphorique, d'acide acétique ou d'acide benzolque. On peut également utiliser les bases libres, ensemble avec les charges usuelles sous forme de pastilles. 



   Les composés conformes à l'invention peuvent être   prépa-   rés de plusieurs manières, Les plus intéressantes sont celles dans   lesquelles   on part d'amines primaires. a. Un mode de préparation approprié est celui dans lequel on fait réagir un composé répondant à la formule 
 EMI5.1 
 dans laquelle R est de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle et Hlgun atome d'halogène, de préférence un atome de brome, alors que les groupes hydroxyle liés au noyau de benzène peuvent être remplacés par des groupes benzyloxyle, avec un composé répondant 
 EMI5.2 
 à la formule H-R3-c / / 0 (III) .

   OR4 dans laquelle % et R4 ont la signification mentionnée pour la formule I, et l'on réduit ensuite le produit de réaction obtenu, de préférence à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur constitué par un métal précieux, par exemple du platine ou du palla- dium, finement divisé. 



   Dans le cas où l'on part de dérivés   benzyloxyliques,   la réduction peut avantageusement s'effectuer en deux stades; d'abord scinder les groupes benzyle par réduction du produit de couplage et purifier la cétone obtenue par cristallisation hors du solvant 

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 et ensuite procéder à la réduction du groupe céto en fonction al- coolique. b.

   On peut également recourir au procédé de préparation dans lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale : 
 EMI6.1 
 ou un composé dans lequel les groupes hydroxyle liés au noyau de benzène peuvent être remplacés par les groupes   benzyloxy   avec un composé répondant à la formule générale 
 EMI6.2 
 formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 et Hlg ont la significa- tion mentionnée pour les formules I et II, alors que l'on réduit, de la manière précitée, le produit de réaction obtenu. 



   Les réactions mentionnées sous a et b s'effectuent, de préférence, à une température comprise entre 15 et 30 C, en pré- sence d'une substance fixant l'oxygène. Comme fixateur d'oxygène, on peut surtout utiliser un excès de l'amine de départ. De plus, on peut utiliser des amines tertiaires aliphatiques et aromatiques et des pyridines, comme, par exemple, respectivement la triéthyla- mine, la   diméthylaniline   et la   collidine.   L'utilisation d'un fixa- teur d'acide exerce une influence favorable sur le rendement en produit désiré, surtout lorsqu'on utilise un excès de l'amire de départ. De préférence, la réaction s'effectue à l'aide de composés comportant un atome d'halogène réactif. Dans   le   cas a, les   @-halo-   gènes-cétones sont particulièrement appropriés à cet effet.

   Comme halogène, on utilisera surtout le brome. 



   Lors de la formation du produit de couplage de   l'amine   et du composé halogéné, le sels halogénhydrique se sépare de l'ami- ne utilisée comme fixateur d'acide sousnforme d'une substance solide. 

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  Après la fin de la réaction de couplage, cette substance solide est, de préférence, séparée de   la   solution du   produit   de couplage. 



   On a constaté que l'addition d'acide, par exemple de l'acide chlorhydrique, à la solution ainsi obtenue du produit de couplage exerce une influence favorable sur le rendement. Dans l'autre cas, il se produit, lors de la conversion du produit de cou- plage dans le milieu basique, des réactions ultérieures, entre autres probablement une cyclisation de l'ester   aminocarboxylique   formé, ce qui affecte le rendement final en produit désiré. 



   Lorsque, dans le bas b, on est parti de dérivés benzy- loxyliques, les groupes benzyle peuvent être séparés par réduction   catalytique*-   
Un mode de préparation, utilisable pour les composés con- formes à l'invention, est celui dans lequel on fait réagir un composé répondant à la formule générale : 
 EMI7.1 
 dans des conditions réductrices, avec un composé répondant à la 
 EMI7.2 
 formule HzN-R3-C .10 (VII) OR4 formules dans- lesquelles R1, R2, R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus pour la formule I. 



   Dans ce cas, on peut également d'abord former par réaction de l'amine et du composé carboxy une base de Schiff qui est ensuite réduite de façon à fournir le produit désiré. 



   Dans ces cas, on effectue de préférence les réductions à l'aide d'hydrogène et d'un métal précieux comme catalyseur. d. La préparation des composés conformes à l'invention peut éga- lement s'effectuer par la réaction d'un composé répondant à la formule : 

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 EMI8.1 
 ou d'un sel de ce composé avec un composé répondant à la formule 
 EMI8.2 
 formules dans lesquelles R1, R2 et R4 ont la signification indi- 
 EMI8.3 
 quée dans la formule I, alors que le groupe C-H5 1 R6 représente le groupe R3 de la formule I, réaction qui est suivie d'une réduction de la base de Schiff formée. Tout comme dans le cas c, la réaction de couplage peut s'effectuer dans des conditions réductrices, ce qui fournit alors directement le produit désiré. 



  De préférence, les réductions s'effectuent de la manière indiquée ; ci-dessus. 



   Les réactions mentionnées ici de céto-éthersels avec des amines aralcoyle n'ont pas été décrites précédemment.. 



   Onnprocède avantageusement à ces réactions en présence d'ur solvant, de préférence un bas alcool aliphatique tel que le méthanol et l'éthanol. Les sels, de préférence les sels d'acide acétique, des amines constituent également des produits de départ appropriés. 



   Dans les cas C, et d, on peut partir, comme il est indi- qué pour a et b, soit des composés comportant des groupes hydroxyle phénoliques libres ou de composés dans lesquels ces groupes sont remplacés par des groupes benzyloxy. 



    EXEMPLES .    



  Exemple 1. 
 EMI8.4 
 I- w2- -d h dro -2-h dro éth 1 c ne méthylester. 



   A une solution de 16,85 g (0,041   Mol.g.)   de   2-bromo-3'.4'-   dibenzyloxyacétophénone dans 100 cm3 de benzène anhydre on ajoute 

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 7,58 g (0,083 mol.g.) d'ester glycine-méthylique après quoi on laisse séjourner la solution obtenue, pendant 30 minutes, à la température ambiante normale. 



   On aspire ensuite la substance cristallisée (bromure de l'ester glycine-méthylique), on lave avec 30 cm3de benzène et on ajoute sur filtrat 30 cm3 d'acide 1,45 N éthanol-chlorhydrique. 



   De ce filtrat se cristallise   l'hydrochlorure   de 
 EMI9.1 
 N L 2-(3.4-dibenzyloayphenyl)-2-oxoéthyglycine méthylester. 



   Celui-ci est aspiré et est cristallisé par vaporisation de la quantité de lessive mère obtenue avec 130 cm3 de méthanol anhydre. 



   Une nouvelle cristallisation à l'aide d'éthanol et la préparation des filtrats fournissent 7,3 g (39 %) de   l'hydrochlo-   rure mentionné. Point de fusion   154-157 C(avec décomposition).   



  Après addition de 0,70 g de catalyseur palladium-carbone, une so- lution de 7,0 g (0,0154 mol. g.) de l'hydrochlorure précité est hy- drogénée à 40 C et à la pression atmosphérique. Dès que 0,0308 mol. g. d'hydrogène est absorbée on enlève le catalyseur par filtrage et la solution obtenue est débarrassée de solvant par une distilla- tion dans le vide. Le résidu est agité avec 20 cm3 d'acétone,   'la   suspension obtenue est additionnée de 20 cm3 d'éther et après conservation pendant 24 heures à 0 C, le produit cristallisé est aspiré. 
 EMI9.2 
 



  Rendement 3,9 a (9? %) en hydrochlorure ae N- L 2-(3,4-hydroxyphényl)-2-axoéth.yglycine méthylester, point de fusion   210-211 C   (avec décomposition). 



   De cet hydrochlorure on dissout 2,0 g (0,0073 mol. g. ) dans 80 cm3 de méthanol et on hydrogénise à l'aide de 1,5 g de catalyseur au palladium-carbone à 10   %,   préhydrogénisé. 



   Dès que-la quantité calculée d'hydrogène est absorbée,   ¯ le   .catalyseur est enlevé par filtrage et le filtrat est concen- tré dans le vide, pratiquement   jusqu'à,   élimination du solvant. 



  Ensuite le résidu est mélangé avec 4 cm3 d'acétone et est greffé 

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 avec le produit final déjà obtenu. Ensuite l'hydrochlorure de 
 EMI10.1 
 H-± 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthy 1- glycine méthylester se cristallise lentement. Après un séjour de 24 heures à la tempé-   rature   ambiante normale, il est aspiré et séché dans le vide. Ren- dement   1,32   g (65%). Point de fusion: 126-130 C(avec décomposition). 



  Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans   l'éthanol'(pH=2)   présente une crête caractéristique à une longueur d'onde de      2815 A; extinction molaire = 3370. 



  EXEMPLE II. 
 EMI10.2 
 



  N- ^2- -d d hé -2- dro th 1 c e éthylester. 



   D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple I, on obtient, à partir de 41,1 g (0,10 mol.g.) de   2-bromo-3'.4'-diben-     zyloxyacétophénone   et de 20,8 g (0,20 mol.g.) de glycine éthylester, 36 g d'hydrochlorure de 
 EMI10.3 
 1 L 2-(3,1-dibenzylophényl)-2-oaoéthyglycine éthylester qui est ensuite purifié par recristallisation à l'aide d'éthanol. Le rendement en produit brut est de 22,5 g (48 %). Point de fusion   188-190 C   (avec décomposition). 



   De cet hydrochlorure, on convertit de la manière décrite dans l'exemple I, 10,0 g (0,0213   mol.g.)   en hydrochlorure de 
 EMI10.4 
 N L 2-(3,4-dihydroayphényl)-2-oaoéthyl glyc1néthYlester. Le ren- dement est de 4,0 g (65 %). Point de fusion   174-175 C   (avec décom- position). 



   Une solution de 2,0 g (0,0069   mol.g.)   de la dernière substance mentionnée dans 50 cm3 d'éthanol anhydre est hydrogénée à l'aide de 0,06 g de catalyseur constitué par du platine finement divisé, à la température ambiante normale et à la pression atmosphé- rique jusqu'à la conversion complète du groupe céto en groupe hydro- xyle. 



   Après l'enlèvement du catalyseur, la solution est addi- tionnée d'une quantité équivalente de méthylate de sodium et après le filtrage du chlorure de sodium précipité, on vaporise dans le vide jusqu'à l'obtention d'un résidu d'environ 10 cm3. L'addition 

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 de 10 cm3 d'éther provoque la précipitation de 0,32 g de 
 EMI11.1 
 N L 2-(3.4-dihydroxyphényl)-2-hydroayéthyglycine éthylester. 



  Du filtrat on obtient, après évaporisation et nouvelle précipita- tion à l'aide d'éther, encore 0,21 g, de sorte que le rendement est de 0,59 g   (34% ).   Point de fusion 127-129 C (avec décomposition). 



  Le spectre d'absorption ultraviolet d'une solution dans l'éthanol présente un maximum caractéristique à une longueur d'onde de 2820  . 



  Extinction molaire = 3010. 



  EXEMPLE III. 
 EMI11.2 
 



  N 2- -dih dro h 1 2-h d éth . 1 ine isopropylester.. 



   Une solution de 18,1 g (0,044 mol. g.) de 2-bromo-3'4'-di- benzyl-oxyacétophénone et de 10,3 g (0,088 mol.g.) de glycine isopropylester dans 110 cm3 de benzène anhydre est chauffé jusqu'à 30 C et est ensuite conservé pendant 50 minutes à la température ambiante normale. 



   Ensuite, on enlève le précipité formé (hydrobromure dudit glycine-isopropylester) par filtrage et le filtrat est additionné de 31,5 cm3 d'acide   1,4   N éthanol-chlorhydrique. La solution aci- difiée est vaporisée dans le vide jusqu'à environ 100 cm3 et on y ajoute 100 cm3 d'éther. L'hydrochlorure de 
 EMI11.3 
 Nz-2-(3,4-dibenzyloxyphényi)-2-oxoéthy27glycine isopropylester se cristallise. Il est aspiré et recristallisé à l'aide de 350 cm3 d'isopropanol anhydre. Le rendement est de 12,7 g (53 %) d'une substance qui se cristallise avec 1 mol. g. de propanol par mol.g. de produit. Point de fusion (produit exempt-,   d'isopropanol)175-178 C   (avec décomposition). 



   De   l'hydrochlorure   ainsi obtenu on dissout Il,56 g (0,0213 mol.g.) dans 500 cm3d'isopropanol et cette solution est hydrogénée à l'aide d'hydrogène après addition de 1,7 g d'un cata- lyseur à 10 % de palladium et de carbone. L'hydrogénation s'effectue à la pression atmosphérique et à température quelque peu élevée (environ 40 C) et pendant une durée telle que les deux groupes ben- zyle se séparent. Ensuite on enlève le solvant dans le vide et on cristallise le résidu après addition d'acétone et d'éther. 

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  Le rendement en hydrochlorure de 
 EMI12.1 
 i-L 2-(3,1-âihydroxyphényl)-2-oxoéthyglycine isopropylester est de 4,9 g (76 %). Point de fusion   201-202 C   (avec décomposition). 



   Une solution de 2,0 g (0,0066 mol.g.) de cette cétone dans 300 cm3d'isopropanol est hydrogénée à l'aide de 0,1 g de ca- talyseur constitué par du platine finement divisé, à la pression atmosphérique et à température légèrement élevée (40 à 50 C), jusqu'à ce que le groupe céto soit [transformé en un groupe hydroxyle. 



  Ensuite, on enlève le catalyseur et au filtrat on ajoute une quan- tité équivalente d'éthylate de sodium (0,5 cm3 d'une solution de 1,0 N dans de l'éthanol). 



   Cette solution est filtrée, puis vaporisée dans le vide jusqu'à environ 15 cm3, puis on y ajoute 10 cm3 d'éther et on filtre à nouveau. 



   Pendant la vaporisation du filtrat dans le vide, il se produit une brusque cristallisation. On met fin à la vaporisation, on ajoute à la suspension un peu d'éther, et, après un certain temps. on aspire la substance solide et on la lave à l'éther. 



   Le rendement en 
 EMI12.2 
 1 L 2-(3.4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthyglycine isopropylester est de 0,50 g (28   %).   Point de fusion 154-155,5 C (avec décomposi- tion). Le spectre d'absorption ultraviolet de la solution d'étha- nol présente un maximum caractéristique à la longueur d'onde de 2820   #.   L'extinction molaire est de 2880. 



  EXEMPLE IV. 
 EMI12.3 
 



  N- 2- -d h dro h'n 1 -2-h d o é 1 - -slan.ne éthylester. 



   A une solution de 16,0 g (0,039 mol.g.) de 2-bromo- 3'.4'-dibenzyloxyacétophénone dans 90 cm3 de benzène anhydre, on ajoute une solution de 12.0 g   (0.102     mol.g.)   de ss-alanine d'éthyl- ester dans 20 cm3 de benzène. Les solutions furent bien mélangées et la température s'élève de 20  à 37 C, puis baisse à nouveau lentement. 



     Apres   environ 80 minutes, la substance cristallisée 

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 EMI13.1 
 (hydrobromure de r8-a-lani-ne ât'Fm on.s-..1 est filtrée et le filtrat est additionné de 30 cm3 d'acide 6 N éthanol-chlorhydrique et après cristallisation, de 120 cm3d'éther absolu. 



   Apres un certain temps, on aspire l'hydrochlorure de 
 EMI13.2 
 N L 2-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-oxoéthy,l.J--alanine éthylester cristallisé à 0 C, on le lave à l'éther et on le sèche dans le vide. Le rendement est de 11,3 g (60   %).   Après cristallisation à l'aide d'éthanol, le point de fusion est de 195-195,5 C (avec décomposition). Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol présente des maxima caractéristiques aux longueurs d'onde      de 2325,2800 et 3080 A. L'extinction moléculaire à 2800 A était de 13.100. 



   De l'hydrochlorure cristallisé, on dissout 4 g (0,0083 mol. g. ) dans 400 cm3 d'éthanol absolu et la solution est ensuite hydro- génée à l'aide d'hydrogène après addition de 1,0 g d'un catalyseur au palladium-carbone (10 %), à la pression atmosphérique et à température quelque peu élevée.(environ   40 C).   



   Dès que le mélange de réaction ne comporte plus de cétone (après absorption de 0,025 mol.g. d'hydrogène) le catalyseur est enlevé par filtrage et le filtrat est vaporisé dans le vide jusqu'à ce que le résidu soit environ 18 g.   L'hydrochlorure   de 
 EMI13.3 
 N L 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydrogyéthy> -alanine ethylester se cristallise. La cristallisation fut favorisée par   40   cm3 d'éther absolu après quoi le produit est aspiré après un certain temps, lavé à l'aide d'un mélange d'éthanol et d'éther (1:5) et séché dans le vide. 



   Le rendement est de 2,31 g (91 %). Point de   fusion :   163,5-164,5 C (avec décomposition). Le spectre d'absorption U.V. n'une solution d'éthanol présente un   maximum   caractéristique à la longueur d'onde de 2815   #.   Extinction molaire = 3190. 



  EXEMPLE V. 



   Ester   d'acide   
 EMI13.4 
 ±-f2-(3,±-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthylamIn é 

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 De la manière mentionnée dans 1'exemple de réalisation IV, on obtient, à partir de 12,5 g (0,0304   mol.g.)   de 2-bromo-3'.4'-diben- zyloxyacétophénone et de 8,6 g (0,066 mol.g.) d'éther éthylique d'acide 4-aminobutyrique, 7,7 g (51 %)   hydrochlorure   d'ester éthy- 
 EMI14.1 
 lique d'acide 4 L 2-(3,4-dibenzyloxyphényl)-2-oxoéthylamin qui, après cristallisation à   l'aide   d'éthanol, fond à une tempéra- ture d'environ 154-159 C (avec décomposition). 



   Une solution de 3,000 g (0,0060 mol. g.) de cet hydrochlo- rure dans 150 cm3 d'éthanol anhydre est ensuite hydrogénée à l'ai- de de 1,0 g d'un catalyseur à 10   %   au palladium-carbone de la même manière que dans l'exemple de réalisation IV. 



   La solution hydrogénée est filtrée et le filtrat est en- suite vaporisé dans le vide jusqu'à ce que le résidu pèse 2,8 g. 



  Ce résidu est dissous dans 12 cm3 d'acétone, à nouveau précipité à l'aide de 25 cm3 d'éther, le liquide surnageant est décanté, à nouveau traité avec 8 cm3 d'acétone et 10 cm3d'éther; après quelques heures, il se cristallise 1,69 (88 %) de l'hydrochlorure 
 EMI14.2 
 d'ester éthylique d'acide 4 L 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy- éthylamino]. Une partie fut recristallisée par solution dans   l'éthanol   et par l'addition d'une quantité double d'éther à la solution. La substance obtenue fond à   114-115 C   (avec décomposi- tion). Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol 
0 présente un maximum caractéristique à la longueur de 2815 A. 



  Extinction molaire = 3190. 



  EXEMPLE VI. 



   Ester éthylique d'acide 
 EMI14.3 
 3 L 2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxyéthylamïnbutyriqtte. 



   A une solution de   6,9   g (0,053 mol.g.) d'ester acétylique d'acide acétique dans 160 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 6,8 g   (0,040     mol.g.)   de 
 EMI14.4 
 U-'aminométhyl)-3,4-dihydroxybenzylalcool, 2,80 cm3 d'acide acétique cristallisable et 0,40 g de catalyseur de platine finement   divisé.   



   La suspension obtenue est hydrogénée à l'aide d'hydrogène 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 à la température ambiante normale et à la pression atmosphérique, et par agitation, l'alcool amino passe lentement en solution à l'état d'acétate. 



   Dès qu'environ 0,053 mol.g. d'hydrogène est absorbé, et que le mélange .n'absorbe pratiquement plus, le catalyseur est en- levé par filtrage. La solution est vaporisée dans le vide jusqu'à ce que le résidu est d'environ 24 g.; à ce résidu on ajoute 2 cm3 d'acide acétique cristallisable et on dissout dans 20 cm3 d'acétone. 



  Ensuite, on mélange progressivement la solution obtenue avec 70 cm3 d'éther absolu et on greffe avec le produit final déjà obtenu. 



  A près le début de la cristallisation, on ajoute encore 10 cm3 d'éther. Après un séjour de 2 heures à 20 C, le mélange est encore conservé pendant 4 heures à 0 C, après quoi la substance cristal- lisée est aspirée et lavée à l'aide de 10 cm3 d'un mélange d'acé- tone et d'éther (1: 1). Après séchage dans le vide, le rendement est de 7,56 g (55 %). Point de fusion : 114-117 C. Du filtrat on obtient encore, après concentration, une quantité de 1,91 g   (14   %). Le spectre d'absorption U.V. d'une solution dans l'éthanol présente      un maximum caractéristique à la longueur de 2815 A. L'extinction molaire = 3240. La substance est constituée par un mélange d'acétate des deux racémates stéréoisomères d'ester éthylique d'acide 
 EMI15.1 
 3-,L 2-(3,4-dihyâroayphényl)-2-hydroxyéthylaminbutyrique.

   En cristallisant ce produit à deux reprises, à l'aide d'un mélange d'acétone, d'acide acétique et d'éther (20: 1:20:1), on obtient une substance à point de fusion de 126,5-127 C.

Claims

R E S U M E.

1. Procédé de préparation de nouveaux esters de N-carbo- xyalcoyl-2-phényléthylamine ou de sels de ceux-ci, à activité thérapeutique, caractérisé en ce que suivant des modes opératoires appropriés on prépare des composés répondant à la formule générale : EMI16.1 ou des sels de ces composés, formule dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, R2 de l'hydrogène, un groupe méthyle ou éthyle, R3 un groupe d'alkylène à embranchements ou non, comportant 1 à 6 atomes de carbone et R4 un groupe alcoyle comportant 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe aralcoyle, par exemple un groupe benzyle ou phényléthyle.

2. Des formes de réalisation du procédé spécifié sous 1, pouvant présenter en outre les particularités suivantes prises sépa- rément ou en combinaison : a) on part d'une amine primaire; b) on prépare des composés dans lesquels R1 est un groupe hydroxyle; c) on prépare des composés dans lesquels R2 est un groupe hydroxyle; d) on prépare des composés dans lesquels R3 représente un groupe isopropylène; e) on prépare des composés dans lesquels R4 est un groupe alcoyle comportant 1 à 4 atomes de carbone et de préférence un groupe éthyle. f) on prépare de l'ester éthylique d'acide 3-[2-(3,4 dihydroxyphényl) -2-hydroxyéthylamino] butyrique ;

g) on fait réagir un composé répondant à la faamule EMI16.2 <Desc/Clms Page number 17> dans laquelle R2 a la signification précitée alors que Hlg est un atome d'halogène, de préférence un atome de brome et que les groupes hydroxyle liés aux groupes benzyle peuvent être remplacés par des groupes benzyloxy, avec un composé répondant à la formule EMI17.1 dans laquelle R3 et R4 ont la signification précitée et que l'on réduit ensuite le produit de réaction obtenu, de préférence à l'aide d'hydrogène en présence d'un métal précieux comme catalyseur;

h) on part d'une di-benzyloxy-phénylhalogénocétone et la réduction s'effectue en. deux stades au cours desquels les groupes benzyle du produit de couplage sont d'abord remplacés par de l'hydrogène, la cétone formée étant purifiée par cristallisation à l'aide d'un solvant, après quoi le groupe céto est converti en groupe hydroxyle par une réduction.

i) on fait réagir un composé répondant à la formule EMI17.2 composé dans lequel les groupes hydroxyle liés au noyau de benzène peuvent être remplacés par des groupes benzyloxy, avec un composé EMI17.3 répondant à la formule répondant formule Rig-R 3 -C e.-e Hlg-R3-C \oR4 EMI17.4 formules dans lesquelles Rl, H2 et R3 R4 etHlg mt7asigii8ation pré- citée, et on réduit le produit de réaction obtenu, de préférence à l'aide d'hydrogène en présence d'un métal précieux comme cata- lyseur; j) la réaction s'effectue à une température comprise entre 15 et 30 C; k) la réaction s'effectue en prése ce d'un fixateur d'acide;

<Desc/Clms Page number 18> 1) comme fixateur ,d'acide, on utilise un excès de l'amine de départ. m) on fait réagir un composé répondant à la formule EMI18.1 avec un composé répondant à la formule EMI18.2 formules dans lesquelles R1, R2, R3et R4 ont la signification précitée et l'on réduit la base de Schiff, de préférence à l'aide d'hydrogène et d'un métal précieux utilisé comme catalyseur; n) la réaction s'effectue dans des conditions réductrices et, de préférence, en présence d'hydrogène et d'un métal précieux comme catalyseur;

o) on fait réagir un composé répondant à la formule EMI18.3 ou un sel de ce composé avec un composé répondant à la formule EMI18.4 formules dans lesquelles R1, R2, R3, R4 ont la signification préci- tée, alors que le groupe EMI18.5 représente le groupe R précité et l'on réduit la base de Schiff 3 formée, de préférence à l'aide d'hydrogène et d'un métal précieux <Desc/Clms Page number 19> utilisé comme catalyseur; p) la réaction s'effectue dans des conditions réductrices et, de préférence en présence d'hydrogène et d'un métal précieux comme catalyseur; q) immédiatement, on peu de temps après la fin de la réaction, on sépare le sel halogénhydrique du fixateur d'acide et à la solution obtenue du produit de réaction on ajoute un acide, de préférence de l'acide chlorhydrique;

r) la réaction s'effectue en présence d'un solvant, de préférence un bas alcool aliphatique, surtout de l'éthanol. s) la réaction s'effectue en présence d'acide acétique; 3. Composés répondant à la formule générale EMI19.1 et des sels de ces composés, formule dans laquelle R1,R2, R3 et R4 ont la signification mentionnée sous 1.

4. Des formes de réalisation du composé spécifié sous 3 pouvant présenter en outre les particularités suivantes, prises séparément ou ea combinaison : a) R représente un groupe hydroxyle; 1 b) R3 représente un groupe isopropylène EMI19.2 5. Ester d'acide 3-/ 2-(33,G.-dihydroxyphényl)-2-hydroxyé- thylamino] butyrique.

6. Ester d'acide butyrique tel que spécifié sous 3, ca- ractérisé en ce que R4 représente un groupe alcoyle comportant 1-4 atomes de carbone. EMI19.3

7. Ester éthyli,qae diacide 3-,-2-(3,4-dihydroxyphényl-2- hydroxyéthylamino] butyrique.

8. Procédé de préparation de produitspharmaceutiques à effet bronchospasmolytique caractérisé en ce qu'un ou plusieurs des composés spécifiés sous 3 à 6 sont dissous dans ou mélangés avec <Desc/Clms Page number 20> des solvants ou des charges usuelles.