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2. d.-diamino-pyrido-(2.-d)-pyrimidines et leur préparation.
La présente invention concerne un nouveau groupe de
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2.4-diarn.ino-pyrido-(2.3-d)-pyrimidines. Certaines 2.1.-dia.mino-pyrido-(2.3-d)-pyriznidines ont été décrites dans le brevet anglais 774.095 en date du 4 janvier 1954, selon lequel les composés répondant à la formule générale I
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sont préparés par réaction de la 2.4.6-triamino-pyrimidine avec
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un dioxo-compose de formule Ail. C0. CtiA2. t:0. A.
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Dans ces formules, Aldésigne un atome d'hYdrogène ou un groupe méthylique,AZ un atome d'hydrogène ou un groupe méthylique, éthylique ou propylique et A3 un groupe méthylique, éthylique, piopylique ou butylique ou bien A2 et A3forment
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ensemble un groupe triméthylène ou tétraméthylène. Les 2.A-diaEiiiiO- pyrido-(2.3-d)-pyrimidines portant des substituants aux positions 5 et'6 mais non en position 7 ne sont pas décrites dans le brevet ci-dessus et ne peuvent être obtenues par la méthode appliquée.
Or, la demanderesse a préparé les composés répondant à la formule générale 2 annexée par une autre voie et elle a
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trouvé que ces composés possèdent une activité antibactériemie supérieure à celle des composés de formule I.
Dans la formule II :
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R1 est un groupe alcoylique de 1 à 6 atomes de carbone et R2 un atome d'hydrogène ou un groupe alcoylique de 1 à 6 atemes
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de carbone ou bien Rl et R2 forment ensemble un groupe triaéthylène ou tétrazéthylène.
Les composés de formule II sont obtenus par déthiation des 7-mercapto- ou 7-alcoyl-.ercapto-2.l,.dia.ino-pJri do-(?.3-d)- pyrimidines correspondantes en présence de nickel Raney comme catalyseur.
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Ces thio-composés peuvent être coodF:nent préparés à partir des dérivés 7-chlorés, eux-mêmes obtenus à partir du dérivé hydroxylé en position 7. Ce dernier est préparé par une
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nouvelle méthode consistant à faire réagir le 2.l,..5-tria:ino- pyrimidine avec un ester d'un acide acylacétique de formule Rl.C.CHRZ.C00FI.
Les composés de formule II peuvent être utilisés lo-
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calèrent dans des lotions et pommades, à des concentration de 0,1 à 1 % pour empêcher le développement bactérien* En outre, ils potentialisent l'action antibactérienne des sulfani- lamides et peuvent ainsi être employés en combinaison avec ces dernières substances pour en accroître l'efficacité.
L'invention comprend les préparations pharmaceutiques renfermant ces composés à titre de substances actives.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement limiter sa portée.
EXEMPLE 1:
On chauffe 30 g de 2.4.6-triamino-pyrimidine pendant 45 minutes avec 100 car de 2-n-propyl-acéto-acétate d'éthyle sur un bain d'huile maintenu à 240-250Q, en distillant au cours de la réaction la fraction à bas point d'ébullition. On soumet finalement le mélange à une distillation sous vide pour en éli- miner l'ester en excès puis on broie complètement le résidu re- froidi avec du méthanol, on filtre, on lave à l'eau et on filtre à nouveau.
On chauffe au reflux cette 2.4-diamino-5-méthyl-6- n-propyl-7-hydroxy-pyrido-(2.3-d)-pyrimidine brute (25g) avec 1 litre diacide acétique et 100 cm3 d'anhydride acétique pendent 4 heures puis on chasse complètement le solvant par évaporation.
On chauffe au.reflux le dérivé mono-acétylé avec 300 cm3 de chlorure de phosphoryle pendant 45 minutes et on évapore à un petit volume.
On verse le mélange sur de la glace, on neutralise avec de l'hydro- xyde d'ammonium et on filtre le précipité de 2.4.-diamino-5-mé- thyl-6-n-propyl-7-chloro-pyrido-(2.3-d)-pyrimidine. On chauffe le gâteau humide avec 200 cm3de sulfhydrate de sodium 2-N pendant une nuit à 140 ; dans une bombe en acier, on filtre le précipité de 2.4-diamino-5-méthyl-6-n-propyl-7-mercapto-(2.3-d)-pyrimidine obtenu et on le lave à l'eau.
On chauffe ensuite au reflux ce produit brut (10g) dans 1 litre d'éthanol à 95 % pendant 12 heures, avec 100 cm3 d'hydroxyde d'ammonium et 50 g de nickel Raney comme catalyseur.
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Après une addition supplémentaire de 50 g de nickel Raney, on poursuit le reflux pendant encore 12 heures pour achever la réaction puis on évapore le filtrat au bain-marie, on dissout le résidu dans 100 cm3 d'eau en présence d'acide chlorhydrique 2-N, on filtre et on rend alcalin le filtrat limpide par addition
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d'hydroxyde de sodium. Après recristallisation dans de 1¯'4th#;nJi à 70 ;ô, la 2. .-diam.ino-5-.éthYl-6. 7-propyl- (2. 3-d) pyri=id.ine ainsi obtenue fond à 290 en se décomposant.
Son spectre d'absorption dans l'ultraviolet présente des maxima à 320 et 330 (inflexion) m u à pH 1 et à 341 et - 350-370 (inflexion m u à pH 11).
EXEMPLE 2 :
On chauffe au reflux pendant une heure à 25 g de 2.4.6- triamido-pyrimidine avec 250 cm3 d'acéto-acétate d'éthyle, en réglant le reflux de façon que la fraction à bas point d'ébulli- tion qui se forme distille à 64-77 , puis on refroidit le mélange réactionnel et on recueille le précipité.
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On traite ensuite au reflux cette 2..-diamino-5-m th;,r?¯- 7-hydroxy-pyrido-(2.3-d)-pyrimidlne brute dans 750 c-.l d'acide acétique en présence de 100 cm3 d'annyâride acétique, pendant 4 heures. Après évaporation à siccité, on chauffe au reflux le produit acétylé avec 200 cm3 de chlorure de phosphoryle pendant 3 heures puis on évapore le mélange, on dilue le résidu au chloro- forme et on neutralise par. du gaz ammoniac. On filtre le mélange pour séparer la matière minérale et, en évaporant le filtrat à
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siccité, on obtient la 2.1-dia¯Tnino-5-'?u.éthYl-7-chloro-pyrido- (2.3-d)-pyrimidine. On traite ce produit (10g) avec 150 cm3 de sulfhydrate de sodium 2-N à 145 dans une bombe en acier pendant 14 heures, puis on filtre le mélange réactionnel et on lave le
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précipité à l'eau.
On sépare par filtration la :?.w-dia.¯nino-5-mé- thyl-7-mereapto-pyrido-(2.3-d)-PYr3m.dime, on la dissout dans une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on la reprécipite par addition d'acide acétique.
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On traite au reflux 2 g de ce composé avec 250 cm3 d'éthanol à 95 %, 50 cm3 d'hydroxyde d'ammonium concentré et environ 5 g de nickel Raney comme catalyseur pendant 6 heures puis on ajoute encore 5 g de nickel Raney et quelques centimètres cubes d'hydroxyde d'ammonium et on poursuit le reflux pendant une nuit. On filtre alors le mélange pour séparer le nickel Raney qui est lavé avec de l'éthanol à 95 %, et le filtrat et les liquides de lavage réunis sont évaporés à-150 cm3 environ.
L'addition d'acide chlorhydrique 2-N dissout la 2.4-diamino-5-
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¯néthyl-pyr:i.do-(2.3-d)-pyrimidine cue l'on reprécipite par addi- tion d'hydroxyde de sodium. Après recristallisation dans de l'étha- nol à 95 %, on obtient 500 mg de cette substance, qui fond à 320 avec décomposition.
EXEMPLE 3 :
On chauffe pendant 30 minutes, sur un bain d'huile
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à 220-2.0 , 24 g de 2.4.6-triamino-pyrii-aidine avec 70 g de cyclo- hexanone-2-carboxylate d'éthyle, la fraction à bas point d'ébulli- tion distillant au cours de cette période, puis on soumet le mé- lange à une distillation sous vide pour enlever l'excès d'ester.
On dissout ensuite le résidu dans 200 cm3 d'acide sulfurique concentré, à 50 et on verse la solution sur de la glace. On re- cueille le précipité formé et on le triture avec une solution di- luée d'hydroxyde d'ammonium.
On traite au reflux pendant 3 heures cette 2.4-diamino- 5.6-tétraméthylène-7-hydroxy-pyrido-(2.3-d)pyrimidine brute (23 g) dans 1 litre d'acide acétique, avec 100 cm3 d'anhydride acétique et on récupère par filtration le dérivé acétylé formé. On fait bouillir ensuite ce produit (18 g) sous reflux pendant 30 minutes avec 180 cm3 de chlorure de phosphoryle, puis on évapore la so- lution claire à un petit volume, on verse sur de la glace, on neutralise la solution au moyen d'hydroxyde d'ammonium et on filtre. On traite le gâteau humide avec 300 cm3de sulfhydrate de sodium-2-N et on chauffe pendant une nui't dans une bombe en
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acier à 140 .
On recueille le précipité jaune formé, on le dissout dans une solutiion diluée d'hydroxyde de sodium et on le reprécipite par une addition d'acide acétique.
On chauffe au reflux 2 g de cette 2.4-diamino-5.6-
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tétraméthylène-7-mercapto-pyrido-(2.3-d)pyrimidine dans 250 C.13 d'éthanol à 95 % et 50 cm3 d'hydroxyde d'ammonium, avec 5 g de nickel Raney comme catalyseur. Au bout de 3 heures, on ajoute à nouveau 50 cm3 d'hydroxyde d'ammonium et 5 g de nickel Raney et on poursuit le reflux pendant encore 12 heures. On filtre la solution et on lave bien le nickel avec de l'éthanol chaud. On évapore les solutions réunies au bain-marie, on dissout le résidu dans 20 cm3 d'eau en présence de quelques cm3 d'acide chlorhydri- que. On traite la solution claire par du charbon et après filtra- tion, on ajuste à pH 10 à l'aide d'hydroxyde de sodium.
La 2.4-dia-
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mino-5.6-tétranéthylène-pyrido-(2.3-d)-pyriinidine est purifiée par recristallisation dans de l'éthanol à 95 %; elle se décompose à 337 . Son spectre d'absorption ultraviolet montre des maxima
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à 270 (inflexion 323 et 335-375m lU, (inflexion) à pH 1 et à 265 (inflexion) et 342 m u à pH 11.
EXEMPLE 4:
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On chauffe 30 g de 2.4.6-triamido-pyrlmidine sur un bain d'huile à 230-20 , avec 100 g de butyrylacétate d'éthyle, pendant 30 minutes, période au cours de laquelle la fraction à bas point d'ébullition distille. On traite ensuite le mélange comme à l'exemple 1 et on effectue les opérations ultérieures de la même façon, sauf que le mélange du dérivé chloré et de sulfhy- drate de sodium est chauffé à 155 pendant 12 heures. La 2.4-diami- no-5-n-propyl-pyrido-(2.3-d)pyrimidine formée (point de fusion 292 avec décomposition) est caractérisée par son spectre d'ab- sorption ultraviolet : maxima à 270 m u, 312 m u et 345-360 m u (inflexion) à pH 1 et à 265 m /u (inflexion) et 338 m u à pH 11.
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EXEMPLE 5:
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On traite 30 g de 2.4.6-triamino-pyriaidine avec 100 g de 2-n-butyl-acéto-acé ta te d'éthyle, coL.1-,,Iie à l'exemple 1, puis on chauffe le résidu dans 1 litre d'acide acétique et 100 cm3 d'anhydride acétique, au reflux, dans les conditions de l'exemple 1 et on fait bouillir sous reflux la 2.4-diamino-5-
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méthyl-6-n-butyl-7-acétoxy-pyrido-(2.3-d)pyrimidine formée avec 350 cm3 de chlorure de phosphoryle, On achève le traitement du mélange comme dans l'exemple 1.
Le gâteau humide est ensuite chauffé dans une bombe en acier à 155 pendant une.nuit, avec 600 cm3 de sulfhydrate de sodium 2-N, puis on dissout le précipité dans 650 cm3 d'hydro- xyde de sodium normal, en chauffant modérément et on acidifie la solution limpide par l'acide acétique, ce qui donne la 2.4-diami-
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no-5-rléthyl-6-butyl-7-mercapto-pyrido-(2.3-d)pyrL&idiiie. On fait bouillir ce produit (10g) sous reflux, avec une agitation énergi- que, en présence de 10 g de carbonate de potassium, dans 1 litre d'eau, avec 30 g de nickel Raney, pendant 4 heures, puis on ajoute encore 30 g de nickel Raney et on poursuit l'ébullition pendant
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2 heures pour terminer la réaction.
La 2.J,.-diamino-5-méthyl-6-r- butyl-pyrido(2.3-d)pyri:nidine formée est isolée comme dans l'exem- ple 1 et recristallisée dans de l'éthanol à 80 ;1. Le spectre d'absorption ultraviolet- présente des maxima à 275 m u, 325 m u et 355 m u (inflexion) à pH 1 et à 260-270 m /u (inflexion) et 338 m u à pH 11.
EXEMPLE 6:
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2.J.-diamino-5.6-triméthylène-pyrido-(2.3-d)byrim;.dine.
On traite 25 g de 2.4.6-triamino-pyrimidine avec 75 g de cyclopentanone-2-carboxylate d'éthyle comme à l'exemple 1
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puis on acétyle le produit (10 g de 2.4-diamino-5.6-trinéthylène- 7-hydroxy-pyrido-(2.3-d)pyrimidine)dans 100 cm3 d'anhydride acé- tique et 1 litre d'acide acétique. Après évaporation du solvant, on traite le résidu avec 250 cm3 de chlorure de phosphoryle, sous
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reflux, on isole la ?./p-diamino-5.6-tri;éthjrlène-7-chioro-p>.riào (2.3-d)pyrimidine brute et on la fait réagir avec du sulfhy-
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drate de sodium 2-N comme dans l'exemple 1; sauf que la réaction
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est effectuée à 155 .
On fait réagir la 2.1-diamino-5.a-trirné- thyl ène-'ï-mercapto-pyrido(2.3-d)-pyri.midine (/ g) dams 500 cm 3 d'éthanol à 95 %, en présence de 50 cm3 d'hydroxyde d'ammonium, avec 10 g de nickel Raney, puis on recristallise la 2.4-diamino- 5.6-triméthylène-pyrido-(2.3-d) pyrimidine brute dans de l'étha- nol à 95 %. Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet de cette substance présente des maxima à 321-322 m /u et 350-370 m u (inflexion) à pH 1 et à 260-270 m u (inflexion) et 345 m u à pH 11.
EXEMPLE 7:
On prépare, selon des méthodes semblables à celles
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décrites dans les exemples précédents, la 2.1-diamino-5-méthyl- 6-s-'autyl-?-hydrexy-py rido (2. 3-d) pyri¯nidile et la 2.4-diamino- 5-méthy 1-6-s-buty 1-pyrido (2. 3-d) pyrimidine, point de fusion 248-249 .
EXEMPLE 8:
On obtient une préparation pour l'administration par
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la bouche en mettant en suspension 1 partie de 2.1-diamino-5- métzyl-6-n-propyl-pyrido-(2.3-d)-pyri.m.idine dans 1000 parties d'une solution à 0,5 % de carboxyméthyl-cellulose dans du chloru- re de sodium à 0,9 %.
EXEMPLE 9 :
On obtient, comme dans l'exemple 8, une préparation
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à base de .2.4-diamino5-méthYl-6-s-butyl-pyrido-(2.3-d)pyrimidine