EP0119994A1 - Nouveaux derives carbothio hydroximiques, leurs procedes de preparation et les compositions en renfermant - Google Patents

Nouveaux derives carbothio hydroximiques, leurs procedes de preparation et les compositions en renfermant

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EP0119994A1
EP0119994A1 EP19820902819 EP82902819A EP0119994A1 EP 0119994 A1 EP0119994 A1 EP 0119994A1 EP 19820902819 EP19820902819 EP 19820902819 EP 82902819 A EP82902819 A EP 82902819A EP 0119994 A1 EP0119994 A1 EP 0119994A1
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EP
European Patent Office
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general formula
hydrogen
radical
lower alkyl
acid
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Withdrawn
Application number
EP19820902819
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German (de)
English (en)
Inventor
Jérôme CORBIERE
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Individual
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the subject of the invention is new carbothiohyroximic acids and their methods of preparation.
  • R is hydrogen or a lower alkyl radical having from 1 to 6 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • R 1 is oxygen or sulfur
  • R 2 is hydrogen or an alkyl radical lower than 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 is hydrogen or a benzyloxycarbonyl radical.
  • R 4 is hydrogen or a lower alkyl radical and R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical, an aryl radical, or a lower aralkyl radical.
  • a subject of the invention is also the addition salts with a mineral or organic acid of the compounds of general formula I, preferably with a therapeutically compatible acid.
  • a subject of the invention is also the addition salts with a mineral or organic base of the acids of general formula I in which R 2 is hydrogen.
  • the invention also includes the diastereoisomers and the optical isomers thereof as well as the optically active forms of the compounds for which R 4 is a lower alkyl radical.
  • the hexahydropyrimidine molecule has at least one asymmetric carbon atom, two when R is a lower alkyl and one more asymmetric atom when R 4 is a lower alkyl radical. These compounds can therefore exist in the form of threo or erythro diastereoisomers which can be split into their optically active levogyre and dextrogyre forms.
  • the starting dihydroorotic acids can be racemic or previously split.
  • acids used to form salts there may be mentioned hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric or perchloric acids; acetic acid propionic, benzoic, methane-sulfonic, isethionic, nicotinic, naphthalene-sulfonic or glucose 1-phosphoric.
  • the bases capable of forming salts there may be mentioned the hydroxides of alkali or alkaline-earth metals, diethylamine, amino-ethanol, dicyclohexylamine, N-methylmorpholiia or ⁇ -hydroxyethylpiperazine.
  • the invention also includes a process for the preparation of the compounds of general formula I, characterized in that a dihydroorotic acid of general formula II is esterified.
  • R and R 1 are defined as above, using an alkylating agent to obtain an alkyl dihydroorotate of general formula III.
  • R 2 is a lower alkyl radical and R and R 1 are defined as above, which is treated with a benzyloxy carbonyl halide in basic medium to form the N-benzyloxycarbonyl derivative corresponding to general formula IV.
  • R 2 is a lower alkyl radical.
  • R is hydrogen or a lower alkyl radical
  • R 3 is a benzyloxycarbonyl radical, and the latter is condensed with a cyanacetic acid of general formula V.
  • R 4 is hydrogen or a lower alkyl radical
  • the substituents R, R 2 and R 3 keep the previous definitions, which are oxidized using a peroxide to form nitrile oxide of general formula VII.
  • R 3 is the benzyloxycarbonule radical
  • R 2 is a lower alkyl radical and R, R 1 and R 5 have the meanings provided above.
  • the process also includes the additional step of debenzyloxycarbonylation of the compounds of general formula I which consists in subjecting the N-benzyloxycarbonylated compound to the action of a hydrogenating agent in the presence of a catalyst of the platinum family such as for example , platinum, paladium or rhodium. or the action of boron trifluoride.
  • a catalyst of the platinum family such as for example , platinum, paladium or rhodium. or the action of boron trifluoride.
  • the process also includes the additional step of saponification of alkyl esters of general formula I by the action of trifluoroacetic acid to form an acid derivative of for general mule
  • the invention also comprises another method for obtaining the compounds of general formula I, which consists in condensing the compound of general formula IV.
  • R 2 is a lower alkyl radical and R 3 is a benzyloxycarbonyl radical with a blocked malonaldehydic acid of general formula VIII.
  • R 4 is hydrogen or a lower alkyl radical and R 6 is a lower alkyl radical in the presence of a carboxyl activating agent, to form an N-acylated derivative of general formula IX.
  • the compounds of general formula VI can also be obtained by condensation of a compound of general formula IV with a functional derivative of haloacetic acid of general formula XII, in which Z is a reactive group R 4 is hydrogen or a lower alkyl radical and Hal is a halogen other than fluorine, to form an N- derivative (cetylated haloa) which is reacted with a metal cyanide alkaline or alkaline earth and forms the corresponding nitrile of general formula VI.
  • the compounds of the invention have interesting pharmacological properties and in particular a selective inhibitory action on the enzyme converting angiotensin I into hypertensive angiotensin II. They are therefore particularly useful for the treatment of hypertension induced by an excess of circulating angiotensin II.
  • compositions containing, as active principle, at least one compound of general formula I or one of its salts in combination or in mixture with an inert, non-toxic excipient or a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • compositions are preferably those which are suitable for administration by the buccal, parenteral, rectal, sublingual or mucous route.
  • It contains from 0.050 to 0.500 g of active principle per unit dose and preferably from 0.100 to 0.250 g.
  • Stage A Methyl Dihydro Orotate 15.8 g of dihydro orotic acid are dissolved in 125 ml of methylene chloride and 50 ml of a 10% solution of diazomethane in chloroform prepared at the time of addition are added in small portions. 'employment. Once the addition is complete, the solution is kept under stirring while cooling in a mixture of water and ice. After 15 min, the e of diazomethane is destroyed by the addition of a few drops of acetic acid.
  • the medium is diluted with 5 ml of water and the mixture is vigorously stirred and then the aqueous phase is drawn off.
  • the organic phase is again exhausted with 15 ml of water, then dried over sodium sulfate, filtered and brought to dryness.
  • Stage B N-carbobenzyloxy dihydro methyl orotate.
  • Stage D N-oxide of (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropionitrile.
  • a sodium sulfide solution is prepared cold from 59.5 g of sodium hydroxide, 51 g of hydrogen sulfide and 600 ml of water, avoiding any heating. It is diluted with 400 ml of methanol, then maintained at a temperature close to from + 5 to + 10 ° while pouring in one hour a solution of 36 g of N-oxide of (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 1-oxo 2-methyl propionitrile in 200 ml of methanol. At the end of the addition, the reaction mixture is kept at 10 ° for 30 minutes, then the methanol is evaporated under reduced pressure.
  • the aqueous phase is exhausted with ether, then acidified to pH 4.5 by addition of a 10N hydrochloric acid solution.
  • the thiohydroximic acid which precipitates is drained, washed with water, then dried.
  • the product is purified by redissolving in a 10% sodium carbonate solution, then reprecipitation at pH 4.5 by addition of acid. 17.3 g of N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpro ⁇ yl_1 thiohydroximic acid are thus obtained.
  • Stage F Acid (2,4-dioxo 6-methoxycarbonylhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl i-thiohydroximique.
  • a mixture of 9 g of acid (N-carbobenzyloxy 2,4 dioxo 6-methoxycarbony] hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropyl-1 thiohydroximique in 40 ml of benzene and 0.4 ml of boron trifluoride is prepared.
  • the suspension is stirred at ordinary temperature for one hour, then 5 ml of methanol are added, and the mixture is stirred at 0 ° for 30 min.
  • the methanol and the volatile fractions are removed by distillation under high vacuum at ordinary temperature.
  • the dry residue is taken up in 25 ml of hot methanol and kept under boiling at reflux for 10 min.
  • Acid (2, 4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-met hylpropyl 1 --thiohydroximique The acid (2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydro pyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl thiohydroximique is dissolved in 50 ml of hot methanol. 25 ml of methanoli potassium are then added and left in contact for one hour at standard temperature. The medium is then acidified by adding acetic acid. The thiohydroximic acid precipitates, it is separated, washed with water and then dried under vacuum. It is recrystallized from ethanol by hot and cold. The acid (2,4-dioxo 6-carboxyhexa hydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl propyl 1-thiohydroximique melts at 170 ° -172 ° (with decomposition).
  • Stage A (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methyl 1,1 diethoxypropane.
  • the mixture is then exhausted with 50 ml of ether to remove neutral impurities, then acidified to pH 6 and then extracted twice with dichloromethane.
  • the chloro-methane extracts are combined, washed with water, dried, filtered, then evaporated to dryness.
  • the oxime thus obtained is pure enough to be able to be directly converted into imidoyl chloride.
  • Stage C (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-methoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropio imiooyl chloride.
  • oxime obtained in Stage B are dissolved in 250 ml of dimethylformamide previously warmed to 25-30 °. 2 g of N-chlorosuccinimide are carefully added and left in contact for 10 minutes. The reaction then starts and the temperature of the solvent is brought to 25 °. 8 g of N-chlorosuccinimide are then added in small portions and the temperature of the reaction medium is maintained at this temperature by cooling in an ice bath whenever necessary.
  • reaction mixture When the addition is complete, the reaction mixture is heated at reflux for one and a half hours. After cooling, the precipitate of sodium chloride which has formed is filtered and the solvent is evaporated from the filtrate. The dry residue is taken up in water and the pH of the solution is brought to 6 by the addition of 20% hydrochloric acid. The precipitating ester is filtered, washed with water and dried. 5 g of crude product are thus obtained which, after recrystallization from methanol by hot and cold, provides 4.1 g of pure product melting at 215-216 °.
  • the carbobenzyloxy group is then eliminated by hydrogenolysis and then saponifies the ester function of the carbobenzyloxy group in an alkaline medium. This gives methyl (2,4-dioxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-methylpropyl 1-thiohydroximate.
  • the compounds according to the invention inhibit the vasopressor effects induced by an intravenous injection of 1000 ⁇ g / kg of angiotensin I to rats anesthetized at doses ranging according to the compounds between 0.5 mg and 1.5 mg ( 75% inhibition).
  • the compounds according to the invention inhibit the proteolytic activity of the angiotensin I to angiotensin II converting enzyme by using hippuryl L-histidyl-L-Leucine as a substrate.
  • the average inhibitory dose varies from 1 to 2.5 mg depending on the compound.
  • the acute toxicity of the compounds according to the invention was determined on batches of Rockland strain mice, weighing approximately 20 g to which the product is administered orally in suspension in gummed water. After eight days of observation, the deaths are counted and the average lethal dose is calculated by a graphical method.
  • the average lethal dose ranges according to the compounds between 850 mg and 1400 mg / kg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nouveaux acides hexahydropyrimidinyl thiohydroximiques ainsi que leurs sels d'addition avec un acide ou une base organique ou minérale. L'invention concerne en particulier les acides hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximiques de formule générale (I) dans laquelle R1 est de l'oxygène ou du soufre, R, R2, R3, et R4 sont de l'hydrogène ou un substituant, et R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle aryle ou aralcoyle. Ces composés sont utiles comme principes actifs de médicaments, notamment dans le traitement de l'hypertension.

Description

Nouveaux dérivés Carbothio hydroximiques, leurs procédés de préparation et les compositions en renfermant.
L'invention a pour objet de nouveaux acides carbothiohy- droximiques et leurs procédés de préparation.
Elle a plus particulièrement pour objet des acides carbo thiohydroximiques dont la chaîne hydrocarbonée est liée à un hétérocycle diazoté.
Elle a spécifiquement pour objet les acides hexahydropyri midinyl carbothiohydroximiques de formule générale I
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. R1 est de l'oxygène ou du soufre
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur a 1 à 6 atomes de carbone. R3 est de l'hydrogène ou un radical benzyloxycarbonyle.
R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle, ou un radical aralcoyle inférieur.
L'invention a également pour objet les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés de formule générale I, de préférence avec un acide thérapeutiquement compatible.
L'invention a aussi pour objet les sels d'addition avec une base minérale ou organique des acides de formule générale I dans laquelle R2 est de l'hydrogène. L'invention comprend encore les diastéréoisomères et les isomères optiques de ceux-ci ainsi que les formes optiquement actives des composés pour lesquels R4 est un radical alcoyle inférieur. La molécule héxahydropyrimidinique comporte au moins un atome de carbone asymétrique, deux lorsque R est un alcoyle inférieur et un atome asymétrique de plus lorsque R4 est un radical alcoyle inférieur. Ces composés peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères threo ou erythro qui peuvent être dédoublés en leurs formes levogyre et dextrogyre optiquement actives. Les acides dihydro-orotiques de départ peuvent être racémiques ou préalablement dédoublés.
Parmi les acides utilisés pour former des sels, on peut citer les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique , nitrique , phosphorique ou perchlorique ; les acides acétique propionique , benzoïque , méthane-sulfonique , iséthionique , nicotinique , naphtalène-sulfoniquo ou glucose 1-phosphorique.
Parmi les bases aptes à former des sels on citera les hydroxydes de métaux alcalins ou alcalino-terreux, la diéthylamine, l'amino-éthanol, la dicyclohexylamine, la N-méthylmorpholiie ou la β-hydroxyéthylpipérazine.
L'invention comprend aussi un procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisée en ce que l'on estérifio un acide dihydro-oro tique de formule générale II.
dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus, à l'aide d'un agent d'alcoylation pour obtenir un dihydroorotate d'alcoyle de formule générale III.
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R et R1 sont définis comme ci-dessus, que l'on traite par un halogónure de benzyloxy carbonyle en milieu basique pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé correspondant à la formule générale IV.
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur. R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R3 est un radical benzyloxycarbonyle, et l'on condense ce dernier avec un acide cyanacétique do formule générale V.
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. en présence d'un agent d'activation du carboxyle pour obtenir le dérivé N-acylé do formule générale VI,
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et les substituants R, R2 et R3 gardent les définitions antérieures, que l'on oxyde à l'aide d'un peroxyde pour former l'oxyde de nitrile de formule générale VII.
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis fait réagir celui-ci avec un mercapitan de formule générale R5SH dans laquelle R5 est défini comme précédemment, pour obtenir l'acide thiohydroximique de formule générale I.
dans laquelle R3 est le radical benzyloxycarbonule R2 est un radical alcoyle infériour et R, R1 et R5 ont les significations fournies ci-dessus.
Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire de debenzyloxycarbonylation des composés de formule générale I qui consiste à soumettre le edmposé N-benzyloxycarbonylé à l'action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple, le platine, le paladium ou le rhodium.ou à l'action du trifluorure de bore.
Le procédé comprend aussi l'étape supplémentaire de saponification dos esters d'alcoyle de formule générale I par action de l'acide trifluoroacétique pour former un dérivé acide de for mule générale
que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique, ou dédoubler par salification à l'aide d'une base chirale ou à l'aide d'un agent physique.
L'invention comprend encore un autre procédé d'obtention des composés de formule générale I, qui consiste à condenser le composé de formule générale IV.
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R3 est un radical benzyloxycarbonyle avec un acide malonaldéhydique bloqué de formule générale VIII.
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R6 est un radical alcoyle inférieur en présence d'un agent d'activation du carboxyle, pour former un dérivé N-acylé de formule générale IX.
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus, que l'on condense avec l'hydroxylamine en milieu acide pour former une carbaldoxime de formule générale X.
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, puis mot celle-ci en contact avec le chlore ou un agent de chloration pour former une α -chloro carbaldoxime de formule générale XI.
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, et fait réagir cette dernière avec un mercaptan sodique de formule générale :
R5 SNa dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur, pour obtenir le composé de formule générale I correspondant.
Les composés de formule générale VI peuvent également être obtenus par condensation d'un composé de formule générale IV avec un dérivé fonctionnel d'acide halogéno-acétique de formule générale XII, dans laquelle Z est un groupe réactif R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Hal est un halogène autre que le fluor, pour former un dérivé N-(haloa cétylé) que l'on fait réagir avec un cyanure de métal alcalin ou alcalino-terreux et forme le nitrile correspondant de formule générale VI.
Les composés de l'invention possèdent des propriétés phar macologiques intéressantes et notamment une action inhibitrice sélective sur l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II hypertensive. Ils sont donc particulièrement utiles pour le traitement de l'hypertension induite par un excès d' angiotensine II circulante.
A cet effet, ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels en association ou en mélange avec un excipient inerte, non-toxique ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Ils peuvent en outre être additionnés d'un autre principe actif d'action similaire, synergistique ou complémentaire, comme par exemple, un diurétique thiazidique ou sulfamide, un vaso dilatateur périphérique comme l'hydrallazine ou un hypotenseur comme le Minoxidil.
Les compositions pharmaceutiques sont de préférence celles qui conviennent pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, sublinguale ou permuqueuse.
Elle renferment de 0,050 à 0,500 g de principe actif par prise unitaire et de préférence de 0,100 à 0,250 g.
La posologie chez l'adulte vario selon l'âge et le poids du sujet. Elle est en général de 0,200 à 0,800 g par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I :
Acide (2,4-dioxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique. Stade A : Dihydro orotate de méthyle On dissout 15,8 g d'acide dihydro orotique dans 125 ml de chlorure de méthylène et on ajoute par petites portions 50 ml d'une solution de diazomethane à 10 % dans le chloroforme préparée au moment de l'emploi. Une fois l'addition terminée, on maintient la solution sous agitation tout en refroidissant dans un mélange d'eau et de glace. Au bout de 15 mn, on détruit l'e de diazomethane par addition de quelques gouttes d'acide acétique. Une fois le dégagement gazeux terminé, on dilue le milieu avec 5 ml d'eau et on agite vigoureusement le mélange puis soutire la phase aqueuse. La phase organique est à nouveau épuisée avec 15 ml d'eau, puis séchée sur sulfate de sodium, filtrée et amenée à sec.
On recueille ainsi 14,12 g de dihydro orotate de methyle sous forme d'un produit visqueux. Par trituration dans l'acétate d'éthyle, le dihydro orotate de méthyle cristallise. Après un repos d'une nuit en glacière, on sépare les cristaux par filtration, les rince avec un peu d'acétate d'éthyle froid, puis les sèche sous vide. On obtient finalement 10,74 g de dihydro orotate de méthyle.
Stade B : N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle.
On dissout 8,7 g de dihydro orotate de méthyle dans 100 ml de chloroforme. On refroidit la solution à 0° puis on ajoute 20 ml de triéthylamine, puis 15 g de chlorure de carbobenzoxybétnzyle. On maintient le mélange sous agitation à température ordinaire pendant 2 heures. On lave la solution chloroformique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans un mélange éther-méthanol. On obtient ainsi le N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle avec un rendement de 87 Stade C :
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbomyl hexahydropy rimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile.
On met en suspension 10 g d'acide ed-méthylcyanacétique dans 45 ml de dioxane. On ajoute 5 ml de triéthylamine puis
1,1 g de dicyclohexylcarbodiimide. On maintient sous agitation le mélange à une température de 5° environ pendant 2 heures. On ajoute à cette suspension une solution de 11,5 g de N-carboben zyloxy dihydro orotate de méthyle dans 55 ml de chlorure de méthylène. On laisse sous agitation pendant 2 heures à tempéra ture ordinaire, puis détruit l'excès de carbodiimide par addi tion d'acide acétique. On filtre pour séparer la dicyclohexyl urée insoluble, puis lave à l'eau et sèche la phase organique. Après évaporation du solvant, on recueille 18,4 g de (N-carbo benzyloxy 2, 4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile, que l'on purifie par recristalli sation de l'acétonitrile. Le produit pur fond à 127-128°.
Stade D : N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropionitrile.
7,2 g de propionitrile obtenu au stade C sont dissout dans 50 ml de diméthylformamide, puis on refroidit la solution a 0º. On ajoute alors progressivement 10 ml d'eau oxygénée à 30 % . On maintient l'agitation pendant une heure puis dilue le milieu par 25 ml d'eau glacée. Le précipité de N-oxyde du propionitri le est séparé rapidement par filtration, lavé à l'eau glacée et séché à température ordinaire sous vide. Le produit est utilisé tel quel pour l'étape suivante de la synthèse.
Stade E :
Acide (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propinyl 1-thiohydroximique.
On prépare à froid une solution de sulfure de sodium à partir de 59,5 g d'hydroxyde de sodium, 51 g d'acide sulfhydrique et 600 ml d'eau en évitant tout échauffement. On la dilue avec 400 ml de méthanol, puis la maintientà une température voisine de + 5 à + 10° pendant que l'on coule en une heure une solution de 36 g de N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 1-oxo 2-méthyl propionitrile dans 200 ml de méthanol. A la fin de l'addition, le mélange réactionnel est maintenu à 10° pendant 30 minutes, puis on évapore le méthanol sous pression réduite. La phase aqueuse est épuisée à l'éther, puis acidifiée à pH 4,5 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 10 N. L'acide thiohydroximique qui précipite est essoré, lavé à l'eau, puis séché. Le produit est purifié par redissolution dans une solution de carbonate de sodium à 10 % , puis reprécipitation à pH 4,5 par addition d'acide. On obtient ainsi 17,3 g d'acide N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylproρyl_1 thiohydroximique.
Stade F : Acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonylhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl i-thiohydroximique.
On prépare un mélange de 9 g d ' acide (N-carbobenzyloxy 2,4 dioxo 6-méthoxycarbony] hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl-1 thiohydroximique dans 40 ml de benzène et de 0,4 ml de trifluorure de bore. On agite la suspension à température ordinaire pendant une heure, puis on ajoute 5 ml de méthanol, maintient sous agitation à 0° pendant 30 mn. On élimine le méthanol et les fractions volatiles par distillation sous vide poussé à température ordinaire. Le résidu sec est repris par 25 ml de méthanol à chaud et maintenu sous ébullition à reflux pendant 10 mn. Par refroidissement l'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl-1 thiohydroximique précipite. On le sépare par filtration, le rince avec un peu de méthanol et le sèche sous vide.
L'acide (2,4-dioxo 6-»méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl-1 thiohydroximique est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse.
Stade G :
Acide ( 2, 4-dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-mét hylpropyl 1 --thiohydroximique . On dissout l'acide (2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydro pyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl thiohydroximique dans 50 ml de méthanol à chaud. On ajoute alors 25 ml de potasse méthanoli que et on laisse en contact pendant une heure à température or dinaire. On acidifie ensuite le milieu par addition d'acide acétique. L'acide thiohydroximique précipite, on le sépare, le lave à l'eau puis le sèche sous vide. On le recristallise de l'éthanol par chaud et froid. L'acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexa hydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique fond à 170°-172° (avec décomposition).
EXEMPLE II :
Acide (2-thio 4-oxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-σxopropyl 1-thiohydroximique. En opérant selon le même mode opératoire qu'à 1'Exemple I, au départ de l'acide dihydrothio-orotique, on obtient successivement :
- le dihydrothio orotate de méthyle
- le N-carbobenzyloxy dihydro thio orotate de méthyle - le (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexa hydropyrimidinyl-1) 3-oxo propionitrile
- le N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycar bonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo propionitrile
- l'acide (N-carbobenzyloxy 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo propyl-1 thiohydroximique
- l'acide 2-thio 4-oxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidi nyl-1) 3-oxo propyl 1-thio hydroximique
- l'acide (2-thio 4-oxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxopropyl 1- thiohydroximiqxie qui fond à 148 - 150º .
EXEMPLE III :
Acide (2,4-dioxo 5-méthyl 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique.
En opérant selon le mode opératoire de l'exemple I au départ de l'acide 5-méthyl dihydro orotique, on obtient successivement :
- le 5-méthyldihydro orotate de méthyle
- le N-carbobenzyloxy 5-méthyldihydro orotate de méthyle - le (N-carbobenzyloxy 2, 4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxycarbo nyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propionitrile
- le N-oxyde de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-métho xycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propio nitrile
- l'acide (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxy carbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique
- l'acide (2,4-dioxo 5-méthyl 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl thiohydroximique
- l'acide 2, 4-dioxo 5-méthyl 6-carboxy hexahydropyrimidi nyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximique qui fond à 167 - 168º.
EXEMPLE IV :
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimιdinyl-1) 3-oxo 2-méthyl propyl 1-thiohydroximate de méthyle.
Stade A : (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1,1 diethoxypropane.
En opérant comme au Stade C de l'Exemple I au départ de N-carbobenzyloxy dihydro orotate de méthyle et d'acide 2-méthyl 3, 3-diéthoxypropionιque, on obtient le (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1, 1-diethoxypropane.
Stade B :
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1-oximidoρropane.
On met 6 g de N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthyl 1,1-diethoxypropane en solution dans 125 ml d'éthanol. On ajoute 0,84 g de carbaldoxime, puis une solution de 0, 2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 20 ml d'éthanol. On acidifie le milieu par quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. On laisse ensuite refroidir et on ajoute 1,25 ml de soude à 50 % . On refroidit le mélange par addition de glace pour maintenir la température à + 10° sous agitation. On épuise ensuite le mélange par 50 ml d'éther pour éliminer les impuretés neutres, on acidifie ensuite à pH 6 puis on extrait à deux reprises au dichlorométhane. Les extraits chloro méthaniques sont réunis, lavés à l'eau, séchés, filtrés, puis évaporés à sec. L'oxime ainsi obtenue est assez pure pour pouvoir être directement convertie en chlorure d'imidoyle.
Stade C : Chlorure de (N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropio imiooyle.
On dissout 3,8 g d'oxime obtenue au Stade B dans 250 ml de diméthylformamide préalablement tiédis à 25 - 30º. On ajoute avec précaution 2 g de N-chlorosuccinimide et on laisse en con tact pendant 10 minutes. La réaction se déclenche alors et la température du solvant est portée à 25º. On ajoute ensuite par petites fractions 8 g de N-chlorosuccinimide et on maintient la température du milieu réactionnel à cette température en refroidissant au bain de glace chaque fois que cela est nécessaire.
Une fois que la réaction est terminée, on verse le mélange dans quatre volume s d'eau glacée. La suspension est épuisée à deux reprises à l'éther. Les extraits éthérés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de calcium, filtrés, puis évaporés à sec sous vide. On obtient ainsi le chlorure de propio-iminoyle avec un rendement de 65 % .
Stade D :
(N-carbobenzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximate de méthyle. On prépare une solution méthanolique de méthyl mercaptide sodé en faisant réagir 5,8 g de sodium et 12 g de sulfure acide de sodium dans 100 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute à une température inférieure à 20º, 8,2g de chlorure de (N-carbobonzyloxy 2,4-dioxo 6-méthoxycarbonyl hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-mόthylpropio-iminoyle. Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure et demie. Après refroidissement, on filtre le précipité de chlorure de sodium qui s'est formé et évapore le solvant du filtrat. On reprend le résidu sec par l'eau et amène le pH de la solution à 6 par addition d'acide chlorhydrique à 20 %. L'ester qui précipite est filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient ainsi 5 g de produit brut qui, après recristallisation du méthanol par chaud et froid, fournit 4,1 g de produit pur fondant à 215 - 216º.
On élimine ensuite le groupe carbobenzyloxy par hydrogenolyse puis saponifie la fonction ester du groupe carbobenzyloxy en milieu alcalin. On obtient ainsi le (2,4-dioxo 6-carboxy hexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximate de méthyle.
EXEMPLE V :
Etude pharmacologique des composés selon l'invention. Les composés selon l'invention inhibent les effets vaso-presseurs induits par une injection intraveineuse de 1000 μg/kg d'angiotensine I à des rats anesthésiés à des doses s'échelonnant selon les composés entre 0,5 mg et 1,5 mg (inhibition à 75 %) . De même les composés selon l'invention inhibent l'activité protéolytique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I en angiotensine II en utilisant comme substrat l'hippuryl L-histidyl-L-Leucine. La dose moyenne inhibitrice varie de 1 à 2,5 mg selon les composés. La toxicité aigue des composés selon l'invention a été déterminée sur des lots de souris de souche Rockland, pesant environ 20 g auxquelles le produit est administré par voie orale en suspension dans l'eau gommée. Après huit jours d'observation, les décès sont dénombrés et la dose léthale moyenne est calculée par une méthode graphique.
La dose léthale moyenne s'échelonne selon les composés entre 850 mg et 1400 mg/kg.
EXEMPLE VI : Préparation de comprimés à 100 mg d'acide (2,4 dioxo 6-carboxyhexahydropyrimidinyl-1) 3-oxo 2-méthylpropyl 1-thiohydroximique.
Acide (2,4-dioxo 6-carboxyhexαhydropyrimidinyl-1) 3-oxo
2-méthylpropyl 1-thiohydroximique : 100 g

Claims

R E V E N D I C A T I O N S
1 ) Les acides hexahydropyrimidinyl carbothiohydroximiques de formule générale I
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en châine droite ou ramifiée,
R1 est de l'oxygène ou du soufre,
R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, R3 est de l'hydrogène ou un radical benzyloxy bonyle, R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R5 est un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur.
2) Les sels d'addition des composés de formule générale I selon la revendication 1º avec un acide minéral ou organique.
3) Les sels d'addition des composés de formule générale I selon la revendication 1º avec une base minérale ou organique lorsque R2 est de l'hydrogène.
4) Les diastéréoisomères des composés de formule générale I ainsi que leurs formes optiquement actives selon l'une des revendications 1º à 3º.
5) Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1º à 4º caractérisé en ce qu'on estérifie un acide dihydro-orotique de formule générale II, Amidon de maïs 150 g
Gélatine 7,5 g
Cellulose microcristalline vendue sous la marque AVICEL 25 g
Stéarate de magnésium 2,5 g
Talc 15 g
Ethylcellulose 5 g
pour 1000 comprimés finis au poids moyen de 0, 300 g.
dans laquelle R et R1 sont définis comme ci-dessus à l'aide d'un agent d'alcoylation pour obtenir un dihydro-orotate d'alcoyle de formule générale III. dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R et R1 sont définis comme ci-dessus. que l'on traite par un halogénure de benzyloxy carbonyle en milieu basique pour former le dérivé N-benzyloxycarbonylé de formule générale IV.
dans laquelle R, R1, et R2 sont définis comme ci-dessus, et R3, est un radical benzyloxycarbonyle, condense ce dernier avec un acide cyanacetique de formule générale V.
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, en présence d'un agent d'activation du carboxyle, pour obtenir le dérivé N-acylé de formule générale VI.
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et les substituants R, R1, R2 et R3 gardent les significations antérieures, que l'on oxyde à l'aide d'un peroxyde pour former l'oxyde de nitrile de formule générale VII
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, puis fait réagie celui-ci avec un mercaptan de formule générale R5SH (dans laquelle R5 est défini comme précédemment) pour obtenir l'acide thiohydroximique de formule générale I.
dans laquelle R3 est le radical benzyloxy carbonyle R2 est un radical alcoyle inférieur et R, R1 et R5 ont les significations fournies ci-dessus, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique.
6) Un procédé selon la revendication 5° qui comprend l'étape supplémentaire de debenzyloxy carbonylation des composés de formulé générale 1 qui consiste à soumettre un composé N-benzyloxycarbonylé à 1 'action d'un agent d'hydrogénation en présence d'un catalyseur de la famille du platine pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R3 est de l'hydrogène.
7°) Un procédé selon la revendication 5° ou la reve tion 6º qui comprend l'étape supplémentaire de la saponification des esters de formule générale I pour former un acide de formule générale I
dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur ou de l'hydrogène, R1, R4 et R5 sont définis comme précédemment, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'une base minérale ou organique ou dédoubler par addition d'une base chirale ou à l'aide d'un agent physique.
8º) Un procédé d'obtention dos composés selon la revendication 1º qui consiste à condenser un composé de formule générale IV.
dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur, R3 est un radical benzyloxycarbonyle, et R et R1 sont définis comme précédemment, avec un acide malonaldéhyd iquc bloqué de formule générale
VIII :
dans laquelle R4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et R6 est un radical alcoyle intérieur, en présence d'un agent d'activation du carbonyle pour former un dérivé N-acylé de formule générale IX.
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3, R4 et R6 ont les définitions données ci-dessus, que l'on condense avec l'hydroxylamine en milieu acide pour former une carbaldoxime de formule générale X.
dans laquelle les substituants R, R1, R2, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, met celui-ci en contact avec le chlore ou avec un agent de chloration pour former une α-chlorocarbaldoxime de formule générale XI.
dans laquelle la définition des substituants R, R1, R2, R3 et R4 demeure inchangée, et fait réagir cette dernière avec un mercaptan sodique de formule générale R5SNa, dans laquelle R5 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aryle ou un radical aralcoyle inférieur. pour obtenir le composé de formule générale I correspondant.
9) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1º à 4º en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable.
10) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 9° caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un autre principe actif d'action similaire, synergique ou complémentaire.
11) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 9º ou 10º, dans laquelle la teneur en principe actif selon l'une des revendications 1° à 4º s'échelonne de 0,050 g à 0, 500 g.
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