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"Phosphoramidates, leur fabrication et leur utilisation." at La présente invention est relative à de nouveaux phosphoramid'es qui ont une activité parasiticide remarquable.
Les nouveaux phosphoramidetes de la présente invention ont la structure :
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est dans laquelle R est un radical d'alkyle intérieur et R' de/l'hy- drogèns ou un radical d'alkyle inférieur, R ou R' n'ayant de pré- férence pas plus de 4 atomes de carbone, et n est un nombre en-
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tier de 1 à 5 inclusivement. Les composés qui sont des solides de bas point de fusion on des liquides incolores ou légèrement colorés, et qui sont solubles dans de nombreux solvants organi- ques et pratiquement insolubles dans l'eau, conviennent extrême- ment bien pour le contrôle des parasites attaquant les animaux à sang chaud. Ils peuvent également être employés comme constitu- ante de compositions insecticides et miorobioides, de même que de compositions herbicides.
L'invention englobe des composés,
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tels que le 2,'-diohlorophényl méthyl m6thyQphosphoramidate, le 3,4-diohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate, le 2,4-diohloro- phényl propyl méthylphosphoramidate, le 4-ohlorophényl méthyl
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méthylphosphoramidate, le 2,4,5-trichlorophényl méthyl méthylphos- phoramidate et le 2-ohlorophényl méthylphosphoramidate.
On peut employer divers procédés pour la préparation
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dea nouveaux phoaphoram.idstea de l'invention. D'une façon géné- rale, ils peuvent être produits sur-la base de phénols substitués par du chlore ou de leurs dérivés fonctionnels, de sorte que les groupes alkoxy et/ou d'amine ou d'amine substituée peuvent être introduits d'une manière oonnue en soi dans le composé , avant, durant ou après la formation de la liaison d'ester entra les cons-
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tituants phénolique et Ph08Phoe.
Dans un procédé préféré de la présente invention, un halophényl phosphorodichloridate ayant la structure :
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est mis en réaction, de préférence en présence d'un diluant orga- nique inerte, avec un alcool aliphatique inférieur ou un dérivé fonctionnel réaotif de celui-ci, et ensuite avec de l'ammoniaque ou une amine aliphatique primaire intérieure.
Le produit intermé- diaire formé dans la première phase de la réaction est un halophé- nyl alkyl phosphorochloridate ayant la structure :
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L'alcool inférieur ou son dérivé fonctionnel sont utili- sés, de façon convenable, en proportions sensiblement équimolaires, tendis qu'il est généralement avantageux d'utiliser un excès impor- tant, par rapport à l'équivalent stoochiométrique requit d'mmoniq- que ou de l'amine dans la seconde phase du procédé. Des dérivés fonctionnels convenables des alcools Inférieurs sont, par exemple, les alcoolates de métaux alcalins dérivent de ces alcools.
Comme signalé, on obtient généralement de bonnes productions du pro- duit désiré si des proportions sensiblement équimolaires d'halo- phényl phosphorodichloridate et d'alcool aliphatique inférieur et un excès molaire d'ammoniaque ou d'amine aliphatique inférieure sont utilisés. La réaction peut être mise en oeuvre dans un sol- vent organique inerte, tel que du chlorure de méthylène, du chlo- robenzène, du chloroforme, du benzène, de l'éther ou du tétrachlo- rure de carbone.
La réaction entre l'halophényl phosphorodichlori- date et lbloool aliphatique inférieur est, de préférence, menée à une température d'environ 10 à 110 C La réaction entre l'halo- phényl alkyl phosphorochloridate et l'amine aliphatique inférieure est avantageusement menée à une température de 3 à 45 C avec un taux d'addition et un refroidissement ou chauffage, tels que requis pour maintenir la température dans la gamme désirée. Le sous- produit de la première phase de réaction est l'acide chlorhydri- quo si un alcool libre est/employé, ou un chlorure de métal alcalin si l'alcoolate est employé. Lorsque le sous-produit est l'acide chlorhydrique, on laisse ce dernier sortir du mélange de réaction sous forme d'un gaz.
Lorsque le sous-produit est un chlorure de métal alcalin, il peut être enlevé du mélange de réaction, si on le désire, par lavage à l'eau. Le sous-produit de la seconde phase est de l'acide chlorhydrique qui peut être enlevé, de préférence
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sous forme d'un sel chlorhydn @@ de .'amine ou de l'ammoniaque.
A la fin de la réaction, le phosphoramidate est séparé par des moyens courants.
Dans une préparation exemplative par un procédé préfé- ré utilisant un alcool aliphatique comme réactif, 1 mole d'aloool aliphatique inférieur dans un solvant inerte, tel que du chlorure de méthylène, est ajoutée par portion aveo agitation à 1 mole d'halophényl phosphorodichloridate dispersé dans le même solvant, et le m8lange est agité par une période de temps suffisante pour permettre l'achèvement de la réaotion avec formation d'un halo- phényl alkyl phosphorochloridate comme intermédiaire et d'acide chlorhydrique comme sous produit. L'acide ohlorhydrique sous-pro- duit est enlevé du lieu de réaotion par agitation et par barbota- ge d'un gaz inerte, tel que de l'azote, à travers le mélange.
Le mélange restant contenant un halophényl alkyl phosphoroohloridate est refroidi jusqu'à environ 15 C et environ 2 moles d'ammoniaque ou d'amine aliphatique y sont ajoutées par portion avec refroidis- sement et agitation. On laisse ohauffer le mélange résultant jusqu'à environ 40 -60 C pour achever la réaotion avec formation de l'halophényl alkyl phosphoramidate désiré comme produit , et de chlorhydrate d'amine ou chlorure d'ammonium comme sous-produit Le mélange de réaotion est alors enlevé de façon répétée à l'eau pour enlever le chlorhydrate d'amine ou le chloure d'ammonium, puis sèche,' avec un agent desséchant, tel que du sulfate de cal- cium ou du sulfate de sodium.
Le solvant est enlevé de la solu- tion résultante par vaporisation pour récupérer le phosphoramida- te produit comme résidu. Ce dernier peut être purifié par distil- lation ou recristallisation.
Lorsqu'on utilise de l'alcoolate de métal alcalin au lieu d'un alcool aliphatique inférieur dans la première phase de la préparation précédente, 1 mole de l'alcoolate de métal est ajou- -dans une solution de l'alcool correspondant téeà 1 mole de l'halophényl phosphorodichloridate dans un solvant inerte, tel que du chlorure de méthylène ou du chlorobenzène, et
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le mélange est agité pendant une période de temps suffisante pour permettre l'achèvement de la réaction avec formation de l'halophé- nyl alkyl phosphorochloridate intermédiaire et de chlorure de mé- tal acalin oomme sous-produit.
Ce dernier peut être enlevé, si on le désiredu mélange de réaction par lavage à l'eau* L'halophényl alkyl phosphorochlorid@te ainsi préparé peut ensuite être mis en réaction avec de l'ammoniaque ou une alkyl amine comme préoédem- ment décrit, L'halophényl phosphordichlorate employé comme matière première peut être préparé avantageusement en faisant réagir 1 mole d'un halophénol approprié avec environ 4 moles d'oxychlorure de phosphore, dans la gamme de températures d'environ 30 à 130 C en présence d'une quantité oatalytique de chlorure de magnésium.
A la fin de la réaction, le mélange est distilé par voie fraotion- née sous pression réduite pour obtenir l'halophényl phosphorodi- ohloridate désiré.
Dans un autre procédé de la présente invention, un phé- nol substitué par du ohlore, ou un dérivé fonctionnel réactif de ce phénol, de préférence un dérivé de métal alcalin du phénol, sont mis en réaction, si on le désire en présence d'un diluant inerte, avec un bichlorure alkyl phosphoramidique ayant la structure :
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après quoi le produit de réaotion ainsi obtenu est encore mis en réaction avec un mono-alcool inférieur ou un dérivé fonctionnel d'un tel alcool, de préférence un dérivé de métal alcalin de cet alcool.
Le produit intermédiaire obtenu dans la première phase de ce procédé est un halophényl alkyl phosphoramidochloridate ayant la structure :
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Cet intermédiaire étant ensuite mis en réaction avec l'alcool inférieur ou ses dérivés fonctionnels pour produire le phosphorami- date désiré défini préoédemment. On obtient de bons rendements en employant des proportions sensiblement équimolaires de chacun des corps réagissants. La première phase de la réaction peut être mise en oeuvre en ajoutant une solution alooolique d'halo- phénate métallique à une solution du bichlorure alkyl phosphora- midique dans un solvant neutre, tel que du ohlomre de méthylène ou du chlorobenzène, de préférence dans la gamme de températures de 10 à 60 C.
La réaction est exothermique et un contrôle de la température est maintenu- par le taux d'addition des corps réagie- sants, de même que par refroidissement. La seconde phase de la réaction peut être mise en oeuvre par addition d'une solution alcoolique d'alooolate de métal alcalin à une solution d'halophé- nyl alkyl phosphoramidoohloridate dans un solvant inerte, de pré- férenoe dans la gamme de températures de 10' à 80 C. Le sous-pro- duit des deux phases de la réaction est du chlorure de métal aloalin. Celui-oi peut être enlevé du mélange de réaction, sien le désire, par lavage à l'eau. A la fin de la réaction, le phos- phoramidate produit est séparé par des moyens courants.
Dans une préparation exemplative, 1 mole d'halophénate de métal alcalin est ajoutéepar portion avec agitation à/mole de biohlorure alkyl phosphoramidique, et le mélange est agité pendant une période de temps suffisante pour permettre l'achèvement de la réaotion aveo formation d'halophényl alkyl phosphoramidochloridate intermédiaire et de chlorure de métal alcalin comme sous-produit.
Le mélange résultant contenant le phosphoramidochloridate intermé- diaire est refroidi et 1 mole d'alcoolate de métal alcalin y est ajoutée avec refroidissement et agitation. Le mélange résultant est ohauffé jusqu'à environ 50 C pour compléter la réaction, avec formation de l'halophényl alkyl phosphoramidate :désiré comme produit, et de chlorure de sodium comme sous-produit. Le produit est récupéré du mélange de réaction par addition d'un solvant inerte, non misoible à l'eau, lavage avec un alcali dilué et de l'eau pour enlever le chloure de métal alcalin sous-produit et
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les impuretés-acides, vaporisation pour enlever le solvant et récupérer le phosphoramidate désiré comme résidu.
Ce dernier peut encore être purifié par distillation ou reoristallisation.
Le bichlorure alkyl phoephoramidique employé comme matière première peut être préparé par réaction du chlorhydrate d'une alkylamine appropriée aveo un excès molaire d'oxychlorure de phosphore. On obtient de bons rendements en employant 2 à 4 moles d'oxychlorure de phosphore par mole de sel d'amine. La réaotion est mise en oeuvre à la température d'ébullition du mé- lange de réaotion et est accompagnée d'un dégagement de gaz chlo- rhydrique. Après la réaction, le mélange est soumis à distillation fractionnée sous pression réduite pour obtenir le bichlorure alkyl phosphoramidique désiré.
D'autres procédés désirés quelconques peuvent être em- , ployés pour la préparation des nouveaux phosphoramidates de la présente invention, notamment des procédés qui sont basés sur la or
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chloration du noyau aromatique des phoaphigmidatas correspondants.
Les nouveaux composés tombant dans le oadre de l'in-
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vention sont, parmi d'autres, les oomposés suivants : p-ohloro- phényl éthyl méthylphosphoramidate, 2,4-diohlorophényl méthyl mé- thylphosphoram1date, 2,4-diohlorophényl méthyl éthylphosphorami-
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date, 2,4-diohlorophényl méthyl isopropylphosphoramide, 2,4--dichlo' rophényl méthyl butylphosphoramidate, 2,4-diohlorophényl éthyl phosphoramidate, 2,-diohlo rophényl éthyl méthylphosphoramidate, 2,4-diohlorophényl éthyl éthylphosphoramidate, 2,4-dichlo rophényl éthyl propylphosphoramidate, 2,4-dichlorophényl éthyl isopropyl-
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phosphoramidate, 2,4-dichlorophényl éthyl hutylphosphoramidate, 2,4-dichlorophény! propyl phosphoramidate, 2,4-dichlorophényl propyl méthylphosphoramidate, 2,4-dichlorophényl propyl éthylphos- phoramidate, 2,
4-dichlorophényl propyl isc5propylphosphoramidate, 2,4-dichlorophényl isopropyl phosphoramidate, 2,4-dichlorophényl isopropyl méthylphosphoramidate, 2,4édiohlorophényl isopropyl iso- propylphosphoramidate, 2,4,5-trichlorophényl méthyl méthylphoepho-
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raaidate, 2,4,5-triahlorophényl méthyl éthylphosphoramidate, 2,4, 5-t-ichlorophényl méthyl isopropylphosphoramidato, 3,4,5-trichlo- ' rophényl méthyl- butylphosphoremidate, 2,4,5-trichlorophényl éthyl mat 2 4 5-trichlorophé7 jtriohloropu6nyl éthyl propylphospho- ramidate, ,4,5-trichlo rophéayl éthyl isopropylphosphoramidate, 2,4,5-triohlorophdnyl éthyl butylphosphoramiante, ,4,5-triah3.oxr- phényl éthyl aeo-butylphoaphoramidate, Z,4,3-triohlorophényl iao- propylphosphoramidate, 294,5-triohloroph6nyl isopropyl mthylph4a- pho ramidate, ,4,
5-triohloroph6nyl iaoppopyl éthylphesphoremidate et Z.4,5-triohlorophényl isopropyl isopropylphosphoramidate.
Les phosphoramidates de la présente invention sont d'excellents agents destructeurs et ils constituent des produits
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utiles pour une série d'application en agrisulture et dans l'indus- trie. Ils sont, par exemple, intéressants oomme herbicides pour le contrôle de la germination et de la croissance d'une végéta- tion indésirable, telle que des plantes de raifort (Raphanus sati-
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vue) et de oaaaaeberge (Phaaeolus vulgaris cran). Ils sont égale- ment utiles pour une utilisation ooaae herbicides aquativen pour le contrôle de mauvaises herbes aquatiques -.flottantes ou immer- g6es, telles qu'Anacharie op., Cabomba oaroliniana, Lysimentrum numaularle, :bdmt 8alvinierotundifolis et Cerato phyllum sp.
Dans une opération exemplative de son utilisation comme herbicide aquatique, du méthyl 2,4,5-triohlorophényl phosphoramidate était employé pour le contrôle de l'herbe aquatique Lysimentrum nunnu- laria. Dans une telle opération, on obtenait un contrôle pratique- ment total lorsque l'herbe aquatique était mise pendant 2 heures dans un réservoir contenant 100 parties en poids de méthyl 2,4,5- trichlorophényl phosphoramidate par million de parties de milieu aqueux. En outre, ils sont utiles comme parasiticides pour le contrôle d'insectes, de micro-organismes, de microbes pathogènes des plates et de parasites des animaux.
Dans une utilisation re- présentative pour les microbes pathogènes des plantes, on obte- nait des contrôles pratiquement totaux lorsque des plantes de blé ;
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susceptibles d'être atteintes du charbon provoqué par le cham- es
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pignon Pucelaie greminis-tritioi étaient pulvérisé/en opérations séparées avec une dispersion aqueuse oontenant 0,30 gr de 2,4- diohlorophényl méthyl éthylphoaphorsmidate, de 3,4-diohlomphényl méthyl butylphoaphoremidate, de a-ohloroph6nyl méthyl éthylphos- phoramidate, de méthyl a,4,5-triohlorophényl méthylphosphoremi- date, de méthyl 2,4,5-%riohlorléhényl 6thylphoaphoramidete ou de 3,4-diohiorophéayl méthyl méthylphosphoramidate, dans 1 litre de milieu de pulvérisation, et ensnoée8 ensuite de l'organis- me de lgneladie .
Comme insecticides, ces composés sont utiles pour le contrôle d'insectes danaous les stades de leur oroissan- oe. C'est ainsi que les phosphoremidates de la présente inven- tion donnent un bon oontrdle des coléoptères dève8 du Mexique (Epilachne variveatiaj et de la chenille de la leuoanie (Prodenia oridanie), lorsque des plantes, telles que des plantes de fèves, sont pulvérisées avec des compositions contenant des phosphora- midetes, et ensuite infestées avec les insectes. Les phosphorami- dates donnent également de bons contrôles des aphides des fèves
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(Àphis fabae) est des araignées à double macule (Totranychus bi- maoulatue), lorsque des plantes infestées sont pulvérisées avec ces phosphoremidates.
Ils sont encore intéressants pour le con- %rôle des insectes nuisibles domestiques, tels que la mouche domestique (Musoa dom&stice) et le cancrelat (Amerioana peripla- neta) et de nombreux autres insectes.
Les nouveaux phosphoramidates de la présente inven- tion possèdent également une excellente activité contre la plupart a des persites, notamment les cousins, les moustiques, les puces, la plupart des variétés de mouches en dehors de la mouche domesti- que, les poux et les tiques.
Les composés actifs de la présente invention peuvent être employés comme tels ou, de préférence, en mélange avec un adjuvant liquide ou solide inerte, par exemple sous la forme d'une composition pulvérulente ou sous la forme d'une pulvérisation li-
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quide. Ils peuvent également être combinés sous forme d'un concen- tré liquide ou solide, qui peut par la suite être dilué eu moment de l'utilisation. Des insectes et/ou autres parasites, spéciale- ment les tiques, qui attaquent les animaux à sang chaud, peuvent être facilement détruite, par diverses méthodes d'adminitration des composée à l'animal, par exemple par pulvérisation sur celui- oi de composée parassitionides liquides, qui contiennent,comme composant actif,un ou plusieurs des phosphoramidates de la pré- sente invention.
La pulvérisation peut être une solution diluée et/ou une dispersion du composant actif dans un véhicule liquide convenable, en concentrations choisies suivant les exigences spé- ciales à satisfaire. Le véhioule liquide est, de préférence, un milieu non hydrolysent, tel qu'une huile isoparaffinique. Cette dernière, bouillant dans la gamme du kerosène, est caractérisée par une faible odeur, une faible phytotoxioité et une/plus basse toxicité envers les animaux que les huiles hydrooorburées ordi- naires de la même gamme d'ébullitions; elle ne contient que des traces d'oléfines, naphtènes ou aromatiques et un faible pourcen- tage de paraffines normales.
D'autres milieux/Liquides normalement employée pour des pulvérisations sur animaux, tels que du kérosène et du combustible diesel, de même que des compositions de pulvé- risation aqueuses dans lesquelles les phosphoramidates sont dis- persés avec un agent émulsionnant ou dispersant convenable peuvent également être employés.
Les phosphoramidates de le présente invention, qui sont spécialement de valeur sont ceux qui ont la structure :
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dans laquelle R et R' sont constitués par un radical d'alkyle infé- rieur, contenant 1 à 4 atomes de carbone, chaque X est du chlore ou de l'hydrogène, et au moins un X est du chlore.
Ces composés et d'autres tombant dans le cadre de la
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formule générale sont spécialement efficaces contre les tiques.
Ils peuvent être, à oet effet, appliqués sous forme de pulvérisa- tions. Ils sont efficaces en concentrations très basses des com- posés actifs dans les dispersions ou solutions de pulvérisation et se distinguent par une permanence exceptionnelle de leur effet sur les tiques infestant l'animal, longtemps après l'application de la pulvérisation.
Du fait de ces propriétés remarquables, les nouveaux phosphoramidetes de le présente invention sont également des pa- internes excellents raaitioidea / formant une nouvelle classe supérieure de composés chimiques utiles pour un contrôle systématique des parasites. On trouvait que les composée étaient facilement assimi- lés par des animaux à sang chaud et contrôlaientles parasites at- taquant la chair, les viscères ou le système vasculaire des ani- maux sans nuire à ceux-ci. On a trouvé que ces composés étaient spécialement efficaces contre des parasites, tels que des vers et des larves du bétail, et des parasites helminthiques, tels que les vers du poumon, de l'estomac et gastro-intestinaux, ainsi que beaucoup d'autres.
Les applications internes des nouveaux composés de l'invention pour le contrôle systématique des parsites peuvent e être réalisés par une administration du phospho ramidete par voie buccale, par vaporisation de l'animal avec une composition compre- nent le composé actif pour permettre l'absorption de celui-ci à travers le peau, ou par injection de l'animal avec une solution convenable du composé actif. Une injection intramusculaire permet une absorption rapide de la forme non modifiée du phosphoramidate et a en outre l'avantage de constituer un moyen efficace pour le traitement du bétail et d'autres animauxqui broutent. De plus, il y a absence de dépôts stériles lors de leur administration.
Dans la mise en oeuvre de la présente invention, une dose thérapeutique ou une dose suffisante pour contrôler des para- sites pathogènes sans effets toxiques sérieux sur les animaux à
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sang chaud est administrée à l'animal. La dose exacte dépend du parasite à contrôler et du oomposé de phosphoramidate particulier utilisé, de même que de la manière dont l'administration est /ou en dose multiple sur une période de plusieurs jours.Lorsqu'on faite, à savoir si elle est effectuée en oose unique/pour le oon- trôle des helminthes, on obtient de bons résultats lorsque les phosphoramidates sont administrés à une dose de 50 à 150 mgr par kg de poids du corps de l'animal.
Pour le contrôle de mouches, puces, poux et tiques, on obtient de bons résultats lorsque les phosphoramidates sont employés à des doses aussi basses que 20 mgr par kg de poids de corps, tandis que pour le contrôle de vers et de larves du bétail, les phosphoramidates donnent de bons oontrô- les à des doses de 2,5 mgr ou plus par kg de poids du corps. Si on le désire, les composés peuvent être administrés en doses mul- tiples sur une période de plusieurs jours. Dans de telles opéra- tions, on préfère employer une dose journalière de 0,5 à 15 mgr par kg de poids du corps.
Le procédé de la présente invention peut être mis en oeuvre par injeotion intramusculaire d'une solution du composé de phosphoramidate dans un milieu convenable. Par milieu convenable, on désigne un véhicule liquide inerte qui n'amènera pas de dégra- dation du composé de phosphoramidate et n'irritera pas ou n'affec- tera pas l'animal à traiter. Des véhicules liquides convenables sont le succinate de diéthyle, l'acétate d'éthyle, le glycol pro- pylénique, le lactate d'éthyle, l'adipate de diéthyle, l'huile d'arachide et l'huile de sésame.
Le contrôle systématique par les nouveaux composés peut également être réalisé en administrant le phosphoramidate aux ani- maux par voie buccale sous la forme non modifiée, telle que dans des capsules de gélatine ou en boulettes, ou en mélange avec un adjuvant inoffensif, tel que de l'eau éthanolique, du lait écrémé, des sirops, des huiles comestibles ou d'autres véhicules comesti- bles, des agents dispersants tensio-aotifs, des poudres comestibles, des aliments pour animaux, des concentrés et des additifs vitami- niques et minéraux. niques minéraux. * emploie une dose unique *
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La concentration exacte des composée de phosphoramidate à employer dans les compositions peut varier pourvu qu'une quantités suffisante soit administrée en vue de procurer la dose requise de l'agent actif.
Par exemple, lorsqu'une administration directe par injection intramusculaire doit être employée, il est généra- lement désirable que la solution injeotable oontienne une oonoen- tration assez élevée de l'agent actif. Une composition liquide contenant environ 35 à 55% de l'agent est considérée comme étant la plus pratique. Lorsqu'une administration directe par voie buccale doit être employée pour un animal, des oompositions li- quides ou solides contenant 4 à 95% en poids du phosphoramidate peuvent être utilisées pour fournir la dose désirée. Lorsque les composés sont prévus oomne constituant de la ration alimentaire principale, on obtient des résultats satisfaisants avec des ra- tions alimentaires contenant une quantité petite mais efficace des composés de phosphoramidate.
La quantité exacte du composé à inoorporer dans la ration dépend de la consommation alimen- taire et des habitudes, en ce qui concerne l'alimentation, des animaux en cause. Avec des animaux, tels que des poros et des souris, la dose requise peut être fournie aveo des compositions alimentaires contenant 0,01 à 1% en poids de l'agent actif. Pour les volatiles, la dose requise peut être fournie avec des composi- tions de pâtée contenant 0,01 à 0,25% en poids des agents. Lorsque le composé est fourni comme oonstituant d'additifs alimentaires, on obtient de bons résultats avec des additifs oontenant 0,5 à 5% en poids des composés de phosphoramidate. Dans des compositions à utiliser comme concentrés, les agents actifs peuvent être pré- sents en une concentration de 5 à 95% en poids.
L'administration d'une composition de phosphoramidate par injection intramusculaire constitué une forme d'application p référée de la présente invention. On a trouvé que de telles com- positions et une telle méthode sont de très faible toxicité envers
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les animaux à sang chaud et qu'ils assurent des contrôles remar- quables des parasites*
Comme de nombreux parasites sont d'apparition saison- nière, la présente invention est avantageusement utilisée avec certains parasites à un moment déterminé de l'année.
C'est ainsi qu'avec les larves du bétail, Hypoderme linatum et bovin, on pré- fère que l'administration pour leur contrôle soit réalisée immé- diatement après la disparition de certaines mouches, qui dépend cependant quelque peu du climat. Pour le contrôle des larves,
Dermatobie hominis, dans les régions de l'Amérique Centrale et de l'Amérique du Sud, il est désirable que l'administration soit réalisée environ 4 fois par an. Lorsqu'on suit de telles prati- ques, on obtient de bons contrôles des larves du bétail avec un minimum de dommage pour l'animal. En outre, les larves sont détrui- tes avant qu'elles n'aient une chance de nuire à l'animal ou à sa croissance ou de réduire la valeur de sa peau.
Les phosphoramidates péférée de la présente invention sont de faible toxicité et, en outre, ils sont efficaces à une concentration non concevable jusqu'à présent. De plus, ces phos- phramidates ne sont pas liés , incorporés ou retenus d'une autre façon par la graisse et d'autres tissus des animaux à sang chaud, et ce de la manière et au degré rencontrés avec d'autres composés contenant du phosphore.
EXEMPLE 1 2,4,5-Trichlorophényl éthyl éthyl,ohosphoramidate
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4,6 gr (0,2 mole ) de sodium étaient dissous dans 20C ml d'éthanol absolu pour produire de l'éthylate de sodium. Une moitié de la solution résultante d'éthylate de sodium (0,1 mole) était Immédiatement mélangée avec 19,8 gr (0,1 mole) de 2,4,5-
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trichlorophénol pour former du 2,4,5-tricrlorophénate de sodium.
La solution de phénate résultante était ajoutée avec agitation et refroidissement à 16,2 gr (0,1 mole) de bichlorure éthyl phos- phoramidique (point d'ébullition de 139 -143,5 C à 22 mm; densité
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da 1,36 à 2300) La température était maintenue entre 398 et 4300 durant l'addition. Après l'addition, on poursuivait l'agitation pendant 5 minutes, tandis qu'on laissait chauffer le mélange de réaction jusqu'à 50 C pour achever la réaction et former le
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2,4,5-trichlorophényl éthylphosphoremidochloridate intermédiaire.
Ensuite, le mélange était refroidi immédiatement à 29 C et la la ) moitié restante de/solution d'éthylate de sodium (0,1 mole) pré- parée ci-avant y était ajoutée par portion aveo agitation, tandis que la température était maintenue entre 29 et 32 C, Ensuite, on poursuivait l'agitation durant 5 minutes, tandis qu'on laissait chauffer le mélange jusqu'à 41 C pour aohever la réaction et produire du 2,4,5-trichlorophényl éthyl éthylphosphoramidate comme produit. Le solvant alcoolique était vaporisé du mélange de réaction contenant le produit, et le résidu formant le pro- duit était dissous dans du tétrachlorure de carbone, La solution résultante était lavée successivement avec un alcali dilué et de l'eau, et ensuite séchée sur du sulfate de sodium anhydre.
Le tétraohlorure de carbone était ensuite vaporisé sous pression ré- duite pour obtenir le 2,4,5-trichlorophényl éthyl éthyl phosphor- amid@@en tant que produit sous forme d'une huile orange pale qui . cristallisait lentement en un solide blanc. Le produit sous forme ; d'un liquide sur-refroidi avait une densité de 1,33 à 23 C.
EXEMPLE 2
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2.4.5-Trichlorophényl éthyl méthylphosphoremidate
Une solution contenant 0,17 mole d'éthylate de sodium, préparé par addition de 3,92 gr de sodium à 80 ml d'éthanol absolu, était ajoutée par portion sur une période de 16 minutes avec agita- tion et refroidissement à une solution de 59,3 gr de 2,4,5-tri- chlorophényl phosphodichloridate à 92,5% (densité de 1,67 à 24 C:
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0,19 noie). Le mélange était maintenu dans la gamme de tempéra- tures de 12 à 22 C durant addition.
Après l'addition, on poursuivait l'addition pelant une période de 5 minutes, tandis que la température était maintenue à 22 C pour aohever la réaction, en vue de produire l'éthyl 2,4,5-trichlorophényl phosphoroohorida- te intermédiaire.
On ajoutait 6,5 gr (0,21 mole) de méthylamine sur une période de 4 minutes à la moitié restante du mélange de réaction précédent et contenant de l'éthyl 2,4,5-trichlorophényl phosphorochloridate.
Le mélange était maintenu dans la gmme de températures de 22. à 33 c durant l'addition. A la fin de l'addition, le mélange était agité pendant 10 minutes supplémentaires pour achever la réaction en vue d'obtenir du 2,4,5-triohlorophényl éthyl méthylphoaphora- midate comme produit. Le mélange de réaction oontenant le produit était lavé avec un alcali aqueux dilué et de l'eau, séché sur du sulfate de sodium et distillé sous pression réduite pour enlever 1 solvant et les impuretés volatiles inférieures et récupérer du 2,4,5-trichlorophényl éthyl méthyl phosphoramidate purifié comme produit sous forme d'un résidu huileux jaune. Ce dernier avait une densité de 1,33 24 C.
EXEMPLE 3 2,4-Dichlorophényl méthyl méthylphosphoremidate
EMI16.1
32 gr ( 1 mole) de méthanol dilués jusqu'à 125 ml aveo du chlorure de méthylène étaient ajoutés goutte à goutte avec agi- tation dans la gamme de températures de 20 à 30 C à une solution de 280 gr (1 mole) de 2,4-dichlorophényl- phosphorodichloridate dans 1 litre de ohlorure de méthylène.
Après l'addition, le mélan- ge de réaction était maintenu dans la gamme de tejpératues de 20 à 30 C pendant 22 heures pour achever la réaction et produire id du 2,4-dichlorophényl méthyl phosphorodichlorate intermédiaire comme produit et de l'acide chlorhydrique comme sous-produit.
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Celui-ci était enlevé du milieu de réaction par agitation mécani- que et par barbotage d'azote gazeux à travers le milieu de réao- tion.
Le milieu résultant contenant à mole de 2,4-dichloro- id
EMI17.1
phényl méthyl Phosphol'Odiohlo3Jate était refroidi Jusqu'à 400, et une solution de 70 gr (2,2 =les) de méthylamine dans 70 ml de y chlorure de méthylène/était ajoutée avec agitation et refroidis- aement pour maintenir le mélange de réaction en dessous de 15 C.
A la fin de l'addition, le mélange de réaction était chauffé jusqu'à 28*C et maintenu à cotte température pendant 3 heures pour achever la réaction et obtenir du 2,4-diohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate comme produit, et du ohlorhydrate de méthyl- amine comme sous-produit. Le mélange était ensuite extrait trois fois aveo des portions d'environ 500 ml d'eau pour enlever le chlorhydrate de méthylamine, et la solution organique était ensui- te séchée aveo du sulfate de oaloium anhydre. La solution organi- quo était chauffée/pour enlever le solvant par distillation et pour récupérer le produit sous forme d'une huile jeune clair.
Cet- te dernière était cristallisée à partir d'éther de pétrole (gamme
EMI17.2
d'ébullitions de 30' à 60 C), pour obtenir du i.4-dichlorophényl méthyl méthylphosphoramidate purifié comme produit sous forme d'un: matière cristalline blanche fondant à 54 -55 C Le produit avait une teneur de chlore de 25,99% et une teneur de phosphore de 11,52% Les valeurs théoriques étaient de 26,25 et 11,48% respec- tivement.
EXEMPE 4
EMI17.3
2 4-Dichlorothénvl méthyl n-butylho8horam1date
Une solution de 64 gr (2 moles) de méthanol dans 100 ml de chlorure de méthylène était ajoutée par portion avec agita- tion à une s lution de 560 gr (2 moles) de 2,4-diahlorophényl phosphorodichloridate dans 1400 ml de chlorure de méthylène, tan- dis que la température était maintenue en dessous de 28 c. A la
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fin de l'addition, le mélange était graduellement chauffé jus- qu'à une température de 41,5*0 sur une période de 9 heures pour achever la réaction et volatiliser l'aoide chlorhydrique sous-
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produit, en obtenant du 2,4-dichlorophényl méthyl phosphoroohlor1p' date intermédiaire cornue produit. La solution dans le chlorure de méthylène du produit ainsi obtenu pesait 2478 gr.
Une solution de 73 gr (1 mole) de n-butylamine dans 150 ml de ohlorure de méthylène était ajoutée goutte à goutte avec agitation à une solution résultant du mélange de 606 gr de
EMI18.2
la solution xtzxkxxxt lx 1I:Jh.. m préparée précédemment et oon- tenant 0,49 mole de 2,4-diohlorophdnyl méthyl phosphoroohlorida- te avec 50 ml de chlorure de méthylène. L'addition était réalisée pendant qu'on maintenait la température en dessous de 11 C sur une période d'environ 45 minutes. A la fin de l'addition, le mé- lange était laissé à chauffer jusqu'à une température de 26 C pour achever la réaction et ob%nir du 2,4-diohlorophényl méthyl n-
EMI18.3
butylphosphoremidete oomme produit et du chlorhydrate de n-butyla- mine comme sous-produit.
Le mélange de réaction était lavé à l'eau pour enlever le chlorhydrate sous-produit, et ensuite sou- mis à distillation fractionnée pour obtenir du 2,4-diohlorophényl méthyl n-butylphosphoramidete bouillant entre 151 et 155*C à 0,1 à 0,2 mm de pression. Le produit avait une teneur de chlore de 23,25% et une teneur d'azote de 4,02% Le* valeurs théoriques étaient respectivement de 22,70% et de 4,48% EXEMPLE 5
EMI18.4
2-Chlol"OPhényl méthyl i8oProPDhosphoram1d8te
EMI18.5
16 gr (0,5 mole) de méthanol dans 50 ml de chlorure de méthylène étaient ajoutés aveo agitation à une solution de 123 gr (0,5 mole) de 2-chlorophényl phosphorodichloridate dans 400 ml de chlorure de méthylène, tandis que la température était maintenue en dessous de 26 C.
A la fin de l'addition, on pour-
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EMI19.1
suivait l'agitation et on i8it barboter de l'azote gazeux à travers le mélange de réaction pendant 3 heures pour achever'
EMI19.2
la réaction et produire du 8-ohlorophényl méthyl phosphorochlori- date intermédiaire, et pour enlever de l'aoide chlorhydrate corme sous-produit. Le mélange était chauffe jusqu'à une température de 50 C à 2 mm pour enlever le solvant et récupérer du 2-ohlorophé-
EMI19.3
nyl m6thyl phoaphotoohloridste comme produit intermédiaire.
60 gr (0,25 mole) de 2-ohlorophényl méthyl phosphoro-
EMI19.4
ohloridate, préparé comme décrit préo6de.^.ment, étaient dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène, refroidis jusqu'à une tem- pérature inférieure à 15 C et une solution de 30 gr (0,25 mole)
EMI19.5
d'iaopropylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène y était ajou- tée avec refroidissement et agitation. Après reddition, le mélan- ge était graduellement chauffé jusqu'à 23 C sur une période de 3,5 heures pour achever la réaotion et obtenir du 2-ohlorophényl
EMI19.6
méthyl i8opropylphoephoramidBte comme produit et du ohlorhydrate d'isopropylamine comme sous-produit.
Le mélange de réaction était lavé à l'eau pour enlever le chlorhydrate sous-produit, en- suite séché sur du sulfate de calcium anhydre et distillé pour i enlever le solvant et récupérer le 2-ohlorophényl méthyl isopropyl-
EMI19.7
phoaphorem1date sous forme d'un liquide jeune. Ce dernier se 801i.. difie repoa température eiabiante pendant environ jours. difie au repos à la température ambiante pendant environ 2 jours. , Le solide était reoristallisé dans de l'éther de pétrole{gamme 'D'"8I'K1r:.., d'ébullitions de 30 à 60'C) pour obtenir un produit purifié sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 55,5 - 56 C.
EXEMPLE 6
EMI19.8
3.4-Dichlorophényl méthyl isopropylphosphoramidete
D'une manière similaire, une solution de 64 gr (2 moles) de méthanol était mise en réaction avec 560 gr (2 moles) de 3,4- dichlorophényl phosphorodichloridate pour obtenir du 3,4-dichloro- phényl méthyl phosphorodichloridate comme produit intermédiaire*
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Une solution de 71 gr (1,2 mole) d'isopropylemine dans 200 ml de chlorure de méthylène était ajoutée goutte à goutte à 667 gr d'une solution au chlorure de méthylène oontenant 0,522 mole du 3,4-diohlorophényl mthyl phosphoroohloridate prépare ci- avant, tandis que le mélange était agité et maintenu à une tempé- rcture inférieure à 15 C.
Ensuite, on laissait chauffer le mélan- ge jusqu'à 30 C sur une période d'environ 3 heures pour achever la réaction, puis ce mélange était lavé à l'eau et ohauffé pour enlever le solvant et réoupérer le 3,4-diohlorophényl méthyl iso- propylphosphoramidate sous forme d'un liquide ayant une teneur de ohlore de 23,95% et une teneur d'azote de 4,74%, Les valeurs théoriques sont respeotivement de 23,80% et 4,80%. Le poids molé- culaire du 3,4-diohlorophényl méthyl isopropylphosphoramidate est de 298.
EMI20.1
MCKLDLE 7 ci EJ::&.!PLE 7 méthyl-phosphoremidate ## Il 1/ ", ocH 3-Chlorophényl méthyl phosphoramidate \ # '-o- < o- p ,¯ rF; 3
D'une manière similaire, 64 gr (2 moles) de méthanol dans 320 ml de chlorure de méthylène étaient ajoutés par portion aveo agitation à une solution refroidie de 491 g r (2 moles) de 2-ohlorophényl phosphorodichloridate dans 1000 ml de chloure de méthylène. Ensuite, on faisait barboter de l'azote gazeux à tra- vers le mélange pendant une période de 30 heures,tandis que la température était maintenue entre 23 et 30 C pour obtenir 2213 gr de solution au ohlorure de méthylène de 2-ohlorophényl méthyl phos- phorochloridate comme produit Intermédiaire.
18 gr (1,06 mole) d'ammoniac anhydre dissous dans 110 ml de chlorure de méthylène étaient ajoutés avec agitation à 553 gr de la solution préparée précédemment et contenant 0,5 mole de 2- chlorophényl méthyl phosphorochloridate, tandis que le mélange de réaotion était maintenu en dessous de 15 C. A la fin de l'addi- tion, le mélange de réaction était graduellement chauffé jusqu'à 30 C sur une période d'environ 3,5 heures pour achever la réaction et produire du 2-chlorophényl méthyl phosphoramidate comme produit
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et du chlorure d'ammonium comme sous-produit.
Le mélange de réac- tion était lavé plusieurs fois à l'eau et ensuite laissé au repos dans un réoipient ouvert pour vaporiser le ohlorure de méthylène et récupérer comme résidu du 2-ohlorophényl méthyl phosphoramidate fondant à 92 -94 C
EXEMPLE 8
2,4,5-Trichlorophényl méthyl phosphoramidate
D'une manière similaire, 128 gr (4 moles) de méthanol dans 200 ml de chlorure de méthylène étaient ajoutés aveo refroi- dissement et agitation à 1258 gr (4 moles) de 2,4,5-triohlorophé- id nylphosphorodichlorate dans 1500 ml de chlorure de méthylène, et de l'azote gazeux était mis à barboter à travers le mélange ré- sultant pour enlever l'acide ohlorhydrique sous-produit et obtenir du 2,4,5-triohlorophényl méthyl phosphorochloridate comme pro- duit.
La solution au chlorure de méthylène contenant 4 moles de
2,4,5-triohlorophényl méthyl phosphoxbchlo ridate pesait 4000 gr.
Une solution de 18 gr (1,05 mole) d'ammoniao anhydre dans 150 ml de ohlorure de méthylène et maintenue à une tempéra- ture de -30 à -40 C était ajoutée par portion à 500 gr de la solu- tion de 2,4,5-trichlorophényl- méthyl phosphorochloridate (conte- nant 0,5 mole) préparée ci-avant, diluée avec 200 ml de chlorure de méthylène . L'addition était réalisée à une allure propre à maintenir la température du mélange de réaction en dessous de 15 C
On laissait ensuite chauffer le mélange jusqu'à 30 C/ / pour achever la réaotion et obtenir du 2,4,5 -trichlorophényl méthyl phosphoramidate comme produit et du chlorure d'ammonium comme sous- produit qui préoipitait sous forme d'un solide blanc dans le mélan- ge de réaction.
Le mélange était filtré, le précipité était lavé plusieurs fois aveo de l'eau pour enlever le ohlorure d'ammonium sous-produit et pour récupérer le 2,4,5-triohlorophényl méthyl phosphoramidate produit, sous forme d'un solide cristallin blanc fondant à 123 -124,5 C.
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EMI22.1
2.4.5-Trichloroph6nyl méthyl mr3thylphhoramidate
Une solution de 33 gr (1,06 mole) de méthylamine dans 95 ml de chlorure de méthylène était ajoutée goutte à goutte avec agitation à un mélange de 500 gr d'une solution contenant 0,5 mole
EMI22.2
de 2.4,5-trichloroph6nyl méthyl phosphorochlo ridate préparé comme décrit à l'exemple 8 et 800 ml de chlorure de méthylène. Le mélan- ge de réaction était maintenu en dessous de 15 C durant l'addition.' A la fin de l'addition, le mélange était graduellement chauffé jus- qu'à 30 C sur une période d'environ 2 heures pour achever la réac- tion et obtenir du 2,4,5-triohlorophényl méthyl méthylphosphorami- ' date comme produit, et du chlorhydrate de mthylamine comme sous- produit.
Durant la réaction, une partie du sous-produit préoipi- tait dans le mélange sous forme d'un solide blanc. Le mélange était levé à l'eau pour enlever le sous-produit, ensuite distillé pour enlever le solvant. et récupérer du 2,4,5-triohlorphényl méthyl méthylphosphorsmidate sous forme d'un résidu solide blanc. Ce der- nier était recristallisé dans du méthanol pour obtenir un produit purifié fondant à 98 -99 C EXEMPLE 10
EMI22.3
2.4.5-Triohlorophényl méthyl t-butylphosphoremidate
EMI22.4
70 gr (0,96 mole) de t-butylamine étaient ajoutés gout- te à goutte avec agitation à un mélange de 437 gr d'une solution contenant 0,43 mole de 2,4,5-trichlorophényl méthyl phosphorochlo- ridate préparé comme décrit à l'exemple 8 et 250 ml de chlorure de méthylène.
Le mélange de réaction était maintenu en dessous de 15 C durant l'addition. A la fin de l'addition, le mélange était chauffé jusqu'à 30 c et ensuite laissé au repos pendant une nuit à la température ambiante. Ensuite, il était lavé à l'eau et chauffé pour enlever le solvant et obtenir du 2,4,5-trichlorophé-
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nyl méthyl t-butylphosphoramidate comme produit solide.
Ce der- nier, lors d'une recristallisation dans de l'éther de pétrole, fondait à 91 -92 C EXEMPLE 11
D'une manière semblable, on préparait les composés suivante :
EMI23.1
- le 2-ohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate ayant un point de fusion de 49 -51 C. obtenu par la réaction de 2-ohlo- ià
EMI23.2
) rophényl phosphorodichlor'ate avec du méthanol pour produire le 2-ohlorophényl méthyl phosphorochloridate intermédiaire, aveo ensuite la réaotion de ce dernier avec de la méthylamine;
EMI23.3
- le 2-ohlorophényl méthyl éthylphohoram1date ayant un poids moléculaire de 249,5, obtenu par la réaction de 2-chlo- 1 rophényl phoBphOrOd10h10te avec du méthanol pour produire le ro 1 2-ohlorophényl méthyl phosphotchloridate intermédiaire, avec ensuite la réaotion de ce dernier avec de 1' éthylamine;
EMI23.4
- le 3,4-diohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate ayant un poids moléculaire de 270, obtenu par la réaotion de 3,4- dichlorophényl phosphorodichloridate avec du méthanol pour produi-, re le 3,4-dichlorophényl méthyl phosphorochloridate intermédiaire, avec ensuite la réaction de ce dernier avec de la méthylamine;
EMI23.5
le 2,4-diohlorophényl méthyl isopropylphosphoramidate ! bouillent de 1384 à 1450C à 0,5 mn de pression, obtenu par la réac-' tion de 2,4-dichlorophényl phosphorodichloridate avec du méthanol pour produire le phosphorochloridate, avec ensuite la réaction de ce dernier avec de l'isopropylamine;
- le 4-chlorophényl éthyl méthylphosphoramidate bouil- lant à 144 -146 C à 0,2-0,3 mm de pression,obtenu par la réaction de 4-chlorophényl phosphorodichloridate avec de l'éthanol pour produire le 4-chlorophényl éthyl phosphorochloridate intermédiaire, avec ensuite la réaction de ce dernier avec de la méthylamine;
EMI23.6
- le 2,4,5-triehlorophényl méthyl éthylphosphoremidate fondant à 670-6800, obtenu par la réaction de 2,4,5-txichloro-
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phényl phosphorodichloridate avec du méthanol pour produire le 2,4,5-trichlorophényl méthyl phosphorochloridate intermédiaire, avec ensuite la réaction de ce dernier avec de l'éthylemine:
- le 2,4,5-trichlorophényl méthyl isopropyphosphorami- date fondant à 83 -84 C, obtenu par la réaction de 2,4,5-trichlo- rophényl phosphorodiohloridate avec du méthanol pour produire le 2,4,5-triohlorophényl méthyl phosphorochloridate intermédiaire, avec ensuite la réaction de ce dernier avec de l'isop opvlamine.
EXEMPLE 12
251,4 gr (1 mole) de 2,4,6-trichlorophényl phosphorodi- chlorate sont dissous dans 500 ml de chloroforme et le mélange est chauffé jusqu'au point d'ébullition et maintenu sous reflux.
Au mélange sous reflux, on ajoute goutte à goutte 46 gr (1 mole) d'éthanol sur une période d'environ 1 heure. A la fin de l'addi- tion, le mélange est maintenu à la température de reflux pendant 1 heure supplémentaire pour achever la réaction et produire du 2,4,6-trichlorophényl éthyl phosphoroohloridate intermédiaire, et de l'acide chlorhydrique oomme nous-produit.
Le mélange est ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante et on y fait bar- boter de l'azote gazeux pour enlever tout aoide ohlorhydrique sous- produit restent,,
Le mélange résultant contenant du 2,4,6-trichlorophényl éthyl phosphorochloridate est refroidi jusqu'à environ 3 C, et 86 gr (2 moles) d'éthylamine y sont ajoutés goutte à goutte, tan- dis que la température est maintenue en dessous de 15 C A la fin de l'addition, le mélange et ohauffé jusqu'à la température ambian- te et maintenu à cette température pendant environ 1 heure pour achever la réaction et obtenir du 2,4,6-trichlorophényl éthyl é- thylphosphoramidate comme produit et du chlorhydrate d'éthylamine comme sous-produit sous forme d'un précipité blanc.
Le mélange ré- sultant est lavé à l'eau plusieurs fois pour enlever le chlorhy- drate sous-produit et chauffé pour distiller le solvant et pour o récupérer le phosphramidate produit comme résidu. Le ,4,6-trichl ,
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rophényl éthyl éthylphosphoramidate a un poids moléculaire de 332,6.
EXEMPLE 13
EMI25.1
2 3 4 d-' t aahl éthyl mdt 1 hos ho a:,i at 285t9 gy (1 mole) de $,3,,8-tdtraohlorophényl phospho- rodichloridate sont dissous dans 500 ml de chloroforme et le mélan- ge est chauffé jusqu'au point d'ébullition et maintenu nous reflux.
Au mélange sous reflux, on ajoute goutte à goutte 46 gr (1 mole) d'éthanol sur une période d'environ 1 heure. A la fin de l'addi- tion, le mélange est maintenu à la température de reflux pendant 1 heure supplémentaire pour achever la réaotion et produire du
EMI25.2
&,J,4,6-tétraohlorophényl éthyl phosphoroohloridate intermédiaire et de l'acide ohlorhydrique comme sous-produit. Le mélange est alors refroidi à la température ambiante et on y fait passer de l'azote gazeux pour enlver tout aoide chlorhydrique sous-produit restent.
Le mélange résultant oontenant du 2,3,4,6-tétraohloro- ph6nyl éthyl phosphoroohloridate est refroidi jusqu'à environ 3 C et on y ajoute goutte à goutte 62 gr (2 moles) de méthylamine, tandis que la température est maintenue en dessous de 15 C A la fin de l'addition, le mélange est chauffé jusqu'à environ 30 C et maintenu à cette température pendant environ 1 heure pour achever ; la réaction et obtenir du 2,3,4,6-tétrachlorophényl éthyl méthyl- phosphoramidate connue produit et du ohlorhydrate de méthylamine comme sous-produit sous forme d'un précipité blanc.
Le mélange résultant est lavé à l'eau plusieurs fois pour enlever le ohlorhy-, s drate sous-produit, chauffé pour diiller le solvant et réoupé- rer le phosphoramidate comme résidu. Le 2,3,4,6-tétraohlorophényl éthyl méthylphosphoremidate a un poids moléculaire de 353.
EXEMPLE 14
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D'une manière similaire, du pentachlorophényl :néthyl méthylphosphoramidate ayant un poids moléculaire de 373,4 est pré-
EMI25.4
paré par la réaction de pentachlorophdnyl phosphorodichloridate
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aveo du méthanol pour produire le penteohlorophényl méthyl phos- phorodichloridate intermédiaire, avec ensuite la réaction de oe- lui-oi avec de la méthylemine.
EXEMPLE 15
On prépare des compositions de concentrés contenant au moins un des phosphoremidates suivants comme agent toxique actif:
EMI26.1
,4-divhlorophdnyl méthyl méthylphosphoramidate, 5,4-d.iohloroph6- nyl méthyl m6thylpho8phoremi- a,4,5-triohlorophényl m6thyl m6 thylphaophornaidate, 3,4-ohlorophényl isopropyl mathylphoaphora- midate et 2,4-ohlorophényl néthyl isopropylphosphoramidate.
Les compositions de concentrés sont des poudres mouillables contenant 25 parties en poids du composé de phosphoramidate, 44 parties de kaolin, 28 parties de terre à diatomées, 2 parties d'un sel sodi- que polymérisé d'un acide benzoïde alkyl sulfonique substitué (Da- xad Number 27) et 1 partie de naphtalène sultonate de sodium (Nekal A) Ces compositions de concentrés qui peuvent être ingé- rés sont préparées par mélange mécanique et broyage des oonsti- tuants indiqués.
Les compositions de concentrés, préparées comme décrit, sont dipersées dans de l'eeu pour produire une composition de pulvérisation oontenant 0,75 partie en poids du composé de phos- phoramidate. Lorsqu'elles sont ainsi employées, ces compositions donnent un bon contrôle de nombreux parasites attaquant les animaux.
EXEMPLE 16
On prépare des compositions de traitement contenant 0,05% en poids dans de l'acétone d'un des phosphoramidates suivante 2,4-diohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate, 2,4-diohlorophé- nyl méthyl n-butylphosphoramidate, 2,4-dichlorophényl n-propyl ;
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méthylphosphoramidate, 2,4-dichlorophényl propyl isop ropyl phos- PHORAMIDATE, 2,4,5-triohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate,
EMI26.3
2,4,5-trichloTcphényl méthyl éthylphosphoraidate, 2,4-dichloro-
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EMI27.1
phényl isopropylphosphora3idat, ,4,5-trichlo rophénythyl mé- thyl iaopropylphoaphoremidato, 2,4,5-triohlorophényl méthyl n-bu- tylphosphora:n1date, 2,4,5-trichlorophényl éthyl néthylphosphora- midate, 2,4,5-triohlorophênyl isopropylphoaphoranidate et 2,4,5- trichlorophényl isopropyl éthylphosphoremidate.
Dans des opérations distinctes, des nymphes de tiques du Texas, J Emblyomma emeriosnua, sont mises en contact avec les e compositions de traitement et les tiques sont consevés dans due récipients séparés et observes après 4 jours pour déterminer le pourcentage de mortalité. On a trouvé que, dans tous lea ces, on obtenait une destruction totale dea tiques.
EXEMPLE 17
Un veau d'un en, fortement infesté de poux, était sou- mia à une pulvérisation avec onviron 4 litres d'une dispersion à
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0,15 de 9,4-dichlorophényl m6thyl méthylphoaphoramidate dans de l'eau. La dispersion était produite en dispersant dans 4 li- tres d'eau une composition contenant 5,68 gr de 2,4-diohlorophé-
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nyl méthyl méthylphoaphoremidate, 4,5. ml d'un complexe d'oxyde d'éthylène avec du nonyl phénol et du dodéoyl benzèneaultonate de oaloium émulsionnant, et 80 ml de chlorure de méthylène. Trois heures après l'application, on a trouvé que les poux se trouvaient aux extrémités des poils et étaient mourants. 24 heures après
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l'application, on/irertrouvait plus aucun pou en vie sur le veau.
EXEMPLE 18
Dans des opérations séparées similaires, des veaux de la race Jersey étaient soumis à une pulvérisation avec une compo- sition à 0,1% de 2,4-diohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate et une composition à 0,1% de 2,4-dichlorophényl propyl méthylphos- phoramidate. 8 jours après le traitement,les veaux étaient infes- tés aveo des tiques du Texas; on a trouvé que toutesles tiques mouraientdans les 48 heures.
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KJ#UPLE 19 100 d'une composition pulvérisetion 100 ml d'une composition de pulvérisation à 4% de
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2,4-dichlorophényl méthyl méthylphosphoramidate dans une huile isoparaffinique ayant un point d'éclair de 54,4 C sont appliqués par pulvérisation sur la peau d'un veau de 138 kg infesté de lar- ves de vers dans la zone d'une blessure eu oou. L'application était faite de manière que la pulvérisation ne vienne pas en oon- tact direot avec les larves. Quatre heures après l'administration, un examen révélait que toutes les larves étaient mortes.
TEMPLE 20 e
Un chien bâtard fortement infesté de tiques brunis du ohien était traité dans une oreille, sur les deux pattes avant et sur le cou avec une solution à 0,25% de 2,4-dichlorophényl propyl méthylphosphoramidate dans de l'huile isoparaffinique Une ins- peotion des zones traitées, 48 heures après l'application, mon- trait une destruction totale des tiques.
EXEMPLE 21
Les composés de phosphoramidate représentés par la structure :
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dans laquelle chaque X est de l'hydrogène ou du chlore et dans la- quelle .au moins un X est du chlore sont employés comme agents systématiques pour le contrôle des larves du bétail chez des jeu- nes veaux infestés. Dans de telles opérations, chaque composé de phosphoramidate est administré par injection intramusculaire.
La solution injectable est administrée par injection dans la han- che de l'animal en une quantité suffisante pour fournir une dose de 10 mgr par kg de poids du corps. Un' groupe de veaux d'un an infestés de manière similaire est laissé sans traitement pour servir comme témoins.
La solution injectable était préparée par dissolution du composé de phosphoramidate dans du succinate de diéthyle pour
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procurer une concentration de 500 mgr du phosphoramidate par ml de solution.
A des Intervalles de 4 et de 8 semaines après le trai- tement, les veaux étaient examinée et posés* L'examen montrait que les traitements n'avaient pas d'effet nuisible sur l'animal ou sur l'allure de sa croissance.
20 semaines après le traitement, les animaux étaient examinés pour constater le pésence de vésicules dermi-ques nodu- laires, dues aux larves de vers du bétail. Le bétail traité avec des composés de phosphoramdate ne présentait que 2 larves ou moins, tandis que le bétail non traité présentait une moyenne de 10 larves vivantes par animal.
EXEMPE 22
Un veau de 119 kg fortement infesté de vers dans la zone d'une blessure du cou recevait dans la hanche une injection de 1,19 ml d'une solution au sucoinate de diéthyle de 2,4-diahlo- rophényl méthyl méthylphosphoramidate, préparée comme décrit à l'exemple 21.
La dose est suffisante pour fournir 5 mgr de 2,4-diohlo- rophényl méthyl méthylphosphoramidate .par kg de poids du corps.
Trois heures après l'administration, les blessures étaient exami- nées et on trouvait qu'elles ne oomportaient pratiquement plus de vers en vie. 24 heures après l'administration, on trouvait que les blessures étaient totalement libérées de vers en vie.
EXEMPLE 23
Dans une opération similaire, un veau de 166 kg rece- vait une dose de 2,5 mg par kg de poids du corps, 48 heures après l'administration, les blessures étaient examinées et on trouvait qu'elles étaient pratiquement exemptes de vers en vie.
EXEMPLE 24
On employait du 2,4-dichlorophényl méthyl méthylphos- phoramidate comme agent systématique pour le contr8le de mouches d'écurie se nourrissant sur la peau du bétail. La composition
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employée et l'application de la dose étaient telles que décrites précédemment lorsqu'on administrait le composé de phosphoramidate à un veau de 119 kg, et ce à une dose de 10 mg par kg de poids du corps.
Deux heures après l'injeotion, on laissait les mouches d'écurie se nourrir sur la peau de l'animal pendant une période de 15 minutes, et ensuite on les enfermait et on les observait pendant 24 heures pour constater les cas de mortalité. A la suite du traitement, on obtenait une destruction à 100% des mouches d'écurie s'alimentant sur le veau traité avec le 2,4-diohloro- phényl méthyl méthylphosphoremidate. Aucun effet néfaste sur le veau, attribuable au composé de phosphoramidate n'était observé à la suite du traitement.
EXEMPLE 25
Une opération était réalisée d'une manière semblable à celle déorite à l'exemple 24, sauf qu'on employait du 3,4-dichlo-' rophényl méthyl méthylphosphoramidate comme agent systématique.
Une composition injectable du phoaphoramidato était administrée à un veau de 195 kg à une dose de 10 mg par kg de poids du corps, et 2 heures après l'injection, on laissait des mouches d'écurie s'alimenter sur la peau.de l'animal, comme décrit précédemment.
Une observation des mouches qui s'étaient alimentées surle veau traité aveo du 3,4-dichlorophényl méthyl méthylphosphoraidate montrait 100% de mortalité des mouches..
EXEMPLE 26
Dans un test mené dès que les mouches, telles que des oestres, ont déposé leurs oeufs, 17 veaux ayant un poids moyen de 158 kg étaient utilisés pour un traitement de contrôle systémati- que des larves. Aucune larve n'était visible sur le dos des veaux à ce moment. Deux des veaux recevaient une injection d'une solu- tion au succiriate de diéthyle de 3,4-dichlorophényl méthyl méthyl- phosphoramidate, préparée comme décrit à l'exemple 21 et ce à une dose de 10 mg par kg. Les 15 veaux restants étaient laissés
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sans traitement à titre de témoins. Ensuite, 'les veaux étaient exa- minés pour constater sur leur dos le développement de vésicules dermiques nodulaires comportent des larves en vie.
Après deux semaines, certains des veaux montraient des vésicules der- miques modulaires comportant les larves. Des observations étaient faites toutes les deux semaines. Le oompte des larves, fait 11 semaines après le commencement du traitement, montrait que les veaux traités présentaient une moyenne de 2,5 larves par tête, tandis que les veaux non traités avaient une moyenne de 36,2 lar- ves par tête.
EXEMPLE 27
Un mouton pesant 23 kg et évacuant une moyenne d'envion
5000 oeufs de nématodes gastro-intestinaux par gr de matière fécale est traité aveo du 2,4,5-trichlorophényl méthyl méthylphosphora- midate non modifié, utilisé dans une capsule de gélatine. Les oeufs étaient ceux des espèces Bunostomum sp., Haemonchus sp., Oesopha- gostomum sp., ostertagi sp., Triohostrongulus sp., et Cooperia sp.
Le quantité administrée correspond à 150 mg par kg de poids du corps. Après le traitement, le mouton évaouait de grandes quan- tités de nématodes, Une semaine après le traitement, on examinait les matières fécales et on trouvait qu'elles étaient pratiquement exemptes d'oeufs de nématodes.
EXEMPLE 28
Divers phospho ramidates, à savoir 2,4,5-trichlorophényl éthyl méthylphosphoramidate, chlorophényl méthyl isopropylphosphor- amidate, 2,4,5-trichlorophényl méthyl isnrpopylphosphoramidate et 2-ohlorophényl méthyl phosphoramidate, sont employés comme agents systématiques pour le contrôle des mouches d'écurie s'ali- mentant sur la ppan des souris. Dans de telles opérations, les di- vers phosphoramidates sont directement introduite. dans l'estomac de la souris à une dose de 200 mg par kg de poids du corps. Une heure après 1' introduction, les souris sont emprisonnées et on laissait 10 à 15 mouches décurie s'alimenter sur l'animal pendant
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une période d'une heure.
Les mouches d'écurie étaient ensuite observées pendant 24 heures pour ce qui concerne la mortalité. On trouvait qu'à la dose de 200 mg par kg, la mortalité des mouches était de plua de 90% Des mouches d'écurie t'alimentant sur des animaux non traités ne montraient pas de mortalité après 24 heures.
EXEMPLE 29
6 têtes de béteil intentées d'oestres (Dermatobia ho- minis) reçoivent dans la hanohe une injection d'une solution à l'acétate d'éthyle de 2,4-dichlorophényl méthyl méthylphosphora- midate, préparée d'une manière similaire à oelle déorite à l'exem- ple 21, à une dose de 10 mg par kg Le troisième jour aprèa le traitement, l'efficacité du traitement est déterminée en extray ant tous les oestres de la vésicule et en déterminant le pourcen- tage de mortalité. On trouvait que, dans tout le bétail ainsi traité, on obtenait une destruction pratiquement totale.
Un exa- men du bétail oinq semaines après le traitement ne montrait pas de nouvelle infestation par les oestres. Durant cette période, aucune toxicité ou aucun effet nuisible n'étaient constatés pour le bétail.
EXEMPLE 30
Une solution injectable de 2,4,5-triohlorophényl éthyl : méthylphosphoramidate, préparée comme décrit à l'exemple 21, est injectée dans la hanche d'une vaohe présentant une sérieuse in- festation de poux du bétail,Heemetopenue eurysternus. Au moment de l'injection, des milliers de poux se trouvaient sur la vache, et la peau le long de l'encolure et du flanc.était dénudée de ses poils -par le parasite. La quantité administrée est suffisan- te pour alimenter 100 mg de 3,4,6-triohlorophényl éthyl méthyl- phosphoramidate par kg de poids du corps de la vache. Un examen de la peau de la vache au bout de 48 heures et de 72 heures après le traitement montre 100% de mortalité des poux du bétail.
Aucun effet néfaste sur la vache, attribuable au composé de phosphorami-
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date, n'est observé après le traitement.
EXEMPLE 31
20 gr de la composition de concentré, préparée à l'exemple 15 et contenant 5 gr de 2,4-dichlorophényl méthyl méthyl. phosphoremidate préparé tel que décrit ci-avant, sont dispersé): dans 150 ml d'eau pour obtenir un breuvage aqueux. Le breuvage aqueux est administré par vole buccale à des veaux d'un an infes- tés de larves du bétail. On a trouvé que la composition donne de bons contrôles des larves du bétail sur les veaux traités.
EXEMPLE 32 Km#LE Une portion de la composition de conentré contenant du 2,4,5-triohlorophényl méthyl méthylphosphoramidate préparé tel que déorit à l'exemple 15 est dispersée dans une ration de grains pour produire un aliment pour animaux, contenant 3,3 gr ,le 2,4,5-triochlorophényl méthyl méthylphosphoramidate pour 3 kg d'aliment. Cette composition est alimentée pendant une période de 7 jours à un veau d'un an pesant 136 kg et évacuent un grand nombre d'oeufs de nématodes, en une quantité suffisante pour four- nir 25 mg de composé de phosphoramidate par kg de poids du corps.
Après traitement, un examen dos matières fécales montre une réduc- tion pratiquement totale du nombre des oeufs de nématodes.
EXEMEPLE 33
Des portions des compositions de concentrés contenant du 3,4-ohlorophényl isopropyl méthylphoaphoramidate et du 2,4- chlorophényl méthyl isopropylphosphoramidate et préparées comme décrit à l'exemple 15 sont dispersées dans une pâtée commerciale pour volailles en vue de préparer des compositions alimentaires contenant 0,2% en poids du composé de phosphoramidate. Ces composi- tions sont alimentées sous forme d'une seule ration pendant une période de 2 mois et demi à deux groupes de poules. Chaque groupe comprend dix poules adultes de la même origine. Les compositions sont alimentées en quantités suffisantes pour fournir des doses de 130 mg du composé de phosphoramidate par kg de poids du corps.
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Un goupe similaire est alimenté de pâtée non modifiée pour servir me com/témoin Un tel traitement contrôle les parasites suceurs de sang des volatiles, tels que les puces, (Ceratophyllus gallinae), les tiques des volatiles (Argas pericus) et les acariens (Derma- nyssus gallinse).
REVENDICATIONS
1. Procède de production de nouveaux phosphoramidates ayant la formule générale :
EMI34.1
dans laquelle R représente un radical d'alkyle inférieur et R' représente de l'hydrogène ou un radical d'alkyle inférieur, R ou R' n'ayant de préférence par plus de 4 atomes de carbone, et n est un nombre entier de 1 à 5 inclusivement, caractérisé en ce que le groupe alkoxy et/ou le groupe d'amine ou d'amine substituée sont introduite dans le composé avant,durant ou après le formation de la liaison d'ester entre les constituants phénoliques et phospho- rique.