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EMI1.1
No\o\ t..e..w1C.. c..drr¯., d.lC'C. ¯ .; - ..... o..C zorn 0 - " 0- ec-.rGOW1 -Gé-5', --------
Cette invention se rapports à de nouveaux esters des acides di-tertio-butyl-naphtalène-sulfoniques et aux compositions anti-toux qui en contiennent.
Le di-tertio-butyl-naphtalène-sulfonate de sodium est un agent anti-toux bien connu et a été, cornue tel, argement uti- lisé dans les préparations anti-toux. Ce composé a cependant un goût très amer et il est nécessaire d'aromatiser fortement les préparations pour les rendre acceptables; mais il est extrême- ment difficile,sinon impossible d'en masquer complètement le goût.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérives des acides di-tertio-butyl-naphtalène-sulfoniques qui ont, chez le cobaye, une activité anti-toux comparable à celle du sel sodique.
Elle a aussi pour objet de nouveaux dérivés des
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acides di-tertio-butyl-naphtalène-sulfoniques ayant , chez le cobaye une activité aU-toux comparable à celle du sel sodique et qui n'ont pas de goût, ou un goût notablement moins déplaisant que celui du sel sodique.
On a découvert que des esters des acides di-tertio- butyl-naphtalène-sulfoniques ont une activité anti-toux compara- ble à celle -du di-tertio-butyl-naphtalène-sulfonate de sodium et un goût notablement moins déplaisant que celui du s@@ de sodium.
En effet, plusieurs de ces esters sont entièrement inodores et insipides. Ils n'ont que peu ou pas d'action détergente, con- trairement au sel de sodium qui., lui, exerce cette action.
Les nouveaux composés de l'invention sont des esters des acides 2 :6- et2:7-di-tertio-butyl-naphtalène-4-sul- foniques. Les groupes estérifiants peuvent être des radicaux alkyle, cycloaklyle, aryle, ou aralkyle, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, butyle secondaire, amyle, hexyle, octyle, phényle, benzyle, cyclohexyle diméthylaminoéthyle ainsi que les radicaux obtenus en enlevant un atome d'hydrogène alcoolique, à l'éthylène-glycol, au glycérol et l'acide glycolique.
Le di-tertio-butyl-naphtalène-sulfonate de sodium commercial est préparé par sulfonation d'un mélange de 2:6- et de 2:7-di-tertio-butyl-naphtalène. Le mélange des sulfonates ainsi obtenus est utilisé directement dans les préparation., anti-toux sans séparation préalable des isomères. Il n'a jamais été établi que l'activité anti-toux soit due à l'un plutôt qu'à l'autre, ou à l'ensemble de ces deux isomères. D'autre part, on ne connaissait pas la position de sulfonation dans le noyau naphtalénique. Les travaux de la demanderesse ont montré que la sulfonation s'effec- tue en position 4.
Les esters qui font l'objet de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir le chlorure de l'acide 2:6- ou de l'acide 2:7-di-tertio-butyl-naphtalène-4-sulfonique avec
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un composé qui contient un groupe hydroxy réactif, de préférence en présence d'une base organique telle que la pyridine, qui sert à accepter l'acide formé au cours de la réaction.
Les chlorures des acides 2 :6- et2:7-di-tertio-butyl naphtalène sulfonique peuvent être préparés par l'action du chlorure de thionyle sur les acides sulfoniques correspondants. Ces der- niers peuvent être préparés à l'état pur en sulfonant le 2 :6- ou le 2:7-di-tertioi-butyl-naphtalène par l'acide chlorosulfonique.
Toutefois les isomères purs du di-tartio-butyl-naphtalène ne sont pas aisément accessibles et c'est pourquoi le procédé d'obtention à l'échelle industrielle des chlorures d'acide 4-sulfonique fait appel, comme produit de départ, au mélange des sels de sodium des acides sulfoniques en position 4 des isomères 2 :6- 2:7-, mélange qui a été utilisé antérieurement pour la préparation de compositions anti-toux. Le brevet belge n 520. 742 décrit un procédé de prépara- tion d'un tel mélange .
Le traitement du mélange des sels sodiques par le chlorure de thionyle conduit à un mélange des chlorures d'acide sulfoniques en position 4, des isomères 2 :6- et 2 :7-, par- tir duquel les deux chlorures d'acide peuvent être séparés par cristallisation fractionnée.
Les esters inférieurs qui font l'objet de cette in- vention peuvent être obtenus en traitant l'acide 2 :6- ou 2:7-di- tertiobutyl-n@phtalène-sulfonique par un diazoalkane ; c'est ainsi qu'en faisant réagir l'acide avec du diazométhane, on obtient l'es- ter méthylique et avec du diazoéthane, l'ester éthylique.
Les esters de la présente invention possèdent une activité anti-toux appréciable chez le cobaye. C'est ainsi que les esters éthyliques des acides 2 :6- et2:7-di-tertio-butyl-naphta- lène-4-sulfonique ont une action anti-toux chez le cobayeéquiva- lente environ à celle d'un mélange des sels de sodium de ces acides. Il semble qu'il n'y ait pas une différence importante d'ac- tivité anti-toux entre les isomères 2 :6- et 2 :7- ces esters éthyliques.
Les exemples qui suivent illustrent le procédé de
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préparation de certains intermédiaires utiles ainsi que d'un certain nombre d'esters de cette invention. Les températures sont données en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
EMI4.1
e 2: 6-di-tertio-butyl-naphtalène-4-sulfbni que
56 gr. (0,48 mole) d'acide chlorosulfonique sont ajoutés lentement , en refroidissant et en agitant, à une solution
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de 116 gr (0,48 mole) de 2:6-di-tertio-butyl-naphtalène pur (pré- paré selon H. Kesparek et H. Fisher, Brevet allemand n 947.966) dans 240 ml. de dichloroéthane. Après la fin de l'addition, le mélange réactionnel est laissé au repos pendant deux heures à
0-5 c., puis le solvant est chassé à la température ordinaire sous pression réduite. Le résidu, qui forme une huile épaisse, commence à cristalliser lorsque l'on ajoute 0,5 mole d'eau ; âpres recristal- lisation dans le dichloroéthane, on obtient 155 gr.
(95%) de
EMI4.3
l'hydrate de l'acide 2:6-di-tertio-butyl naphtalène-4-sulfoniqus qui se présente en plaques incolores fondant à 158 C.
Calculé pour C18H2403S.3zU: C:63,87% H:7,7ep P.M.: 338,45 Trouvé C:63,45% H:7,76% Eq.N: 335,3 EXEMPLE 2 Acide 2:7-di-tertio-butl-nauhtalène-4-sul.foni ue 3,3 gr. de 2:7-di-tertio-butyl-naphtalène (C.C.Price et al.: J. Org. Chem. 7, 517 (1942) ) sont mis en solution dans 7 11!l. de dichloréthane et traités comme décrit dans l'exemple 1 par 1,8 gr. d'acide chlorosulfonique. On obtient ainsi 2,8 gr.
(55%) de l'hydrate de l'acide 2:7-di-tertio-butyl-naphtalène-4-
EMI4.4
sulfonique qui fond à i40-142 C. (chloroforme-éther de pétrole).
Calculé pour C18H03S.HZ0: C;b3 z 37 H:7,7±% P.M : 338,45 Trouvé C:62, 4% H:7,82% Eq.N: 339,4 EXEMPLE 3
EMI4.5
Chlorure de 2:-di-tert1o-buty1-naphtalène-4-su1fonYle
Le résidu anhydre obtenu en faisant réagir 56 gr. d'acide chlorosulfonique et 116 gr. de 2:6-di-tertio-butyl-naphta-
EMI4.6
lène dans 240 ml. de diehiorjéthane est mélangé dans un appareil
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de distillation avec 90,7 ml. de chlorure de thionyle et 3 ml. de diméthylformamide. Le mélange est agité et chauffé au bain de vapeur jusqu'à ce qu'il devienne homogène (une demi-heure).
Pendant ce temps la majeure partie du chlorure de thionyle en excès est distillée ;le reste est chassé sous pression réduite.
EMI5.1
Le résidu est tritic - avec de l'eau froide (350 ml.) puis extrait à l'éther (3 x 100 ml). Les extraits éthérés réunis sont séchés et concentrés ; le résidu solide est recristallisé dans l'alcool et donne 133,5 gr. (86%) du chlorure de sulfonyle qui fond à 117-118 C.
EMI5.2
Calculé pour C18%302SC' Cl H:6,84% Trouvé C:64,03% H:6,97% EXEMPLE 4
EMI5.3
Chlorure de 2:7-di-tertia-but-ï-na htaïêne- -sulfon le On traite 1,3 gr. de l'acide 2:7-di-tertio-butyl- naphtalène-4-sulfonique comme décrit dans l'exemple 3, par 5 ml.de chlorure de thionyle et deux gouttes de diméthylioraamide. On obtient 1,17 gr. (90%) du chlorure de 2:7-di-tertio-butyl-naphta- lène-!-sulfonyle qui fond à 167-169 C.
(ligrolne) Calculé pour C18HZ3028C1 C:63,79% H:6,$4% Trouvé c:63,97% H:7,01%
EMI5.4
EXErofPLE 5 Chl"ti-res de 2:6- et de 2:7-di-terti.obut,yl-naxhtalne-.-s ï; 3nrîe 34,6 gr- (0,1 mole) d'un mélange des di-tertio- butyl-naphtalane-su3.fonates de sodium, préparés suivant le brevet belge n 520. 742, 25 ml. de chlorure de thionyle et 0,8 ml. de diméthylformamide sont chauffés pendant une heure au bain de va- peur. L'excès du chlorure de thionyle est chassé sous pression ré- duite et le résidu est trituré avec 100 ml. d'eau froide, filtré et séché sur de l'acide sulfurique.
Le mélange séché des chlorures de sulfonyle (36,2 gr) est recristallisé dans 100 ml. de ligroine, en utilisant 3 gr. de noir animal ; on obtient ainsi 12,3 gr.
(36%) de chlorure de 2:7-di-tertio-butyl-naphtalène-4-sulfonyle
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qui ne donne pas de dépression du point de fusion lorsqu.'il est mélangé avec un échantillon préparé à partir de 2:7-di-tertio-
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butyl-na.phtaZne pur. Par concentration des eaux-mères et recris- tallisations répétées du résidu dans l'alcool lsopropylique, on obtient z2 gr. (24,3 de chlorure de 2:6-di-tertio-butyl- naphtalène-4-sulfonyla qui ne donne pas de dépression du point de fusion lorsqu'il est mélangé avec un échantillon préparé à partir du 2:b-di-tertio butyl-naphtal.ène pur.
EXEMPLE 6 Ester éthyligue de l'acide 2:¯7-di=tertio-butYl-naphtaléne-4= sulfonique.
Du chlorure de 2:7-di-tertîo-butyl-naphtalène- sulfonyle (0,06 mole) est ajouté très lentement à une solution
EMI6.2
d'alcool éthyl-tq7.ie (0,12 mole) dans 80 ml. de pyridine anhydre. La température est maintenue entre -10 et - 50C. au cours de Paddi- tion. Après l'addition, le mélange est agité pendant deux heures tout en maintenant la température entre 0 et 5 C. De l'eau glacée (80 ml.) est ensuite ajoutée et l'ester qui précipite est filtré, séché et recristallisé. On isole ainsi 17 gr. (80%) de cristaux incolores. p. fus. 138-139 C.
EMI6.3
Calculé pour C20HZgQjB! C:68,93 B :8 09% Trouvé C:69,32% H : 8,20%
Spectre U.V.
EMI6.4
%1 max : 293 mi , <f= 4957 Àmax : 321 mu , = 1445 point d'inflexion : 306 m EXEMPLES
EMI6.5
Ester n-prouyliaue de l'acide 2:7-di-tertio-butyl-naphlène-4- sulfonioue.
Cet ester est préparé par le procédé de l'exemple 6, sauf que- l'on substitue de l'alcool propylique normal à l'alcool éthylique. On obtient ainsi 15 gr. de produit brut qui après re- cristallisation dans un mélange da 35 ml. d'éthanol et 15 ml. d'eau
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EMI7.1
donne lu6 gr. de cristaux incolores .p.fus. 109-1,io c.
Calculé pour C21H3003S Cl57% Ho Trouvé C:69,57% H:8,36%
EMI7.2
Spectre'U.V. Amax : 294 mu 321 m /1
768, 1456 point d'inflexion : 306 m EXEMPLE
EMI7.3
Ester n-butyliQue de l'acide 2:7-di-tertio-butvl-naphtaràne-4- suklfonique.
Cet ester est préparé par le procédé de l'exemple 6, sauf que l'on substitue de l'alcool méthylique normal à l'alcool éthylique. On obtient ainsi 15,2 gr. d'ester brut qui après recris- tallisation dans un mélange de 35 ml. d'éthanol et de 5 ml. d'eau donne 8 gr. de cristaux incolores.p.fus. 74-75 C.
EMI7.4
Calculé pour CzzH3203S C:70,17% H:8,56 Trouvé C:70,54% H:8,47% Spectre U.V.
Àmax : 294 m u ¼= 4537
EMI7.5
Àmax : 321 m g1 <f= 1408 point d'inflexion : 302 m EXEMPLE 9
EMI7.6
Ester n-hexylique de l'acide 2:7-di-tertio-butyl-naphtaléne-4= sulfonique
Cet ester est préparé par le procédé de l'exemple 6, sauf en ce que l'on substitue de l'alcool n-hexylique à l'alcool éthylique. On obtient ainsi 21,2 g@@ d'ester brut, qui après re- cristallisation dans 75 ml. d'éthanol donne 15,7 gr. de cristaux incolores. p.fus. 77-78 C.
Calculé pour C24H36O3S C:71,24% H:8,96% Trouvé C:71,28% H;8,99%
Spectre U.V.
EMI7.7
À max : 294 m J1 - E = 2580 Àmax : .321 mu é = 1011 point d'inflexion : 306 m
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EXEMPLE 10
EMI8.1
ter hemrlioue de l'acide 2:7-dl-tertio-butvl-naDhtalene-A-
Cet ester est préparé par le procédé de l'exemple 6,sauf que l'on substitue du phénol à l'alcool éthylique. L' ester
EMI8.2
Pb4m1l1que cristallise après un repos d'une nuit (10 gr.) et est recristallisé dans 50 ml. d'éthanol et donne ainsi 8,5 gr. de cristaux 1ncolores.p.tus. 78-790C.
Calcule pour C24H28O3S C : 72,69% H:7,12%
EMI8.3
Trouvé C : 72,86% H:7,12% Spectre U.V. : maux : 296 m/u ¯ .679 Xmax : 322 m p 1907 point d'inflexion : 306 m EXEMPLE 11
EMI8.4
E4ter cyclohexvl1Que de l'acide 2:'7-d -tertio-but 1-naphtalèneI- sulfoniaue.
Cet ester est préparé par le procédé de 1'exemple 6, sauf que l'on substitue l'alcool cyclohexylique à l'alcool éthy- lique. On obtient ainsi 10,0 gr- d'ester pur qui après recristalli- sation dans l'éthanol a un point de fusion de 12 C.
Calculé pour C24H34O3S C: 71,59% H : 8,15 % Trouvé C:71,77% H : 8,48 %
Spectre U.V.:
EMI8.5
Àmax : 293 m/u = 3877 # max 322 m/u ¼= 1245 point d'inflexion : 306 m EXEMPLE 12
EMI8.6
xo es co 1 ue de l'acide 2:7-d -tert -bu 1-nachtalr.e-- 4-sultQnlaue ±-ou 2:7-di-tertio-butyl-aaphta.lane-4-sulronate de beta-hydroxy-thyjB 25 gr. (0,074 mol)e de chlorure de 2:7-di-tertio- butyl-naphtaléne-4-Bulfonyle sont mis en réaction avec 9 gr.
(0,145 mole) d'éthylène glycol dans 80 ml. de pyridine.Après addition d'eau, l'huile qui se décante est extraite par 3fois
50 ml. d'éther et les couches organiques réunies sont lavées par de l'acide chlorhydrique à 5%, séchées et concentrées. L'huile résiduelle est cristallisée dans un mélange tétrachlorure de carbone-éther de pétrole, puis recristallisée à partir d'acétate
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4"tb11e-éther de pétrole. On obtient ainsi 19,5 gr. (72%) de cristaux incolores p.fus. 85-87 C.
Calculé pour C2OH28O4S C : 65,90% H:7,74%
EMI9.2
Trouvé C;66,93 Ho Spectre U.V.:
EMI9.3
vue : 294 1JL u f.:: 3606 max s 322 mm é= 1316
Point d'inflexion : 306 m/u EXEMPLE 13
EMI9.4
?ion ester diz glycérol de l'acide 2:7-di-tertio-but 1 nanhtaléne-- sulfonique.
10 gr- (0,03 mole ) de chlorure de 2:7-di-tertic-bu- tyl-naphtalène-4-sulfonyle sont mis en réaction avec 8,2 gr.
(0,09 mole) de glycérol anhydre dans 50 ml. de pyridine,. Comme 11 a été dit pour l'éthylènes glycol dans l'exemple 12. L'huile résiduelle est cristallisée dans l'acétate d'éthyle-éther de pé- trole, puis recristallisée dans le même solvant mixte qui a été utilisé dans l'exemple 12. On obtient ainsi 8 gr. (70%) de cristaux incolores p.fus. 135-136 C.
EMI9.5
Calculé pour C21H3007 C: 6.3,9.3% H:7,67% Trouvé C:64,47% H:7,72%
Spectre U.V. : #max: 294 m ¼ = 4240 max : 322 m ¼= 1476
Point d'inflexion : 306 m EXEMPLE 14
EMI9.6
Ester éthylique de Z'acde 2:6-d.i-tertio-butyl-naohtalèr¯e-4- sulfonioue- (a) On ajoute lentement une solution éthérée de diazoéthane dans une solution refroidie de 30 gr. de nonohydrate
EMI9.7
d'acide 2:6-di-te¯rtin-hv¯tyl-nanhtal¯n¯e-4-$y.fo1?'in,¯e dans 400 El. d'éther . La couleur orangée de la solution de diazoéthane dispa- rait immédiatement et de l'azote se dégage. On ajoute une quantité suffisante de diazoéthane pour maintenir une coloration jaune
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persistante dans le ballon.
Le mélange réactionnel est laissé au repos une nuit, puis le solvant est chassé et le résidu huileux est distilla sous pression réduite. L'ester éthylique est ainsi obtenu sous forme d'une huile incolore épaisse.p. d'ébullition 180-185 C. sous 1 mm.
EMI10.1
Calculé pour C2oH2eP3S ' , # 6S,9J H:8,09% Trouvé C: 68,92% H:8,26%
Spectre U.V.:
EMI10.2
,' max. : 286 mu cl = 4021 # max: 311 m ¼= 1897
EMI10.3
Àmax : 326 m in - 2071 (b) Une solution de 0,5 gr. d'alcool éthylique absolu dans 5 ml. de pyridine anhydre est refroidie à 10 C.
EMI10.4
On y ajoute lentement 2 gr. de chlorure de 2:6-dî-tertio-but,-l- naph%léne-4-smlfonyie de manière que la température ne dépasse pas -5 c. et la solution ainsi obtenue est agitée pendant deux heures à 0-5*C. On ajoute lentement 20 ml. d'eau froide et le mé- lange est extrait à l'éther (3 x 20 ml.). Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'acide chlorhydrique dilué et à l'eau , séchés et concentrés.
On obtient ainsi 0,9 gr. 43% de l'ester éthylique huileux.
EXEMPLE 15
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Ester néthY1ique de l'acide 2:6-di-tertio-but 1-na hta:ène- -sul- fonique
Cet ester est obtenu avec un rendement de 92% en
EMI10.6
faisant réagir de l'acide 2:6-di-tertio-butyl-naphtalène-4- sulfonique avec du diezométhane suivant le procédé décrit dans l'exemple 14 (a). On obtient des prismes incolores .p.fus.123- 124 C. (méthanol).
Calculé pour C19H26O3S C:68,22% H:7,84% 8:9,58% Trouvé C:68,58% H:7,95% S:9.94%
Spectre U.V.:
EMI10.7
max 286 n/n t-C = 4028 # max: 311 m ¼ = 1898
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EMI11.1
>.ex : z m n = 2131
En considérant les valeurs numériques spectrosco- piques qui se rapportent aux composés de l'invention, on obser- vera que le spectre d'absorption dans l'ultraviolet de tous les
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esters de l'acide 2:7-dt-tertio-butyl-naphtalène-4-sulfonique dans la région de 250 à 350 m présente des minima à 251-252 et à 318 m , des maxima à 294 et 322 m et un point d'inflexion à 306 m .Les coefficients d'extinction molaire sont tous dans la même gamme de valeurs. Les spectres d'absorbtion U.
V. des
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2:6-di-tertio-butyl-saphtaiêne-h-sulfonates de méthyle et d'éthyle dans la région de 250 à 340 m présentent des minima à 251-252,
EMI11.4
305 et 320 m/u et des maxima à 286,311 et 326 m la. Les coêffi- cients d'extinction molaire sent presque identiques.
Les spectres infrarouges du 2:7-di-tertio-butyl-
EMI11.5
naphtalene-4-sulfonate d'éthyle, du 2:6-di-tertio-butyl-naphta- lène-4-sulfonate d'éthyle et du 2:6-di-tertio-butyl-naphtalène- 4-sulfonate de méthyle sont très similaires dans la région de 3,5 à 10 microns, car ces trois composés contiennent les mêmes groupes fonctionnels. Les valeurs numériques sont résumées dans le tableau 1 donné ci-après. La région dite "Finger-Print" du spectre (10 à 15 microns) est similaire pour les esters de
EMI11.6
l'acide 2:6-di-tertio-butyl-naphtalène-k-sulfcniçue nais est différente pour les esters de l'acide isomère 2 :7-.
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TABLEAU I
EMI12.1
Groupe .cg M.5é et 10apueurs d'ondes¯¯¯¯¯ Fonctionnel Ethyl-2;6-, Méthyl-2:6- Ethyl-2:7-
EMI12.2
<tb> C <SEP> - <SEP> H <SEP> 3,42 <SEP> 3,40 <SEP> 3,42
<tb>
<tb> naphtalène <SEP> 6,3; <SEP> 6,9 <SEP> 6,28;6,85 <SEP> 6,22 <SEP> ;6,85
<tb>
<tb> t-butyl- <SEP> 6;77;7,97 <SEP> 6,77;7,92 <SEP> 6,72;7,98
<tb>
<tb> sulfonate <SEP> 7,40;8,45 <SEP> 7,40;8,42 <SEP> 7,46;8,51
<tb> et8,65 <SEP> et <SEP> 8,65 <SEP> et <SEP> 8,67
<tb>
L'action anti-toux d'un mélange des sels de sodium des
EMI12.3
acides 2:6- et 2:7-di-tertio-butyl-naphtaléne-4-sofonique, de l'ester éthylique de l'acide 2:7-di-tertio-butyl-naphtalène-4- sulfonique et de la codéine a été comparée chez le cobaye.
Tous les composés ont été administrés par voie orale à une dose correspondant à 100 mg par kg une heure avant les essais.
La toux est suscitée en plaçant les animaux dans un aérosol à 25 % d'acide citrique. L'aérosol est produit par de l'oxygène débité à 10 litres par minute dans un nébuliseur en verre (DeVilbis n 40).-
Douze cobayes sont sélectionnés afin de s'assurer qu'ils réagissent à l'acide citrique en toussant. Au cours de la série des essais, chaque animal subit une fois chacun des trois trai- tements et constitue dès lors son propre témoin. Les animaux sont soumis à l'action de l'aérosol pendant une période de dix minutes et l'on détermine le nombre de quintes de toux pendant cette durée. Les animaux sont également observés pendant une période de 15 minutes qui suit l'exposition et le nombre de quin- tes de toux est également noté pendant cette période.
Ces valeurs numériques sont examinées statistiquement par l'analyse variationnelle, et l@@s s différences de moyenne pour chaque traitement, sont calculées @ur être significatives à 95 % et à 99 %.
Ces résultats sont résumés dans le tableau II ci-après.
A la dose chosie, tous les composés réduisent d'une manière significative le nombre des quintes de toux aussi bien pendant la
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période d'exposition que pendant la période qui suit l'exposition.
Statistiquement, la différence entre le traitement par le mélange des sels de sodium, par l'ester éthylique et par la codéine pendant la période d'exposition n'est pas significative. Pendant la pé- riode qui suit l'exposition, le mélange des sels de sodium s'avère plus efficace (au niveau de 95 %) pour supprimer la toux que l'ester éthylique ou que la codéine.
La toxicité orale et intrapéritonéale aigu du mélange des sels de sodium et de l'ester éthylique a été étudiée chez la souris CFW.
Le mélange des sels de sodium possède une LD par voie . 50 intrapéritonéale qui correspond à 120 mg/kg (83-173). La mort suit l'administration dans les 48 heures.
L'ester éthylique n'occasionne pas de décès en dessous de 1000 mg/kg après injection intra-péritonéale. Des doses attei- gnant 2000 mg/kg n'entraînent qu'une mortalité de 10 %. L'au- topsie de certains de ces animaux après 4 ou 7 jours permet d' observer un exudat sanguin dans la cavité péritonéale et la présence de substance blanche (vraisemblablement l'ester éthyliaue).
Ce produit blanc est enveloppé d'un tissu fibreux. Administré par voie orale, on n'observe pas de décès pendant une période de sept jours qui suit l'administration, ni pour le mélange des sels de sodium ni pour l'ester éthylique, pour des doses qui correspon- dent à 15 gr/kg.
Le caractère d'insolubilité et la toxicité relativement faible de ces composés empêche une évaluation meilleure de la to- xicité de l'ester éthylique et du mélange des sels de sodium.
Sur la base de ces essais, il s'avère que chez le cobaye, le mélange des sels de sodium et l'ester éthylique ont une activité égale comme agent anti-toux à la dose orale de 100 mg/kg. Il n'y a pas de différence significative entre l'action anti-toux de ces composés et celle du phosphate de codéine dans les conditions de cet essai, Il semble que l'ester éthylique ne soit pas bien absorbé
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après injection intra-péritonéale par rapport au mélange des sels de sodium. La toxicité extrêmement faible de ces composés après administration par voie orale empêche toute comparaison de leur absorption relative par cette voie.
Il semble toutefois que le mélange des sels de sodium soit bien absorbé- par voie orale, puisque l'on observe un bon effet anti-toux chez 1 , cobaye.
TABLEAU II Activité anti-touxchez le cobaye
EMI14.1
<tb> Traitement <SEP> Dose <SEP> par <SEP> voie <SEP> Nombre <SEP> de <SEP> quintes <SEP> de <SEP> toux <SEP> produi-
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<tb> orale <SEP> tes <SEP> par <SEP> l'aérosol <SEP> d'aciùe <SEP> citriaue
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<tb> Pendant <SEP> les <SEP> 10 <SEP> Pendant <SEP> les <SEP> 15 <SEP> mir
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<tb> min.d'exposition <SEP> qui <SEP> suivent <SEP> l'ex-
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<tb> ¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯¯ <SEP> position¯¯¯¯¯¯¯ <SEP>
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<tb> Témoin <SEP> 44,8 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP>
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<tb> Mélange <SEP> des
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<tb> sels <SEP> sodiques <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 20,3 <SEP> 1,5
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<tb> Ester <SEP> éthylique <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 15,2 <SEP> 2,
8
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<tb> Phosphate <SEP> de
<tb>
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<tb> codéine <SEP> 100 <SEP> mg/kg <SEP> 16,5 <SEP> 3,0
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<tb> Différence <SEP> nécessaire <SEP> Différence <SEP> néces-
<tb>
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<tb> à <SEP> 95 <SEP> % <SEP> = <SEP> 17,2 <SEP> saire <SEP> à <SEP> 95%=4,4
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<tb> Différence <SEP> nécessaire <SEP> Différence <SEP> néces
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<tb> à <SEP> 99 <SEP> % <SEP> = <SEP> 29,7 <SEP> saire <SEP> à <SEP> 99=6,9
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Les esters de cette invention peuvent être incorporés comme ingrédients actifs dans des compositions anti-toux aui con- tiennent des véhicules pharmaceutiques liquides non toxiques.
A titre d'exemple, on peut préparer une composition anti-toux sous forme de comprimés en utilisant la formule suivante, qui permet de faire 7000 comprimé? :
1. ester éthylique 107 g
2. huile de citron (sans terpène) 9 cc
3. arôme artificiel de cerise 200 cc 4. huile de menthe poivrée (sans terpène) 7 ce
5. menthol 3 g
6. acide citrique 80 g
7. rouge FD et C n 2, solution à 2% 100 cc
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8. sucrose 34 lb (15,2 kg) 9. glucose liquide 24 lb (10,9 kg) 10. eau 10 lb (4,55 kg)
REVENDICATIONS.
EMI15.1
-- - - - - - - - - - - - - 1. Esters de l'acide 2:6--di-tertio-butZ1-nap2talène-4- sulfonique et de l'acide 2:7-di-tertio-butyl-naphtalèn.e-4-stlïo- nique, ainsi que leurs mélanges.
2. Composés ayant la formule générale :
EMI15.2
où R est choisi dans le groupe constitué par les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle et arylalkyle.