CH651561A5 - Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation. - Google Patents

Derives des nor-tropane et granatane et leur procede de preparation. Download PDF

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CH651561A5
CH651561A5 CH6772/81A CH677281A CH651561A5 CH 651561 A5 CH651561 A5 CH 651561A5 CH 6772/81 A CH6772/81 A CH 6772/81A CH 677281 A CH677281 A CH 677281A CH 651561 A5 CH651561 A5 CH 651561A5
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benzyl
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carbon atoms
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compounds
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CH6772/81A
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Philippe Dostert
Thierry Imbert
Bernard Bucher
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Delalande Sa
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Description

La présente invention a pour objet des dérivés des nor-tro-pane et granatane, notamment de nouveaux aroylamino-3 et où A'-CO a la même signification que A-CO dans la formule 45 hétéroaroylamino-3 nor-tropanes et granatanes, respective-(I) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à ment substitués en position -8 et -9 et leur procédé de prépaie, R6j Rg et sans pouvoir avoir la structure: ration.
Ces nouveaux composés répondent plus précisément à la $ formule générale:
n-r
16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la réaction de condensation est effectuée en milieu té-trahydrofuranique et en présence de triéthylamine.
17. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 11, à l'exception de ceux pour lesquels R5, R6 ou R7 représente un atome de chlore ou le groupe nitro, de ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière:
h2n-
55
(I)
dans laquelle:
- n prend les valeurs 1 ou 2;
60 - R représente un groupe cyclohexylméthyle; un groupe benzyle; un groupe benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyano; ou un enchaînement hétérocycle-méthyle dans lequel 65 le motif hétérocyclique est notamment un noyau furyle, thiényle, thiazoyle, pyridinyle ou pyrimidinyle; et
- A-CO représente:
• un groupe pyrimidinique de structure:
5
651 561
.N . • dans laquelle:
// - R2 a la même signification que précédemment;
^ 1 \ " / ~ R-8 représente un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4
Vf atomes de carbone, N,N-dialkylamino dont les groupes
\)R„ s alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, N-
alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone ou N-alkyl dans laquelle R! représente un groupe amino ou un groupe N'-alkylcarbonylamino dont les groupes alkyle comportent méthyle et R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, R ne chacun de 1 à 4 atomes de carbone; et pouvant toutefois, dans ce cas, représenter un groupe benzyle, - R7 représente soit un atome de chlore, auquel cas R ne benzyle substitué ou cyclohexyl-méthyle quand n = 1; io peut représenter que l'un quelconque des groupes suivants: m-
• les groupes aromatiques de structure: méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, m-fluorobenzyle; soit un atome de brome, auquel cas toutefois l'ensemble (n, R, R2, R8) ne peut prendre les valeurs suivantes:
(1, benzyle, CH3, NH2), (1, benzyle, C2H5, NH2)
CO- et // \\ m- 15 Chî
' 1, benzyle, CH3, CH3CONH, 1, CH2 -fS , CH3, NH2,1,
/F Cl
20 CH2 -O ' CH3*NHz'CH2 -<5 ,CH3,NH2,1,
dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène ou un ßr groupe méthyle ou éthyle; R4 représente un groupe alkyle de 1
à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alk- 2s CHZ ~~\_y > CH3, NH2, 1, CH2 —\_/~ CH3, CH3, NH2, yloxy de 1 à 4 atomes de carbone; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyloxy de . jT\_Pt ru _/\m.
1 à 4 atomes de carbone, alkylmercapto de 1 à 4 atomes de ' 2 / ' 3' 2' * 2 / ' 3'
carbone, alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, nitro,
amino, N-alkylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 4 30 NH2,1, CH2 -\y— CN, CH3, NH2, 1, CH2 Cl,
atomes de carbone, N,N-dialkylamino dont les restes alkyle ' ' \=/ ' ' ' \=/
ont de 1 à 4 atomes de carbone, alkylcarbonylamino de 2 à 4 /r~\\ /T\
atomes de carbone, sulfonamido, N,N-dialkylsulfonamido de CH3, NH2, , LH2 ~\_y— t», CH3, INH2, 1, CH2 1 à 4 atomes de carbone, cyano, formyle, alkylcarbonyle de 2 <,
à 4 atomes de carbone ou hydroxy; m prend les valeurs 1 ou 2; 35 \ —il et le couple (R4, R5) peut, dans le cas où R représente un CH3, NH2,1, CH2 [| y ,CH3, NH2, 1,CH2 Jj, CH3,
groupe benzyle, benzyle substitué ou hétérocycle-méthyle, S
également prendre les valeurs suivantes: (H, alkylcarbonyle NH2,1, CH2 , CH3, NH2, 1, cyclohexylméthyle, CH,,
de 2 à 4 atomes de carbone), (H, alkylmercapto de 1 à 4 ato- (I jj mes de carbone), (amino, halogène), (N-alkylamino de 1 à 4 40
atomes de carbone, halogène), (N-alkylcarbonylamino de 2 à /r4c
4 atomes de carbone, halogène); l'ensemble (R5, n, R) ne pou- NH2,1, CH2 —v_y-Cl, CH3, NH2; • un groupe aromatique vant toutefois prendre la valeur (H, 1, benzyle);
• les groupes aromatiques de structure: de structure:
CO- et
V
'K-c0-
a.9o^
dans lesquelles R2, R4 et m ont la même signification que pré- où R9 et R'9 représentent un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de cédemment et R6 représente un groupe amino, alkylcarbon- carbone, l'ensemble (n, R, R9, R'9) ne pouvant toutefois pren-ylamino de 2 à 4 atomes de carbone, alkylamino de 1 à 4 ato- ss dre la signification (1, benzyle, CH3, CH3);
mes de carbone ou alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou un ou enfin:
atome d'halogène ou d'hydrogène; l'ensemble (R, R2, R4, Rô, • un groupe aromatique de structure:
n) ne puvant toutefois prendre la valeur (benzyle, CH3,
CH30, CH30,1);
• un groupe aromatique de structure: 60 "
65 où R2 et R9 ont la même signification que précédemment, Xi—-/ l'ensemble (n, R, R2, R9) ne pouvant toutefois prendre la si-
VR gnification (1, benzyle, CH3, CH3).
2 II est à noter que dans la formule (I) l'enchaînement A-
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6
CO-NH est en position équatoriale et les tropanes, nor-tro-panes et granatanes portant un tel aubstituant en position équatoriale seront dit ß dans ce qui suit.
La présente invention concerne bien entendu également les sels des composés de formule (I) et plus précisément les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, pharmaceuti-quement acceptables.
La présente invention concerne en particulier les composés de formule (I) pour lesquels:
• A-CO représente le groupe de structure:
où R3, R4 et R5 ont la même signification que précédemment, et R est un groupe choisi parmi les suivants:
benzyle, o-fluorobenzyle, m-fluorobenzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, m-cyanobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, p-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-cyano-benzyle, dichloro-3,4 benzyle,
• A-CO représente le groupe de structure:
où R6 et m ont la même signification que précédemment, et R représente un groupe benzyle, et
• A-CO représente le groupe de formule:
R9°W
Ö—co
R'çCï
où R9 et R'9 ont la même signification que précédemment, et R est un groupe choisi parmi les suivants: benzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, p-fluorobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, dichloro-3,4 benzyle.
Les composés de formule (I) selon l'invention sont obtenus en condensant par la méthode des anhydrides mixtes les acides de formule:
(III)
2^rt dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Les composés de formule (I) selon l'invention, excepté 10 ceux pour lesquels R5, R6 ou R8 représentent un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou N-alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, et ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière:
15
où Ri et R2 ont la même signification que précédemment, et R est le groupe benzyle,
• A-CO représente le groupe de formule:
20
où R] et R2 ont les mêmes significations que précédemment, peuvent également être obtenus en condensant, de préférence en milieu tétrahydrofurannique et en présence de triéthylamine, les composés de formule (III) précédemment définie, 25 avec les chlorures d'acide des composés de formule:
A'-COOH
(II')
où A'-CO a la même signification que A-CO dans la formule 30 (I) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R5, R6, Rs et sans pouvoir avoir la structure:
35
Enfin, les composés de formule (I) selon l'invention, excepté ceux pour les quels R5, R6 ou R7 représente un atome de chlore ou le groupe nitro, ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière:
45
50 et ceux pour lesquels R représente un groupe benzyle, peuvent aussi être préparés par condensation des composés de formule:
55
A"-CO-NH
60
JT-H-
(IV)
A-COOH
(II)
<CH2>n dans laquelle A-CO a la même signification que dans la formule (I), à l'exception de la valeur diméthoxy-2,3 hydroxy-5 benzoyle, avec les ß-amino-3 nor-tropanes et ß-amino-3 granatanes de formule:
65 dans laquelle n = 1 ou 2, et A"-CO a les mêmes significations que A-CO dans la formule (I) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R5, R6 et R7 et sans pouvoir avoir la structure:
7
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dans laquelle R2> Rg et n ont les mêmes significations que dans la formule (IVa).
Les composés de formule (VI) sont eux-mêmes obtenus par hydrogénolyse des composés de formule (I) de structure 5 particulière:
avec les composés de formule: X-R'
Ro \
(v)
8 ~\_
o—N:
0R„
où X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe més-yloxy ou tosyloxy, et R' a la même signification que R dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un groupe benzyle, cette réaction de condensation étant de préférence réalisée au reflux dans un solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la triéthylamine.
Les composés de formule (III) sont connus ou à défaut peuvent être préparés conformément aux procédés décrits dans la demande de brevet français 2 446 823 et le brevet belge 881 134.
Les composés de formule (IV) sont, pour leur part, obtenus par hydrogénolyse, de préférence en milieu alcoolique acide, à température ambiante, sous une pression de 90 mbars et en présence de palladium sur charbon à 10% des composés de formule (I) de structure particulière:
dans laquelle R2, R8 et n ont les mêmes significations que dans i5 la formule (IV).
Certains composés de formule (II) ou (II') sont nouveaux. Il s'agit plus précisément de ceux de formules particulières:
R ' r
cooh (Ha)
fr
X
COOH
(IIb)
A"-CO-NH
(la)
dans laquelle n et A"-CO ont les mêmes significations que dans la formule (IV), A"-CO- ne pouvant toutefois représenter le motif:
dans lesquelles R'2 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un groupe éthyle ou méthyle, m prend la valeur 1 ou 2 et R'5 représente un groupe alkylmer-30 capto de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, cyano, alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone ou hydroxy.
Les composés de formules (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 représente un groupe alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de car-35 bone sont obtenus par oxydation, de préférence par le permanganate de potassium, en milieux aqueux et en présence de carbonate de sodium, des composés de formules (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 représente un groupe alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone.
■to Ces derniers sont obtenus par une synthèse en deux étapes, qui consiste à réduire par l'étain en milieu chlorhydrique, les composés de formules:
où R2 et R8 ont les mêmes significations que dans la formule (I), et les composés de formule (IV), de formule particulière:
45
C1S0,
C1S0,
(IVa)
®2>a
50 dans lesquels R2, R'2 et m ont les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb), puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus par le sulfate d'alkyle de 1 à 4 atomes de carbone correspondant en présence de soude aqueuse. Les composés de formules (Ile) et (Ild) sont obtenus par 55 traitement par l'acide chlorosulfonique (C1S03H), des composés de formules:
dans laquelle R2, R8 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), sont obtenus par bromation, de préférence en milieu acide acétique, des composés de formule:
CO-^-NH
COOH
(Ile)
(CHo)
m
(no
Les composés de formules (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 représente le groupe -CN sont obtenus en traitant par le cyanure de cuivre en milieu diméthylformamide, les composés de formules:
651 561
8
COOCH.,
ks
COOCH
(Hg)
Br
(CEz)m (Uh)
• Rendement: 82%
• Point de fusion: 220 °C
• Formule brute: C25H33CIN2O3
• Poids moléculaire: 444,987
• Analyse élémentaire:
dans lesquelles R2, R'2 et m ont les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb); puis en saponifiant les composés intermédiaires ainsi obtenus.
Les composés de formule (IIb) pour lesquels R'5 représente le groupe hydroxyle sont obtenus par une synthèse en deux stades qui consiste à oxyder, de préférence par l'eau oxygénée en présence d'acide formique, les composés de formule (IIb) pour lesquels R'5 représente le groupe acétyle, puis à traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus par un agent basique tel que la soude aqueuse, ou une solution aqueuse de carbonate de sodium per exemple.
Les composés (IIa) et (IIb) pour lesquels R'5 représente un groupe alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone sont obtenus par oxydation, par le complexe chlorure depyridinium-oxyde chromique, des composés de formule:
Calculé (%) Trouvé (0/
C
67,47 67,28
H
7,48 7,42
N
6,31
6,51
COOH
(Ili) H,
(Hj)
dans lesquelles Rio représente un groupe alkyle de 1 à 3 atomes de carbone, R2, R'2 et m ayant les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb).
Enfin, les composés de formules (Ili) et (Ilj) sont obtenus par une réaction en deux étapes qui consiste à traiter les composés de formule:
Br
;(CH2)u (III)
dans lesquelles R2, R'2 et m ont les mêmes significations que dans les formules (IIa) et (IIb), par le dérivé lithié de formule Rio-Li où RI0 a les mêmes significations que dans les formules (Ili) et (Ilj), puis à faire réagir sur les composés intermédiaires ainsi obtenus, le dioxyde de carbone.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
Exemple l
Chlorhydrate de [(diéthoxy-2,3) benzoyl] amino-3ß benzyl-8 nor-tropanyle (I)
Numéro de code: 115
On porte à reflux pendant 3 heures une solution de 10 g d'acide 2,3-diéthoxybenzoïque dans 30 ml de chlorure de thionyle, puis on évapore le chlorure de thionyle, reprend le résidu dans le toluène, évapore le toluène et ajoute lentement le résidu à une solution refroidie à 0 °C de10 ml de triéthylamine et 9,85 g d'amino-3ß benzyl-8 nor-tropane dans 250 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir à température ambiante sous agitation pendant 2 heures 30 mn, filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau carbonatée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est dissous dans 150 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 9,17 ml d'acide chlorhydri-que éthanolique 4 N. Puis on filtre et recristallise le précipité dans l'éthanol. On obtient ainsi 6 g du composé attendu.
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I), de numéros de code: 105,109,110,112 à 120,127,129,134 à 137, 139 à 145, 147 à 149,153 à 155,164 à 166,168,171 à 175 et 179 à 181 et 15 figurant dans le tableau I ci-après.
Exemple 2
[(acétamido-4 éthylènedioxy-2,3) benzoyl] amino-3ß benzyl-8 nor-tropane (I)
20 Numéro de code: 104
A une solution refroidie à 0 °C, de 17 g d'acide (acétamido-4 éthylènedioxy-2,3) benzoïque et de 10,1 ml de triéthylamine dans 350 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 6,85 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 30 mn à 0 °C, on ajoute 25 lentement 15,6 g d'amino-3ß benzyl-8 nor-tropane. On agite une heure à température ambiante, puis lave à l'eau, décante, évapore la phase organique et cristallise le résidu dans un mélange éther isopropylique/acétate d'éthyle (75/25). Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 7 g du composé 30 attendu.
• Rendement: 30%
• Point de fusion: 206 °C
• Formule brute: C25H29N304
• Poids moléculaire: 435,506 35 • Analyse élémentaire:
Trouvé (%)
C
68,94 68,68
H
6,71 6,69
N
9,65 9,82
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 105 à 110,112 à 137,139 à 150,152 à 155,164 à 174 et 179 à 181 figurant dans le tableau I ci-après.
45
Exemple 3
[(diméthoxy-2,3) benzoyl] amino-3ß métafluorobenzyl-8 nor-tropane (I)
Numéro de code: 113 50 On porte au reflux pendant 12 heures une suspension de 8 g de [(diméthoxy-2,3) benzoyl]amino-3ß nor-tropane [(IV), numéro de code 111 préparé à l'exemple 4], de 5,18 g de chlorure de métafluorobenzyle et de 11,4 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétone. Puis on filtre, évapore le filtrat, 55 reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther de pétrole. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 8,6 g du composé attendu.
60 • Rendement: 78%
• Point de fusion: 97 °C
• Formule brute: C23H27FN203
• Poids moléculaire: 398,462 Analyse élémentaire:
65
Calculé (%) Trouvé (%)
C
69,32 69,34
H
6,83 6,75
N
7,03 6,94
9
651 561
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I ci-après et de numéros de code: 105,109,110,112, 113,116 à 126,129,131 à 133,136,145,154,155,169,172, 173 et 179 à 181.
Exemple 4
[(diméthoxy-2,3) benzoyl] amino-3ß nor-tropane (IV)
Numéro de code: 111
On hydrogénolyse en autoclave sous une pression de 90 mbars une suspension de 87,9 g de [(diméthoxy-2,3) benzoyl] amino-3ß benzyl-8 nor-tropane (I) et de 18 g de palladium sur charbon à 10% (en suspension à 50% dans l'eau) dans 900 ml d'éthanol à 96°. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau, alcalinise à l'aide de carbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On isole ainsi 62 g du composé attendu.
• Rendement: 92%
• Point de fusion: 119 °C
• Formule brute: Ci6H22N203
• Poids moléculaire: 290,352
• Analyse élémentaire:
Calculé (%) Trouvé (0/
C
66,18 66,23
H
7,64 7,38
N
9,65 9,87
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IV) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) selon l'exemple 3, ainsi que les composés de formule (VI) et notamment 1' [(ami-no-4 éthoxy-2) benzoyl] amino-3ß nor-tropane [numéro de code: 176, point de fusion: 200 °C] nécessaires à la synthèse des composés de formule (IVa) selon l'exemple 5 suivant.
Exemple 5
[(bromo-5 amino-4 éthoxy-2) benzoyl] amino-3ß nor-tropane (IVa)
Numéro de code: 177
A une solution de 10 g d' [(amino-4 éthoxy-2) benzoyl] amino-3ß nor tropane dans 100 ml d'acide acétique, refroidi à 10 °C, on ajoute lentement 2 ml de brome. Puis on laisse revenir à température ambiante, filtre le précipité formé, le reprend dans l'éther isopropylique, le filtre et le recristallise dans l'alcool à 96°. On obtient ainsi 7,4 g du produit attendu.
• Rendement: 50%
• Point de fusion: >260 °C
• Spectre de RMN (DMSO): S(ppm)
= 9,3,s, 1 proton amide;
7,8 et 6,6,s, 2 protons aromatiques et 1 proton amide;
6,00,s, 2 protons amino;
4,00,m, 5 protons: -0-CH2- et 3 protons tropaniques
(en a des atomes d'azote);
2,00,m, 8 protons tropaniques;
l,4,t, 0-CH2-CH3 (3 protons).
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (IVa) nécessaires à la synthèse des composés de formule (I) correspondants selon l'exemple 3.
Exemple 6
Acide méthylmercapto-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(lia), R's = SCH3]
A une solution refroidie à—5°Cde511,7g (200 ml) d'acide chlorosulfonique (C1S03H), on ajoute lentement 80 g d'acide diméthoxy-2,3 benzoïque. Puis on laisse remonter la température à 15 °C, verse le mélange dans une solution d'eau et de glace, et filtre le précipité formé. On obtient ainsi 100 g (Rendement: 80%) d'acide chlorosulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(Ile), R2 = R'2 = CH3, Point de fusion: 157 °C].
5 71 g de ce composé sont mis en solution dans 1 litre d'acide chlorhydrique concentré, et on ajoute lentement 30 g d'é-tain. Puis on laisse à température ambiante pendant une nuit, filtre le précipité formé, le recristallise dans l'éther isopropylique et le dissout dans une solution aqueuse de 40 g de soude 10 dans 800 ml d'eau. On ajoute alors lentement 63 g de sulfate de méthyle et laisse une nuit à température ambiante. Puis on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité formé et le sèche sous vide. On isole ainsi 34 g du produit attendu.
15 • Rendement: 60%
• Point de fusion: 92 °C
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide éthylmercapto-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(IIa), R'5 = S-Et, Point de fusion: 66 °C].
2°
Exemple 7
Acide méthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(IIa), R'5 = CH3S02]
On agite à température ambiante pendant une heure, un 25 mélange de 15 g de composé de formule (IIa) où R'5 = CH3S obtenu à l'exemple 6, de 9 g de carbonate de potassium et de 11,4 g de permanganate de potassium dans 200 ml d'eau. Puis on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'acétone. On isole ainsi 30 10,3 g du composé attendu.
• Rendement: 60%
• Point de fusion: 175 °C
• Formule brute: C10Hi2O6S
• Poids moléculaire: 260,26 35 • Analyse élémentaire:
Calculé (%) Trouvé (%)
C
46,15 46,13
H
4,65 4,52
45
Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'acide éthylsulfonyl-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(lia), R'5 = EtSOJ
• Rendement: 60%
• Point de fusion: 145 °C
• Formule brute: CnHl406S
• Poids moléculaire: 274,29
• Analyse élémentaire:
50
Calculé (%) Trouvé(
C
48,16 48,06
H
5,14 5,00
55
Exemple 8
Acide cyano-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(lia), R'5 = CN] On porte à reflux pendant 36 heures une suspension de 20 g d'ester méthylique de l'acide bromo-5 diméthoxy-2,3 60 benzoïque et de 6,53 g de cyanure de cuivre dans 200 ml de di-méthylformamide. Puis on filtre, évapore le solvant sous vide, reprend le résidu dans l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait au chlorure de méthylène. On filtre, purifie le filtrat par filtration sur silice, évapore le solvant 65 et cristallise le résidu dans un mélange d'éther iso et d'hexane (50/50). On obtient ainsi 14 g d'ester méthylique de l'acide cyano-5 diméthoxy-2,3, benzoïque dont le point de fusion est 96 "C.
651 561
On chauffe à 50 °C, 7,8 g de ce composé dans une solution de 4,8 g de soude dans 150 ml d'eau et 50 ml de méthanol,
puis on laisse revenir à température ambiante, évapore le méthanol, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 5,8 g de l'acide attendu.
• Rendement: 74%
• Point de fusion: 207 °C
Exemple 9
Acide (hydroxy-1 éthyl)-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [Ili) Rio = CH3]
A une solution refroidie à — 30 "C de 310 ml de solution éthérée 1,4 M de méthylithium, on ajoute lentement une solution de 30 g de bromo-3 diméthoxy-4,5 benzaldéhyde en maintenant la température à — 30 °C. Puis après 3 heures de réaction, on ajoute du C02 gazeux, laisse revenir la température à 20 °C, jette le mélange dans l'eau, basifie à l'aide de soude concentrée, décante la phase éthérée, lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, puis l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le ré10
sidu dans l'éther isopropylique. On obtient 5,9 g du produit attendu.
• Rendement: 21 %
■ Point de fusion: 134 °C
Exemple 10
Acide acétyl-5 diméthoxy-2,3 benzoïque [(lia) R'5 = COCH3]
10 On porte à reflux pendant trois heures une suspension de 8,8 g de composé (Ili) obtenue à l'exemple précédent et de 36 g de bioxyde de manganèse dans 100 ml de dioxanne. Puis on filtre, évapore le filtrat, et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 7,2 g de l'acide attendu.
15 • Rendement: 82%
• Point de fusion: 125 °C
• Formule brute: ChHi205
■ Poids moléculaire: 224,21
• Analyse élémentaire:
20
C H Calculé (%) 58,92 5,40 Trouvé (%) 58,43 5,41
Tableau I
A-CO-NH
No. A-CO-de
Code
104
n R
Forme
107
108
MeO^
105 \CV"co~ d°-
MeO^
106
Br«
MeCO:
do. do.
30-<
OEt
MeO,
109 ?/~~\—CO-
MeO MeO^
110
MeO
do.
Base
Base
Base
Base
HCl
,, -~x£
Oxalate
Formule brute Poids moléculaire
Point de fusion (GC)
C25H29N304 435,506 206
Fumarate C27H3]C1N207 530,991 202
C22H26BrN302 444,361 122
C23H27N303 393,470 190
C25H30BrN3O3 500,423 130
C23H28C1FN203 452,943 200
+ H2o
C25H28C12N207 546,610 164 ,2/5 H20
Rende- Analyse élémentaire ment
(%) % C H
30
75
47
58
46
58
76
Tr.
N
Cal. 68,94 6,71 9,65
Tr. 68,68 6,69 9,82
Cal. 61,07 5,88 5,27
Tr. 60,96 5,90 5,29
Cal. 59,46 5,90 9,46
Tr. 59,25 5,91 9,46
Cal. 70,20 6,92 10,68
Tr. 69,98 6,66 10,72
Cal. 60,00 6,04 8,40
Tr. 59,73 6,20 8,38
Cal. 60,99 6,68 6,19
60,99 6,43 6,24
Cal. 54,93 5,31 5,13 Tr. 54,92 5,08 5,19
Tableau I (Suite) No. A-CO-de
Code p-°"
MeO OMe n R
Forme
Formule brute
116
117
EtO OEt MeO^
0-c°.
MeO/^
MeOOMe
118 do.
Me
119 C *)—CO-MeO
-~a ci do.
do.
'Xf
-X3
Base no
Base
Base
HCL
Poids moléculaire
^Xf">
■XX
Base
Point de fusion (°C)
C23H27C1N203 414,919 131
C23H27FN203 398,462 97
C25H32N203 408,522 145
C25H33C1N203 444,987 220
Fumarate C28H34N207 510,568 199
do. '^V:?,VC1 HCl C23H27C13N203 485,833 240
C24H30N2O3 394,496 81
HCl CECINA 449,878 159
hydraté + 1H20
Rendement
75
78
50
82
80
73
60
55
Analyse élémentaire
%
C
H
N
Cal.
66,57
6,56
6,75
Tr.
66,67
6,70
6,75
Cal.
69,32
6,83
7,03
Tr.
69,34
6,75
6,94
Cal.
73,50
7,90
6,86
Tr.
73,58
8,16
6,86
Cal.
67,47
7,48
6,31
Tr.
67,28
7,42
6,51
Cal.
65,86
6,71
5,49
Tr.
65,98
6,99
5,53
Cal.
56,86
5,60
5,77
Tr.
56,57
5,76
5,45
Cal.
73,07
7,67
7,10
Tr.
72,98
7,69
7,04
Cal.
64,07
7,42
6,23
Tr.
64,43 7,34 6,25
Tableau I{ Suite)
No. A-CO- n R Forme de
Code
120 C-V"00"* 1 Base MeÓOMe
Br
121 do. ®ase
122 h2îî-^CO- do. Base
TOEt
123 do. do. L Base
124 do. do. Base
125 do. do. "TX, Base
126 do. do. Base
^0"
127 CH3 H2N~yjV"CQ" do- "~0* Base ÒCH.
'3
Formule brute Poids Point molécu- de laire fusion (°C)
C24H30N2O3 397,499 99 '/fi H20
C22H25BrClN302 478,810 215
C23H27BrFN302 476,379 148
C23H27BrClN302 492,836 150
C24H30BrN3O2 472,413 189
C24H30BrN3O2 472,413 172
C23H27BrClN302 492,836 194
C22H25C1FN302 417,901 160
Analyse élémentaire
%
C
H
N
Cal.
72,51
7,69
7,05
Tr.
72,55
7,85
6,99
Cal.
55,18
5,26
8,78
Tr.
55,13
5,41
8,63
Cal.
57,99
5,71
8,82
Tr.
58,06
5,77
8,89
Cal.
56,05
5,52
8,53
Tr.
55,92
5,50
8,41
Cal.
61,01
6,40
8,90
Tr.
60,97
6,49
8,94
Cal.
61,01
6,40
8,90
Tr.
60,70
6,50
8,83
Cal.
56,05
5,52
8,53
Tr.
56,06
5,60
8,52
Cal.
63,23
6,03
10,0<
Tr.
63,23
6,17
10,1(
Rende ment
(%)
74
75
68
84
67
62
76
80
Tableau /(Suite) No. A-CO-de
Code
128 CONH-^r^—CO-OMe
Q-c°-
MeO OMe n R
Forme
Formule brute
OMe
131 H2N~O^€0"
uMe
Bi
134
K'eCONH
Me S
Q-CO-
OCH-
MeO.
135 y=-^~ co~
MeC1 OMe do.
do.
do.
do.
"Cu
ÇO
Base
do.
do.
Base
Base
Base
Base
Maléate
Base
Maléate
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
C24H27C1FN302 459,937 162
C23H27BrN203 459,371 146
C23H28BrN302 458,387 180
C22H25BrFN302 462,353 209
C20H24BrN3O3 434,325 214
C28H31BrFN307 620,461 205
C23H28N202S 396,536 163
C28H34N208 526,568 160
Rende- Analyse élémentaire ment
50
73
56
32
35
85
77
75
%
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
H N
62,67 5,92
62,57 6,06
60,13 5,92
60,35 5,88
60,26 6,16
60,38 6,37
57,15 5,45
57,46 5,56
55,30 5,57
55,33 5,55
9,14 9,11
6,10 6,02
9,17 9,13
9,09 9,00
9,68 9,53
54,20 5,04 6,77 54,43 5,16 6,68
Cal. 69,66 7,12 7,07 Tr. 69,40 7,23 6,77
Cal. 63,86 6,51 5,32 Tr. 63,78 6,71 5,06
Si
Ui
Tableau I (Suite) No. A-CO-de
Code
136
n R
Forme
Formule brute
137
139
140
141
142
143
do. do,
d°. OQ)
do. do.
do. do.
do. do.
2 do.
Base
1,5
Oxalate
HCl
HCl
HCl
Base
HCl
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
C23H34N203 386,518 111
C26H31N208 503,127 179
C24H31C1N203 430,961 245
C24H31C1N203 430,961 230
C25H33C1N204 460,987 198
C23H27N305 425,470 149
Rendement (%)
58
89
MeO'
Et
C25H33C1N203 447,223 + 0,5% H20
220
78
72
66
69
55
Analyse élémentaire % C H
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
71,47 8,87 71,21 8,64
62.06 6,29
62.07 6,57
N
7,25 7,30
5,57 5,61
66,88 7,25 6,50
66,99 7,13 6,54
66,88 7,25 6,50
66,68 7,36 6,54
65,13 7,22 6,08
65,03 7,30 6,11
64,92 6,40 9,88
64,80 6,59 9,64
67,13 7,50 6,27
66,94 7,61 6,22
Tableau I{ Suite) No. A-CO-de
Code n R
Forme Formule brute
Meö ÖMe
147 O-c0-
MeO OMe
<rv-co-
148 • \—/
Me Of OMe ch3co
149
\)Me n
150 CH
3-e
no
Base C23H28BrN302
■TC -
d°- ^0
do. do.
2 do.
do. do.
0- do. do.
C24H29CI3N2O3
Base C23H29N3O3
Base C23H27BrN203
HCl C24H31C1N203
Base C25H30N2O3
Base C22H28N402
OCH-
Poids Point Rende- Analyse élémentaire molécu- de ment laire fusion (%) % C H N
Cal. 60,26 6,16 9,17
Tr. 60,09 6,16 9,11
Cal. 57,66 5,85 5,60
Tr. 57,81 6,03 5,87
Cal. 69,85 7,39 10,63
Tr. 69,75 7,66 10,50
Cal. 60,13 5,92 6,10
Tr. 60,43 5,78 6,15
Cal. 66,88 7,25 6,50
Tr. 66,58 7,32 6,47
Cal. 73,86 7,44 6,89
Tr. 73,85 7,61 6,89
Cal. 69,44 7,42 14,73
Tr. 69,68 7,62 14,96
Cal.
Tr.
(°C)
458,387 220 47
499,859 240 79
395,486 184 30
459,371 154 54
430,961 217 70
406,506 167 75
380,476 130 72
Tableau /(Suite) No. A-CO-de
Code
152 "a" \3_C°"
Q~co~
Meo OH
n R
154
155
164
165
166
168
€>°°-
M eu OMe rw
MeO
ch3so
OMe
Et SO.
1 do.
d°- CO
do do.
na no
2y-.
/—co- do. do.
4ìe or
OMe
CNV
kC0- do- do-
e
//\\— co- do- do-
MeO OMe
Forme
Base
Base
HCl
HCl
Base
Base
Base
Base
Formule brute
Poids moléculaire
Point de fusion (°C)
C2IH27N502 381,366 224
C22H26N203 366,444 169
C22H28C1FN203 434,927 211
C23H28C1FN20 434,927 226
C24H30N2O5S 458,56 138
C25H32N205S 472,59 130
C24H27N303 405,48 140
C24H30N2O3S 426,56 90
Rendement
60
43
65
80
73
68
45
81
Analyse élémentaire % C H
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
Cal. Tr.
66,12 7,13 66,10 6,98
63,51 6,49 63,54 6,72
62,86 6,59
62,59 6,28
63,53 6,83
63,52 7,03
N
18,36 18,51
72,10 7,15 7,65 71,74 7,37 7,44
6,44 6,46
63,51 6,49 6,44 63,61 6,61 6,68
6,11 6,17
5,93 5,84
71,09 6,71 10,36 70,99 6,87 10,29
Cal. 67,57 7,09 6,57 Tr. 67,52- ' 7,32 6,33
Tableau / (Suite) No. A-CO-de
Code n R
Forme
170
171
172
173
<pV-co-
MeO OMe CH^cq
/TVco-
MedOMe MeO^
O-c0-
MeO'
MoCr OMe do.
-X)
.0%
do. do.
•~a nor°
Base
HCl hydraté
Base
HCl hydraté
Base
Oxalate
Formule brute
C23H28C1N302
C23H30ClN3SO5 + 0,8% H20
c25h30n2o4
c23h28ci2n2o3 + h2o c23h27cin2o3 c27h34n2o7s c23h28n204
Poids Point Rende- Analyse élémentaire molécu- de ment laire fusion (%) % C H N
Cal. 66,73 6,87 10,15
Tr. 66,75 6,78 10,18
Cal. 55,24 6,14 8,40
Tr. 55,18 6,09 8,10
Cal. 71,06 7,16 6,63
Tr. 70,76 7,46 6,75
Cal. 58,85 6,44 5,97
Tr. 58,90 6,43 6,10
Cal. 66,57 6,56 6,75
Tr. 66,74 6,58 6,73
Cal. 61,11 6,46 5,28
Tr. 60,83 6,39 5,04
(°C)
413,935 190 75
500,02 269 72
422,51 131 53
469,40 168 30
414,92 91 76
530,62 167 71
Spectre de RMN(CDC13) S ppm=9,1, m (OH); 8,20, m, (CONH); 7,38, m, et 6,82, d, (7 396,47 213 30 prot. aromatiques); 4,40, m, (H
en3a); 3,96, s, 3,92, s, (2 OCH3); 3,64, s, (NCH2 ; 3,32, m (H en 1 et 5); 1,95, m, (8H tropaniques)
Tableau I{ Suite)
No. A-CO- n R Forme Formule brute de
Code
179 W-C0~ 1 xW HCl C24H28C1N303
OMe OMe
180 \ JV-CO- , do. HCl + C24H28C1N303
OMe^Me ^ +,%Hì°
CN
181 \=J C°~ do, HC1+ C22H25C1N203 ^ \ +4,47% H20
Poids Point Rende- Analyse élémentaire molécu- de ment laire fusion (%) % C H N
(°C)
Spectre de RMN (CDC13) Sppm = entre 7 et 8, m, (CONH) (7H aromatiques); 441,94 238 88 3,9, s, (2CH30); 4,40, m, (H en
3a); 3,6, s, (-CH2 ); 3,2, m, (H en 1 et 5); 1,92, m, (8H tropaniques)
446,41 260 78
419,65 150 76
Cal. 64,57 6,44 9,41
Tr. 64,20 6,27 9,26
Cal. 62,96 6,51 6,68
Tr. 62,99 16,48 6,28
Cal. Tr.
Cal. Tr.
651 561
Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et on montré une activité sur le système nerveux central (notamment une action neuroleptique) et/ou sur le système digestif (notamment comme accélérateurs de la motricité gastro-intestinale et antiémétiques).
Ainsi, les propriétés psychotropes ont été mises en évidence chez la souris, notamment par le test de l'antagonisme aux redressements à l'apomorphine, réalisé d'après le protocole décrit par-G. GOURET et Coll. dans J. Pharmacol. (Paris) 1973,4,341.
Pour illustrer l'invention, on a répertorié dans le tableau II ci-après quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) par mise en œuvre du test précité.
Tableau II
20
Tableau III
Composés testés Numéros de code
Evacuation gastrique (rat)
Dose % d'animaux dont l'es-
(mg/kg/p.o.) tomac ne contient plus aucune bille après 90 minutes
Composés testés
Antagonisme aux redressements à l'a
Numéros de code pomorphine (souris) DE 50
(mg/kg/i.p.)
106
0,053
112
0,029
113
0,016
115
0,038
118
0,016
120
0,032
121
0,024
123
0,041
126
0,054
127
0,007
129
0,008
131
0,013
132
0,12
135
0,010
139
0,010
140
0,019
141
0,035
142
0,012
143
0,025
145
0,3
147
0,042
148
0,008
155
0,005
168
0,28
169
0,034
171
0,029
173
0,013
174
0,034
180
0,010
117
0,042
132
0,6
25
10
1,3
50
5
75
10
100
147
0,3
25
0,6
63
15
10
90
L'activité antiémétique est, quant à elle, appréciée chez le chien vigile, à jeun depuis 20 heures, par le pourcentage d'animaux totalement protégés pendant 30 minutes contre les vo-2o missements induits par une injection souscutanée de chlorhydrate d'apomorphine (0,1 mg/kg), par administration par voie orale (une heure avant l'apomorphine) des composés de formule (I). Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) dans le test précité sont ss rassemblés dans le tableau IV ci-après.
Tableau IV
Composés testés 30 Numéros de code
132 147
Activité antiémétique (chien)
Dose % d'inhibition des vo-
(mg/kg/p.o.) missements induits par l'apomorphine
0,01 0,1
100 100
35
La toxicité aiguë des composés selon l'invention a également été étudiée chez la souris par voie intrapéritonéale. Le tableau V ci-après répertorie, à titre d'exemples, quelques résultats obtenus.
Tableau V
L'activité sur le système digestif a, pour sa part, été mise en évidence par le test de l'évacuation gastrique chez le rat, réalisé selon le protocole suivant. On administre par voie orale, chez des rats vigiles à jeun depuis 20 heures, les composés de formule (I) simultanément à 20 billes d'acier. L'action sur l'évacuation gastrique des composés de formule (I) est appréciée 90 minutes après leur administration, par le pourcentage d'animaux dont l'estomac ne contient plus aucune bille, les billes étant dénombrées par examen radiologique.
Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau III ci-après quelques résultats obtenus avec les composés de formule (I) dans le test précité.
Composés testés
Toxicité (souris)
Numéros de code
DL 50 (mg/kg/i.p.)
106
160
112
220
113
140
115
53
118
90
120
100
121
250
123
> 400
126
> 400
127
200
129
180
131
250
132
200
135
70
139
76
140
70
141
115
142
87,5
143
110
21
651 561
Tableau I'(Suite) Composés lestés Numéros de code
145 > 400
147 165
148 100 155 140 169 70 171 115
173 160
174 95 180 275 168 120 117 > 400
Toxicité (souris) DL 50 (mg/kg/i.p.)
L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I) dans le traitement des troubles du psychisme et/ou du système digestif.
s Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule (I) éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
Par exemple, ils seront administrés par voi orale sous for-îo me de comprimés dragées ou gélules contenant de 50 à 300 mg de principe actif (3 à 8 par jour), sour forme de solution contenant 0,1 à 1 % de principe actif (10 à 60 gouttes, une à trois fois par jour), par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg de principe actif (3 à i5 8 ampoules par jour).
C

Claims (18)

  1. 651561
    2
    REVENDICATIONS 1. ß-aroylamino-3 et P-hétéroaroylamino-3 nor-tropanes et granatanes, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale:
    CO-
    et
    —corn dans laquelle:
    - n prend les valeurs 1 ou 2:
    - R représente un groupe cyclohexylméthyle; un groupe benzyle; un groupe benzyle substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cyano; ou un enchaînement hérérocycle-méthyle; et
    - A-CO représente:
    • un groupe pyrimidinique de structure:
    CO-
    dans lesquelles R2, R, et m ont la même signification que précédemment et R6 représente un groupe amino, alkylcarbon-lo ylamino de 2 à 4 atomes de carbone, alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou un atome d'halogène ou d'hydrogène; l'ensemble (R, R2, R4, R6, n) ne pouvant toutefois prendre la valeur benzyle, CH3, CH3O, CH30,1;
    15 • un groupe aromatique de structure:
    20
    ■C0-
    dans laquelle R! représente un groupe amino ou un groupe méthyle et R2 représente un groupe méthyle ou éthyle, R ne pouvant toutefois, dans ce cas, représenter un groupe benzyle, benzyle substitué ou cyclohexylméthyle quand n = 1; • les groupes aromatiques de structure:
    et
    N(CK2j
    El
    45
    dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène ou un" groupe méthyle ou éthyle; R4 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone; R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyloxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle de 1 à 4 atomes de carbone, nitro, amino, N-alkylamino dont le reste alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone, N,N-dialkylamino dont les restes alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, sulfonamido, N,N-dialkylsulfonamido de
    1 à 4 atomes de carbone, cyano, formyle, alkylcarbonyle de 2 à 4 atomes de carbone ou hydroxy; m prend les valeurs 1 ou 2; et le couple (R4, R5) peut, dans le cas où R représente un groupe benzyle, benzyle substitué ou hétérocycle-méthyle, également prendre les valeurs suivantes: H, alkylcarbonyle de
    2 à 4 atomes de carbone, H, alkylmercapto de 1 à 4 atomes de carbone, amino, halogène, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone, halogène, N-alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone, halogène; l'ensemble R5, n, R ne pouvant toutefois prendre la valeur H, 1, benzyle;
    • les groupes aromatiques de structure:
    25 dans laquelle:
    - R2 a la même signification que précédemment;
    - R8 représente un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone, N,N-dialkylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone, N-
    30 alkylcarbonylamino de 2 à 4 atomes de carbone ou N-alkyl N'-alkylcarbonylamino dont les groupes alkyle comportent chacun de 1 à 4 atomes de carbone; et
    - R7 représente soit un atome de chlore, auquel cas R ne peut représenter que l'un des groupes suivants: m-méthyl-
    35 benzyle, m-chlorobenzyle, m-fluorobenzyle; soit un atome de brome, auquel cas toutefois l'ensemble (n, R, R2, Rg) ne peut prendre les valeurs suivantes:
    1, benzyle, CH3, NH2,1, benzyle, C2H5, NH2
    CH3
    1, benzyle, CH3, CH3CONH, 1, CH2 - CH3, NH2,1,
    CH2 -£j> ' ch3j NH2, 1, CH2 , ch3, NH2, 1, CH2~CS ' CH3s NH2) I,CH2-^CH3,CH3,NH2,
    1, CH2 Et, CH3, NH2, 1, CH2 0Me'CH3'
    nh2, 1, ch2CN, ch3,nh2, 1, CH2-Q>- Cl, CH3, NH2,1, CH2-<Qv-Br, CH3, NH2, 1, CH2
    ch3,nh2, i,ch2 , ch3, nh2, 1, ch2/Q , ch3,
    s
    NH2,1, CH2 —|j0sj|, CH3, NH2, 1, cyclohexylméthyle, CH3,
    /Cl
    65 NH2,1, CH2 y-Cl, CH3, NH2; • un groupe aromatique de structure:
    55
    60
    3
    651 561
    CO-
    où R9 et R'9 représente un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, l'ensemble (n, R, R9, R'9) ne pouvant toutefois prendre la signification 1, benzyle, CH3, CH3;
    ou enfin:
    • un groupe aromatique de structure:
    1, CH3, NH2, Br, benzyle, 1, Et, EtO, H, benzyle, 1, CH3, CH3, H, benzyle, 1, Et, CH30, H, benzyle, 1, CH3, EtO, H, benzyle, 1, Et, CH30, CH30, benzyle, 2, Et, CH30, H, benzyle, 1, Et, CH30, H, dichloro-3,4 benzyle, 2, CH3, s CH30, H, benzyle, 1, OH, CH30, H, benzyle, 1, CH3, H, CH3S, benzyle, 2, CH3, H, CH3CO, benzyle,
  2. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de structure:
    10
    où R2 et R9 ont la même signification que précédemment, l'ensemble (n, R, R2, R9) ne pouvant toutefois prendre la signification 1, benzyle, CH3, CH3, ainsi que leurs sels d'addition d'acide.
  3. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de structure:
    où R6 et m ont la même signification que dans la revendication 1 et R représente un groupe benzyle.
  4. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que n = 1 et le couple (m, R6) prend la valeur 2, CH3CONH,
    20 2, NH2 ou 1, H.
  5. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de structure:
    où R] et R2 ont la même signification que dans la revendication 1, et R est le groupe benzyle.
  6. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'ensemble (n, Rb R2, R) prend l'une des significations suivantes: 2, CH3, CH3, benzyle, 2, NH2, CH3, benzyle.
  7. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de formule:
    l'ensemble (n, R2, R8, R7, R) prenant l'une quelconque des significations suivantes: 1, Et, CH3CONH, Br, benzyle, 1, CH3, NH2, Br, o-chlorobenzyle, 1, Et, NH2, Br, p-fluorobenzyle, 1, 35 Et, NH2, Br, p-chlorobenzyle, 1, Et, NH2, Br, m-méthyl-benzyle, 1, Et, NH2, Br, p-méthylbenzyle, 1, Et, NH2, Br, m-chlorobenzyle, 1, CH3, NH2, Cl, m-fluorobenzyle, 1, CH3, CH3CONH, Cl, m-fluorobenzyle, 1, CH3, CH3NH, Br, benzyle, 1, CH3, NH2, Br, o-fluorobenzyle, 1, CH3, NH2, Br, furyl-3- méthyle, 1, CH3, CH3CONH, Br, m-fluorobenzyle, 2, CH3, NH2, Br, benzyle, 1, CH3, NH2, Cl, m-méthylbenzyle.
  8. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A-CO représente le groupe de formule:
    45
    40
    où R3, R4 et R5 ont la même signification que dans la revendication 1, et R est un groupe choisi parmi les suivantes: benzyle, o-fluorobenzyle, m-fluorobenzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, m-cyanobenzyle, p-chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, p-bromobenzyle, p-fluorobenzyle, p-cyano-benzyle, dichloro-3,4-benzyle.
  9. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisés en ce que R3 = CH3, R4 = CH30, n = 1 et le couple (R5, R) prend l'une des valeurs suivantes:
    H, p-chlorobenzyle, H, m-fluorobenzyle, H, dichloro-3,4-benzyle, H, m-méthylbenzyle, H, p-méthylbenzyle, H, p-bro-mobenzyle, CH30, benzyle, N02, benzyle, NH2, benzyle, Br, benzyle, (H, o-fluorobenzyle, H, p-fluorobenzyle, CH3S02, benzyle, ÈtS02, benzyle, CN, benzyle, CH3S, benzyle, H2NS02, benzyle, CH3CO, benzyle, H, m-chlorobenzyle, EtS, benzyle, OH, benzyle, H, m-cyanobenzyle, H, p-cyano-benzyle.
  10. 6. Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce que l'ensemble n, R3, R4, R5, R prend l'une des significations suivantes:
    50
    où R9 et R'ç, ont la même signification que dans la revendication 1, et R est un groupe choisi parmi les suivants: benzyle, m-méthylbenzyle, m-chlorobenzyle, p-fluorobenzyle, p-55 chlorobenzyle, p-méthylbenzyle, dichloro-3,4 benzyle.
  11. 11. Composés selon la revendication 10, caractérisés en ce que n = 1 et l'ensemble (R9, R'9, R) prend l'une quelconque des significations suivantes:
    CH3, CH3, m-méthylbenzyle, CH3, CH3, m-chlorobenzyle, 6o CH3, CH3, p-fluorobenzyle, CH3, CH3, dichloro-3,4 benzyle, Et, Et, benzyle, CH3, CH3, p-méthylbenzyle, CH3, CH3, p-chlorobenzyle.
  12. 12. Composés selon une des revendications 1-11, caractérisés en ce que dans l'enchaînement hétérocyclique-méthyle
    65 du symbole R le motif hétérocyclique est un noyau furyle, thiényle, thiazoyle, pyridinyle ou pyrimidinyle.
  13. 13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon l'une des reven-
    651561
    4
    dications 1 à 11, en association avec un support pharmaceuti-quement.
  14. 14. Procédé de préparation des composés de formule (I), à l'exception de ceux pour lesquels A-CO représente un groupe diméthoxy-2,3 hydroxy-5 benzoyle, selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser par la méthode des anhydrides mixtes, les acides de formule:
    et de ceux pour lesquels R représente un groupe benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule:
    a"-co-nh
    A-COOH
    (ii)
    dans laquelle A-CO a la même signification que dans la formule (I), à l'exception de la valeur diméthoxy-2,3- hydroxy-5 benzoyle, avec les ß-amino-3 nortropanes et ß-amino-3 grana-tanes de formule:
    -h
    (IV)
    .(®2>n dans laquelle n = 1 ou 2, et A"-CO a les mêmes significations 15 que A-CO dans la formule (I) avec toutefois les restrictions précisées ci-dessus quant à R5, R6 et R7 et sans pouvoir avoir la structure:
    (III)
    20
  15. h.
    N—A ,N—(f \—CO
    "<1
    dans laquelle R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I).
  16. 15. Procédé de préparation des composés de formule (I), selon l'une des revendications 1 à 11, à l'exception de ceux pour lesquels R5, R6 ou 8 représentent un groupe amino, N-alkylamino de 1 à 4 atomes de carbone ou N-alkylcarbonyl-amino de 2 à 4 atomes de carbone, et de ceux pour lesquels le motif A-CO a la structure particulière:
    or,
    25 avec les composés de formule
    X-R'
    (v)
    où Ri et R2 ont les mêmes significations que précédemment, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les composés de formule (III) définie dans la revendication 14, avec les chlorures d'acide des composés de formule:
    où X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe més-30 yloxy ou tosyloxy, et R' a la même signification que R dans la formule (I) sans toutefois pouvoir représenter un groupe benzyle.
  17. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction de condensation est réalisée au reflux dans un
    35 solvant organique tel que l'acétone, l'acétonitrile ou le DMF et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou la triéthylamine.
  18. 19. Composé (IV) pour la mise en œuvre du procédé selon la revendication 17.
    A'-COOH
    (II')
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