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-Nouveaux dérivés organiques du bore et leur procédé de prépara- tion. "
Au brevet principal, on a décrit de nouveaux dérivés cycliques d'acides arylboriques dont la structure peut être repré-
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õntéo par la formula générale \/ B /0 - C",- (C=- " 3 / T ( I ) 0 - C /\ Ar étant un radical aryle substitué ou non et n tant égal à 0 ou 1.
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Les ddrivda (I) résultent de la condensation d'acides: # strylboriques Ar - B avec des diole 1-2 et 1-3e la préfé- '
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recne étant donnée aux diols de ce type possédant des propriétés physiologiques, car ces propriétés sont exaltées par les acides arylboriques en sorte que les dérivés (I) correspondants consti- tuent des produits thérapeutiques très intéressants.
La présente addition a pour objet de nouveaux composés spécifiques répondant à la formule générale précitée.
Elle a également pour objets de nouveaux procédés de préparation de l'ensemble des dérivés (I).
L'un de ces procédés est une variante de celui décrit au brevet principal et consiste dans la condensation avec les diols 1-2 et 1-3, à substituer aux acides aylboriques leurs déri- vés halogénée de formule
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B' dans laquelle Hal est halogène. Ar - H "Hal dana laquelle Haï est un halogène.
La condensation se fait alors sur les diols avec élimi- nation d'acide halohydrique.
On réalisera par suite cette condensation par chauffage à une température appropriée, du dihalogénoarylbore et du diol, tant solvant ou dans un solvant non susceptible de provoquer l'hy- drolyse ou l'alcoolyse du dihalogénoarylbore, tel que le benzène, le toluène, l'acétons ou tel autre qui parattra le plus avantageux, **Ion sa température d'ébullitton ou son pouvoir dissolvant.
On pourra également aider à la condensation en introduisant dans le Milieu une substance capable d'absorber l'acide halohydrique déga- gé, telle que le caroonate de calcium ou toute autre choisie selon se capacité d'absorption, sa densité et son indifférence vis-à-vis des composée hétérocycliques obtenus
L'autre procédé faisant l'objet de l'invention a son origine dans l'étude approfondie des propriétés chimiques et de la structure des dérivés (I).
Alors que le mode de formation des dérivés (I) conduit
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tout naturellement à les considérer, ainsi que cela a été fait au brevet principal, comme des diesters cycliques d'acides aryl- boriques et de diols, il s'est avéré que les dérivés (I) pouvaient à plus juste titre être considérés comme des dérivés hétérocycli- ques du bore, c'est-à-dire des dioxaborolannes (n - 0) ou des dioxa- borannes (n = 1).
Ce fait résulte, d'une part, de la très grande stabili- té de ces composés vis-à-vis de l'hydrolyse. Or, on sait que les aster* boriques, en général, sont au contraire des produits très facilement hydrolysables, que la simple exposition à l'humidité de l'air suffit souvent à scinder en acide borique et alcool.
On a découvert, d'autre part, que si l'on ajoute à une solution alcaline aqueuse d'un acide arylborique, un diol 1,2 ou 1.3, celui-ci se dissout peu à peu, même s'il était à l'origine insoluble dans l'eau. L'acidification ultérieure de la solution obtenue conduit à un dérive (I), ce qui montre que ce dernier com- posé a pris naissance au sein du milieu alcalin.
Un tel mode de formation conduit donc à considérer les dérivée (I) plutôt comme des dérivés hétérocycliques du bore que comme des *stars.
C'est sur cette découverte qu'est basé le nouveau pro- cédé selon l'invention, qui est remarquable notamment en ce qu'il consiste à condenser un acide arylborique de formule
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Ar - B /00 , d.na laquelle Ar a la signification précitée, "OH axac un diol 1-2 ou 1-3, en présence d'une solution alcaline puis à aciéifier le milieu réactionnel pour précipiter le composé char- ché.
La solution alcaline peut être une solution d'une base forte organique ou minérale dans l'eau, un solvant organique ou un mélange des deux.
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Dans le cadre de ce qui précède, divers modes de mise on oeuvra la procédé peuvent âtre utilisés.
Selon un mode de mise en oeuvre, on prépare une solu- tion alcaline d'acide arylborique, par dissolution de celui-ci dans un excès de solution aqueuse de soude ou de potasse, on ajou- te le diol en proportion de préférence stoechiométrique et l'on agite jusqu'à dissolution complète. On précipite alors par un acide le compos' formé, l'essore, le sèche et le purifie par re- critallisation dans un solvant convenable.
Selon d'autres modes de mise en oeuvre du procédé, on mélange ensemble les deux constituants avant de les traiter par uno solution alcaline ; on opère à température ambiante ou à une température plus élevée, selon les cas ; dissout préalable- ment le diul, ou l'acide, ou les deux, dans un solvant convenable avant de les porter en milieu alcalin ; oneffectue la réaction en présence de soude ou de potasse, ou de toute autre base minérale ou organique capable d'assurer au milieu réactionnel un pH suffisam ment alcalin pour provoquer la dissolution des réactifs; les solu- tions alcalins utilisées peuvent être des solutions purement aqueuse , ou hydroalcooliques ou alcooliques, ou de tous autres solvants convenables, ou de mélange de ceux-ci.
Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les points de fusion indiqués sont les points de fusion instantanés déterminés au Bloc Maquenne.
Les composés préparés selon ces exemples, comme d'une manière générale les dérivés (I), présentent par rapport aux consti tuants qui leur ont donné naissance, des propriétés souvent très avantageuses. Ainsi les solubilités des produits-de condensation sont, en général, beaucoup plus faibles que celles des proauits de départ, leurs propriétés pharmacodynamiques sont plus puissan- tes ou plus nuancées, leur toxicité moins grande.
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±yg1g±g¯,= . t ' -. ;.; 1¯ c r dioxaboranne-1,3.2 (composé dejà obtenu selon le procédé du brevet prin- cipal et décrit dans celui-ci sous le nom : p. tolylborate de mé-
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tr,yl-2, n. propyl-2,propanediol-1,3).
On fait dissoudre 13 gr d'acide p.tolylborique dans une
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solutiun d- 10 gr de soude caustique dans 100 cm3 d'eau. On fait d ::x;ß , d'autre part, 13,2 gr de métll-2, n. propyl-2, pro- t'4:;.dtol-l,) duns 200 cm3 d'eau. On mélange les deux solutions et après quelques instants, on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 6. Le produit précipite sous forme cristallisée ;
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t.tecre, sèche , recristallise dans l'éthanol. Point de fusion 540 ona. Rendement 95.
EXEMPLE II
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p,tgl-2, o.toloxYméthvl-4. dioxaborolanne-l.J.2. Un fait dissoudre 7,47 gr d'acide p.tolylboriquE dans 750 cm3 de solution aqueuse de soude M, on ajoute 10 gr de cré-
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8oxypropanediol, et agite vigoureusement. Lorsque la dissolution est totale, on acidifie par l'acide chlorlieydrique jusqu'à pH 7. Le produit précipite 'sous forme d'huile qui ne tarde pas à se pren- dre an masse. On essore, sèche, et recristallise dans l'hexane.
Cristaux incolores. Poit .de fusion 42 C. Rendement 70%. Ce pro- duit a pu également être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet principal.
EXEMPLE III
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1. cis-p. tolyl-2¯paranitrophénYl , dichloroacetamido-5. dioxa- boranne-1,3,2"
A une solution de 6,4 gr d'acide p,tolylborique dans 50 cm3 de soude normale, et portée à une température de 60 C, on ajoute par petites portions 15,2 gr de chloramphénicol pulvérisé, en agitant vigoureusement. Le chloramphénicol ainsi ajouté se dissout peu à peu. Lorsque la dissolution est complète, on laisse refroidir, puis on acidifie par ltacide sulfurique dilué jusqu'à pH 7. Le produit précipite sous forme de fins cristaux incolores
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ou légérexent crème. On essore, sèche et. recristalliss da" le
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,""Í:' h;4.;..'\ .
.4'tux incolores, point de fusion 17'!-178 C. Rende- ment 60%. Ce produit a pu également Atre obtenu par le procédé décrit dans le bravât principal.
EXEMPLE IV
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z,çàrboXYh4qYl-2, éthYl-5. n.pr l-5. dioxaboranne-1.3.2. A une solution de 16,6 gr d'acide p.carboxyphény1bo- rique dans 150 cm3 de soude 2N, on ajoute une solution de 20 gr
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de ac4thyl-xf n-propyl-2, propanediol-1,3 dns 300 cm3 d'eau. On agite quelque. instants, puis acidifie par l'acide, chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous forme de cristaux incolo- res. On essor*, sèche, et recristallise dans le méthanol. Point de fusion, 218-220*0. Rendement 80%. Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit d..ns le brevet principal.
EXEMPLE V
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ia,çaxto,ahénl-2, p.chlorophényl-4, triméthvl-4.5.5.dioxaborolan- ne-1,3,2,
A une solution de 2 gr d'acide p.carboxyphénylborique dans 20 cm3 de soude 2N, on ajoute lentement une solution de 2,6
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gr de p.chlorophényl-2, - ¯méthyl-,3 butanediol-2,3 dans 50 cm3 de méthanol, en agitant fortement. Lorsque l'addition est termi- née, on agite encore jusqu'à obtenir une solution parfaitement limpide. On distille alors le méthanol sous pression réduite, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le pro- duit précipite sous forme huileuse, on reprend cette huile dans le mélange hexane-cyclohexane bouillant. Par refroidissement le produit cristallise. Cristaux incolores, point de fusion 175-178 C.
Rendement 50%.
Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal.
EXEMPLE VI
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p;carboxrphénpl-2, o.tolo:xyméthvl-4, . dioxaborolanne-1,3.2.
À une solution de 10 gru'acide p.carboxyphénylborique
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tant "0 c^x! o .wudo 2,5N, on ajoute une solution de 10,9 gr ue .:r4.1N)i'.n.d 101 :i sna 40 cm3 de méthanol. On agite quelques instante, distille le méthanol sous pression réduite, acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous tome de cristaux incolores, On essore, sèche et recristallise ,tans le méthanol.
Cristaux incolores, point de fusion 210-211 C. Rende- ment 80%. Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit d..na le brevet principal.
EXEMPLE VII
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16,< .12*( -D.tolYlboredioxv. 9 P< -Fluoro- 11' ,21-dihvdroxv.
1.4- re nad1tn.. 3.201i2ne
A une solution de 3,61 mg d'acide p.tolylborique dans 2 cm3 de soude N/10, on ajoute en agitant fortement 9,85 mg de
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9X -Fluoro, 11 ,16 QC el7oe ,2-tétrhydroxy- 1,4 - pregnadiène, se 3,20 - dione (triamcinolone), qui/dissout peu à peu. On filtre, acidifie par l'acide chlorhydrique ; le produit précipite sous forme de cristaux incolores que l'on recristallise danspn mélange alcool- eau. Point de fusion 200-210 C. Rendement 50%.
Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal.
EXEMPLE VIII
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p.tolvlboredioxy gluco%loralose
A une solution de 1 gr d'acidetolylborique dans 16 cm3 de soude N, on ajoute, en agitant fortement, 2,34 gr de chlo- ralose qui se dissout peu à peu. On acidifie par l'acide chlorhy- drique jusqu'à pH 1. Le produit précipite sous forme de cristaux incolores. Point de fusion 95 C.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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-New organic boron derivatives and their preparation process. "
In the main patent, new cyclic derivatives of arylboric acids have been described, the structure of which can be represented.
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õntéo by the general formula \ / B / 0 - C ", - (C = -" 3 / T (I) 0 - C / \ Ar being a substituted or unsubstituted aryl radical and n being equal to 0 or 1.
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The ddrivda (I) result from the condensation of acids: # strylboric Ar - B with dioles 1-2 and 1-3e the preferred - '
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recne being given to diols of this type possessing physiological properties, since these properties are enhanced by the arylboric acids so that the corresponding derivatives (I) constitute very interesting therapeutic products.
The present addition relates to new specific compounds corresponding to the aforementioned general formula.
It also relates to new processes for preparing all the derivatives (I).
One of these processes is a variant of that described in the main patent and consists in the condensation with diols 1-2 and 1-3, in substituting for the aylboric acids their halogenated derivatives of formula
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B 'in which Hal is halogen. Ar - H "Hal dana which Hai is halogen.
The condensation then takes place on the diols with elimination of hydrohalic acid.
This condensation will therefore be carried out by heating to an appropriate temperature, the dihaloarylboron and the diol, as a solvent or in a solvent which is not capable of causing the hydrolysis or the alcoholysis of the dihaloarylboron, such as benzene, toluene, l. 'acetons or such other which will appear the most advantageous, ** Ion its boiling point or its dissolving power.
It will also be possible to help condensation by introducing into the medium a substance capable of absorbing the halohydric acid released, such as calcium caroonate or any other chosen according to its absorption capacity, its density and its indifference towards. with respect to the heterocyclic compounds obtained
The other process forming the subject of the invention has its origin in the in-depth study of the chemical properties and the structure of the derivatives (I).
While the mode of formation of derivatives (I) leads
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quite naturally when considering them, as was done in the main patent, as cyclic diesters of aryl boric acids and diols, it turned out that the derivatives (I) could more correctly be considered as heterocyclic boron derivatives, that is to say dioxaborolanes (n - 0) or dioxa- boranes (n = 1).
This fact results, on the one hand, from the very high stability of these compounds with respect to hydrolysis. Now, we know that boric aster *, in general, are on the contrary very easily hydrolyzable products, which simple exposure to the humidity of the air is often sufficient to split into boric acid and alcohol.
It has been discovered, on the other hand, that if one adds to an aqueous alkaline solution of an arylboric acid, a 1,2 or 1.3 diol, the latter dissolves little by little, even if it was at l origin insoluble in water. The subsequent acidification of the solution obtained leads to a drift (I), which shows that the latter compound originated in the alkaline medium.
Such a mode of formation therefore leads to considering the derivative (I) rather as heterocyclic boron derivatives than as * stars.
It is on this discovery that the new process according to the invention is based, which is remarkable in particular in that it consists in condensing an arylboric acid of formula
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Ar - B / 00, d.na which Ar has the aforementioned meaning, "OH axac a 1-2 or 1-3 diol, in the presence of an alkaline solution and then to steelify the reaction medium to precipitate the charred compound.
The alkaline solution can be a solution of a strong organic or inorganic base in water, an organic solvent, or a mixture of both.
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In the context of the foregoing, various methods of implementing the method can be used.
According to one embodiment, an alkaline solution of arylboric acid is prepared, by dissolving the latter in an excess of aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solution, the diol is added in a preferably stoichiometric proportion and stirred until complete dissolution. The compound formed is then precipitated with acid, filtered off, dried and purified by recrystallization in a suitable solvent.
According to other embodiments of the process, the two constituents are mixed together before treating them with an alkaline solution; the operation is carried out at room temperature or at a higher temperature, as the case may be; dissolves the diul, or the acid, or both, in a suitable solvent before bringing them to an alkaline medium; the reaction is carried out in the presence of sodium hydroxide or potassium hydroxide, or any other inorganic or organic base capable of providing the reaction medium with a pH which is sufficiently alkaline to cause the reagents to dissolve; the alkaline solutions used can be purely aqueous solutions, or hydroalcoholic or alcoholic solutions, or any other suitable solvents, or a mixture of these.
The following examples illustrate the invention, without however limiting it. The melting points indicated are the instantaneous melting points determined at the Maquenne Block.
The compounds prepared according to these examples, like the derivatives (I) in general, exhibit, compared with the constituents which gave rise to them, often very advantageous properties. Thus the solubilities of the condensation products are, in general, much lower than those of the starting products, their pharmacodynamic properties are more powerful or more nuanced, and their toxicity less.
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± yg1g ± g¯, =. t '-. ;.; 1¯ c r dioxaborane-1,3.2 (compound already obtained according to the process of the main patent and described therein under the name: p. Metolylborate
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tr, yl-2, n. propyl-2, propanediol-1,3).
13 g of p.tolylboric acid are dissolved in a
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solution of 10 gr of caustic soda in 100 cm3 of water. We make d :: x; ß, on the other hand, 13.2 g of metll-2, n. propyl-2, prot t'4:;. dtol-1,) in 200 cm3 of water. The two solutions are mixed and after a few moments, acidified with hydrochloric acid to pH 6. The product precipitates in crystalline form;
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t.tecre, dried, recrystallized from ethanol. Melting point 540 ona. Yield 95.
EXAMPLE II
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p, tgl-2, o.toloxYmethvl-4. dioxaborolane-1.J.2. Dissolve 7.47 gr of p.tolylboric acid in 750 cm3 of aqueous M sodium hydroxide solution, 10 gr of cre-
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8oxypropanediol, and shake vigorously. When the dissolution is complete, acidification is carried out with hydrochloric acid to pH 7. The product precipitates in the form of an oil which does not take long to set in mass. It is filtered off, dried and recrystallized from hexane.
Colorless crystals. Melting point 42 C. Yield 70%. This product could also be obtained according to the process described in the main patent.
EXAMPLE III
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1. cis-p. tolyl-2¯paranitrophenYl, dichloroacetamido-5. dioxa- boran-1,3,2 "
To a solution of 6.4 g of p, tolylboric acid in 50 cm3 of normal sodium hydroxide, and brought to a temperature of 60 ° C., 15.2 g of pulverized chloramphenicol are added in small portions, with vigorous stirring. The chloramphenicol thus added gradually dissolves. When the dissolution is complete, it is allowed to cool, then it is acidified with dilute sulfuric acid to pH 7. The product precipitates in the form of fine colorless crystals.
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or light cream. We spin, dry and. recrystallized from
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, "" Í: 'h; 4.; ..' \.
.4 'colorless, melting point 17' - 178 C. Yield 60%. This product could also be obtained by the process described in the main bravât.
EXAMPLE IV
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z, çàrboXYh4qYl-2, ethYl-5. n.pr l-5. dioxaboranne-1.3.2. To a solution of 16.6 gr of p.carboxyphenylboric acid in 150 cm3 of 2N sodium hydroxide, a solution of 20 gr is added.
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of ac4ethyl-xf n-propyl-2, propanediol-1,3 in 300 cm3 of water. We are shaking something. moments, then acidified with hydrochloric acid to pH 2. The product precipitates in the form of colorless crystals. It is filtered off *, dried and recrystallized from methanol. Melting point, 218-220 * 0. Yield 80%. This product could also be obtained by the process described in the main patent.
EXAMPLE V
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ia, çaxto, ahenl-2, p.chlorophenyl-4, trimethvl-4.5.5.dioxaborolane-1,3,2,
To a solution of 2 g of p.carboxyphenylboric acid in 20 cm3 of 2N sodium hydroxide, a solution of 2.6 is slowly added.
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gr of p.chlorophenyl-2, - ¯methyl-, 3-butanediol-2,3 in 50 cm3 of methanol, with vigorous stirring. When the addition is complete, the mixture is further stirred until a perfectly clear solution is obtained. The methanol is then distilled off under reduced pressure, then acidified with hydrochloric acid to pH 2. The product precipitates in oily form, this oil is taken up in a boiling hexane-cyclohexane mixture. On cooling, the product crystallizes. Colorless crystals, melting point 175-178 C.
Yield 50%.
This product could also be obtained by the process described in the main patent.
EXAMPLE VI
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p; carboxrphenpl-2, o.tolo: xymethvl-4,. dioxaborolane-1,3.2.
To a solution of 10 gru'carboxyphenylboric acid
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as long as "0 c ^ x! o .wudo 2.5N, a solution of 10.9 gr ue.: r4.1N) i'.nd 101: i sna 40 cm3 of methanol is added. Stirred for a few moments, distilled methanol under reduced pressure, acidified with hydrochloric acid to pH 2. The product precipitates in a volume of colorless crystals, filtered off, dried and recrystallized, tans methanol.
Colorless crystals, melting point 210-211 C. Yield 80%. This product could also be obtained by the process described in the main patent.
EXAMPLE VII
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16, <.12 * (-D.tolYlboredioxv. 9 P <-Fluoro- 11 ', 21-dihvdroxv.
1.4- re nad1tn .. 3.201i2ne
To a solution of 3.61 mg of p.tolylboric acid in 2 cm3 of N / 10 sodium hydroxide, is added with vigorous stirring 9.85 mg of
EMI7.3
9X -Fluoro, 11, 16 QC el7oe, 2-tetrhydroxy-1,4 - pregnadiene, se 3,20 - dione (triamcinolone), which gradually dissolves. Filtered, acidified with hydrochloric acid; the product precipitates in the form of colorless crystals which are recrystallized from an alcohol-water mixture. Melting point 200-210 C. Yield 50%.
This product could also be obtained by the process described in the main patent.
EXAMPLE VIII
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p.tolvlboredioxy gluco% loralose
To a solution of 1 g of olylboric acid in 16 cm 3 of N sodium hydroxide is added, with vigorous stirring, 2.34 g of chloralose which gradually dissolves. It is acidified with hydrochloric acid to pH 1. The product precipitates in the form of colorless crystals. Melting point 95 C.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.