BE598531A - - Google Patents

Description

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    -Nouveaux   dérivés   organiques   du bore et leur procédé de prépara- tion. " 
Au brevet principal, on a décrit de nouveaux dérivés cycliques d'acides   arylboriques   dont la structure peut être repré- 
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 õntéo par la formula générale \/ B /0 - C",- (C=- " 3 / T ( I ) 0 - C /\   Ar   étant un radical   aryle   substitué ou non et n tant égal à 0 ou 1. 
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  Les ddrivda (I) résultent de la condensation d'acides: # strylboriques Ar - B avec des diole 1-2 et 1-3e la préfé- ' 

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 recne étant donnée aux diols de ce type possédant des propriétés physiologiques, car ces propriétés sont exaltées par les acides arylboriques en sorte que les dérivés (I) correspondants consti- tuent des produits thérapeutiques très intéressants. 



   La présente addition a pour objet de nouveaux composés spécifiques répondant à la formule générale précitée. 



   Elle a également pour objets de nouveaux procédés de préparation de l'ensemble des dérivés (I). 



   L'un de ces procédés est une variante de celui décrit au brevet principal et consiste dans la condensation avec les diols 1-2 et 1-3, à substituer aux acides   aylboriques   leurs déri- vés   halogénée   de formule 
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 B' dans laquelle Hal est halogène. Ar - H "Hal dana laquelle Haï est un halogène. 



   La condensation se fait alors sur les diols avec élimi- nation d'acide halohydrique. 



     On   réalisera par suite cette condensation par chauffage à une température appropriée, du dihalogénoarylbore et du diol, tant solvant ou dans un solvant non susceptible de provoquer l'hy-   drolyse   ou l'alcoolyse du dihalogénoarylbore, tel que le benzène, le toluène, l'acétons ou tel autre qui parattra le plus avantageux,   **Ion   sa température d'ébullitton ou son pouvoir dissolvant.

   On pourra également aider à la condensation en introduisant dans le Milieu   une   substance capable d'absorber l'acide halohydrique déga- gé, telle que le   caroonate   de calcium ou toute autre choisie selon se capacité   d'absorption,   sa densité et son indifférence vis-à-vis des composée hétérocycliques   obtenus    
L'autre procédé faisant l'objet de l'invention a son origine dans l'étude approfondie des propriétés chimiques et de la structure des dérivés (I). 



   Alors que le mode de formation des dérivés (I) conduit 

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 tout naturellement à les considérer, ainsi que cela a été fait au brevet principal, comme des diesters cycliques d'acides aryl- boriques et de diols, il s'est avéré que les dérivés (I) pouvaient à plus juste titre être considérés comme des dérivés hétérocycli- ques du bore, c'est-à-dire des dioxaborolannes (n - 0) ou des dioxa- borannes (n = 1). 



   Ce fait résulte, d'une part, de la très grande stabili- té de ces composés vis-à-vis de l'hydrolyse. Or, on sait que les aster* boriques, en général, sont au contraire des produits très facilement hydrolysables, que la simple exposition à l'humidité de l'air suffit souvent à scinder en acide borique et alcool. 



   On a découvert, d'autre part, que si l'on ajoute à une solution alcaline aqueuse d'un acide arylborique, un diol 1,2 ou 1.3, celui-ci se dissout peu à peu, même s'il était à l'origine insoluble dans l'eau. L'acidification ultérieure de la solution obtenue conduit à un   dérive   (I), ce qui montre que ce dernier com- posé a pris naissance au sein du milieu alcalin. 



   Un tel mode de formation conduit donc à considérer les dérivée (I) plutôt comme des dérivés hétérocycliques du bore que comme des   *stars.   



   C'est   sur   cette découverte qu'est basé le nouveau pro- cédé selon l'invention, qui est remarquable notamment en ce qu'il consiste à condenser un acide arylborique de formule 
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 Ar - B /00 , d.na laquelle Ar a la signification précitée, "OH   axac   un diol 1-2 ou 1-3, en présence d'une solution alcaline puis à aciéifier le milieu réactionnel pour précipiter le composé char- ché. 



   La solution alcaline peut être une solution d'une base forte organique ou minérale dans l'eau, un solvant organique ou un mélange des deux. 

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   Dans le cadre de ce qui précède, divers modes de mise on   oeuvra  la procédé peuvent   âtre   utilisés. 



   Selon un mode de mise en oeuvre, on prépare une solu- tion alcaline d'acide arylborique, par dissolution de celui-ci dans   un   excès de solution aqueuse de soude ou de potasse, on ajou- te le   diol   en proportion de préférence stoechiométrique et l'on agite jusqu'à dissolution complète. On précipite alors par un acide le   compos'   formé, l'essore, le sèche et le purifie par re- critallisation dans un solvant convenable. 



   Selon d'autres modes de mise en oeuvre du procédé, on   mélange   ensemble les deux constituants avant de les traiter par   uno   solution alcaline ; on opère à température ambiante ou à   une température plus élevée, selon les cas ; dissout préalable-   ment le diul, ou l'acide, ou les deux, dans un solvant convenable   avant de les porter en milieu alcalin ; oneffectue la réaction en   présence de soude ou de potasse, ou de toute autre base minérale ou organique capable d'assurer au milieu réactionnel un pH suffisam ment alcalin pour provoquer la dissolution des réactifs; les solu- tions alcalins utilisées peuvent être des   solutions purement   aqueuse , ou hydroalcooliques ou alcooliques, ou de tous autres solvants convenables, ou de mélange de ceux-ci. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les points de fusion indiqués sont les points de fusion instantanés déterminés au Bloc Maquenne. 



   Les composés préparés selon ces exemples, comme d'une manière générale les dérivés (I), présentent par rapport aux consti tuants qui leur ont donné naissance, des propriétés souvent très avantageuses. Ainsi les solubilités des produits-de condensation sont, en général, beaucoup plus faibles que celles des proauits de départ, leurs propriétés pharmacodynamiques sont plus puissan- tes ou plus nuancées, leur toxicité moins grande. 

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  ±yg1g±g¯,= . t ' -. ;.; 1¯ c r dioxaboranne-1,3.2 (composé dejà obtenu selon le procédé du brevet prin- cipal et   décrit   dans celui-ci sous le nom : p. tolylborate de mé- 
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 tr,yl-2, n. propyl-2,propanediol-1,3). 



  On fait dissoudre 13 gr d'acide p.tolylborique dans une 
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 solutiun d- 10 gr de soude caustique dans 100 cm3 d'eau. On fait d ::x;ß , d'autre part, 13,2 gr de métll-2, n. propyl-2, pro- t'4:;.dtol-l,) duns 200 cm3 d'eau. On mélange les deux solutions et après quelques instants, on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH   6.   Le produit précipite sous forme cristallisée ; 
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 t.tecre, sèche , recristallise dans l'éthanol. Point de fusion 540   ona. Rendement 95.   



  EXEMPLE II 
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 p,tgl-2, o.toloxYméthvl-4. dioxaborolanne-l.J.2. Un fait dissoudre 7,47 gr d'acide p.tolylboriquE dans 750 cm3 de solution aqueuse de soude M, on ajoute 10 gr de cré- 
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 8oxypropanediol, et agite vigoureusement. Lorsque la dissolution est totale, on acidifie par l'acide chlorlieydrique jusqu'à pH 7. Le produit précipite 'sous forme d'huile qui ne tarde pas à se pren- dre an masse. On essore, sèche, et recristallise dans l'hexane. 



  Cristaux incolores.   Poit .de   fusion 42 C. Rendement   70%.   Ce pro- duit a pu également être obtenu selon le procédé décrit dans le brevet principal. 



  EXEMPLE III 
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 1. cis-p. tolyl-2¯paranitrophénYl , dichloroacetamido-5. dioxa- boranne-1,3,2" 
A une solution de 6,4 gr d'acide p,tolylborique dans 50 cm3 de soude normale, et portée à une température de 60 C, on ajoute par petites portions 15,2 gr de chloramphénicol pulvérisé, en agitant vigoureusement. Le chloramphénicol ainsi ajouté se dissout peu à peu. Lorsque la dissolution est complète, on laisse refroidir, puis on acidifie par ltacide sulfurique dilué jusqu'à pH 7. Le produit précipite sous forme de fins cristaux incolores 
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 ou légérexent crème. On essore, sèche et. recristalliss da" le 

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 ,""Í:' h;4.;..'\ . 



  .4'tux incolores, point de fusion 17'!-178 C. Rende- ment 60%. Ce produit a pu également   Atre   obtenu par le procédé décrit   dans   le bravât principal. 



  EXEMPLE IV 
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 z,çàrboXYh4qYl-2, éthYl-5. n.pr l-5. dioxaboranne-1.3.2. A une solution de 16,6 gr d'acide p.carboxyphény1bo- rique dans 150 cm3 de soude 2N, on ajoute une solution de 20 gr 
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 de ac4thyl-xf n-propyl-2, propanediol-1,3 dns 300 cm3 d'eau. On agite quelque. instants, puis acidifie par   l'acide,   chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous forme de cristaux incolo- res. On   essor*,   sèche, et recristallise dans le méthanol. Point de fusion,   218-220*0.   Rendement 80%. Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit   d..ns   le brevet principal. 



  EXEMPLE V 
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 ia,çaxto,ahénl-2, p.chlorophényl-4, triméthvl-4.5.5.dioxaborolan- ne-1,3,2, 
A une   solution   de 2 gr d'acide p.carboxyphénylborique      dans 20 cm3 de soude 2N, on ajoute lentement une solution de 2,6 
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 gr de p.chlorophényl-2, - ¯méthyl-,3 butanediol-2,3 dans 50 cm3 de méthanol, en agitant fortement. Lorsque l'addition est termi- née, on agite encore jusqu'à obtenir une solution parfaitement limpide. On distille alors le méthanol sous pression réduite, puis on acidifie par l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le pro- duit précipite sous forme huileuse, on reprend cette huile dans le mélange hexane-cyclohexane bouillant. Par refroidissement le produit cristallise. Cristaux incolores, point de fusion 175-178 C. 



  Rendement   50%.   



   Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal. 



    EXEMPLE   VI 
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 p;carboxrphénpl-2, o.tolo:xyméthvl-4, . dioxaborolanne-1,3.2. 



  À une solution de 10 gru'acide p.carboxyphénylborique 

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 tant "0 c^x! o .wudo 2,5N, on ajoute une solution de 10,9 gr ue .:r4.1N)i'.n.d 101 :i sna 40 cm3 de méthanol. On agite quelques instante, distille le méthanol sous pression réduite, acidifie par   l'acide   chlorhydrique jusqu'à pH 2. Le produit précipite sous   tome   de cristaux incolores, On essore, sèche et recristallise   ,tans   le méthanol. 



   Cristaux incolores, point de fusion   210-211 C.   Rende- ment 80%. Ce produit a également pu être obtenu par le procédé   décrit   d..na le brevet principal. 



  EXEMPLE VII 
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 16,< .12*( -D.tolYlboredioxv. 9 P< -Fluoro- 11' ,21-dihvdroxv. 



  1.4- re nad1tn.. 3.201i2ne 
A une solution de 3,61 mg d'acide p.tolylborique dans   2 cm3   de soude N/10, on ajoute en agitant fortement 9,85 mg de 
 EMI7.3 
 9X -Fluoro, 11 ,16 QC el7oe ,2-tétrhydroxy- 1,4 - pregnadiène, se 3,20 - dione (triamcinolone), qui/dissout peu à peu. On filtre, acidifie par l'acide chlorhydrique ; le produit précipite sous forme de cristaux incolores que l'on recristallise   danspn   mélange alcool- eau. Point de fusion   200-210 C.   Rendement 50%. 



   Ce produit a également pu être obtenu par le procédé décrit dans le brevet principal. 



    EXEMPLE   VIII 
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 p.tolvlboredioxy gluco%loralose 
A une solution de 1 gr   d'acidetolylborique   dans 16 cm3 de soude N, on ajoute, en agitant fortement, 2,34 gr de chlo- ralose qui se dissout peu à peu. On acidifie par l'acide chlorhy- drique jusqu'à pH 1. Le produit précipite sous forme de cristaux incolores. Point de fusion 95 C. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exempla REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés cylciques d'acides arylboriques et <Desc/Clms Page number 8> de dios 1-2 ou 1-3 du type décrit au brevet principal et repré- EMI8.1 sentés par la formule générale \/ 1' 0 - C Ar - B "( C:::::::::' ) n (I) \ 0 - C/ (cl ) / Ar étant un radical aryle substitué ou non et n étant égal à 0 ou 1, à savoir : EMI8.2 -p.tolyl-2, o-to1oxyméthy1-4, dioxaborolanne-1,3,2.

   -1. cis-p.tolyl-2, paranitrophényl-4, dichloracetamido-5, dioxabo- ranne-1,3,2. EMI8.3

   -p.carboqrpàinl-2, méthyl-5pnoproPYl-5t dioxaboranne 1,3,2.

   -p.aarboqrph'nyl-2, p.chlorophényl-4, triméthyl-4,5,5, dioxaboro- lanno- ,3,2.

   p.oarbophinyl-2, o.%oloxym'%hyl-1+, dioxaborolanne-1,3;2.

   -lô II( ,11&1( -p.toly1bored1oxy, 9o< -Fluoro, llf3 ,21-dihydroxy, 1,Y-prognadiéno, 3,20-dione.

   -p. tolylboredloxy glucochloralote.

   2. Une variante du procédé de préparation des dérivéa 1 décrit au brevet principal, qui consiste dana la condensation avec les diola 1-2 et 1-3, A substituer aux acidea arylboriques laurs dérive* halogénée de formule EMI8.4 Ar - 8 "Il, Hal dans laquelle Hal Hal est un halogène.

   3. Un nouveau procédé de préparation des dérivés I, qui EMI8.5 ,)n.18" A condenser un acide arylborique de formule EMI8.6 OH ,/ Ar - ar , dans lqquoll. Ar a la signification précitée, avec un diol 1-2 ou 1-3, en présence d'une solution alcaline puis à acidifier le milieu réactionnel pour précipiter le composé cher- hé.

   4. Procédé suivant la revendication 3, dans lequel la 1 <Desc/Clms Page number 9> solution alcaline est une solution d'une base forte organique ou minérale dans l'eau, un solvant organique ou un mélange des deux.

   5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 4, dans lequel on opère la condensation par addition du diol à une solution alcaline de l'acide arylborique.

   6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 4. dans lequel on opère la condensation par mélange d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique du dio. et d'une solution alcaline de l'acide arylborique.

   7. Procédé et produits obtenus, tels que décrits ci- avant*