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Compositions pharmaceutiques renfermant des
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; ,v.-- ,--, La 'pr6ééntt:-iheDiloi1 - è i1Céin. de nouvelles compoe1t1ona phermaceut1quea et, plus particulièrement, des comp081tions phazmaoeutiqueB capables d'élever le seuil de la douleur et de calmer les symptômes relatifs à la douleur.
Les médicaments et compositions analgésiques peuvent être, d'une manière générale, classés dans deux groupes distincte. L'un de ces grouper comprend la morphine, répondant à la formule
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en tant que représentant principal, ainsi que d'autres alcaloïdes de l'opium possédant des propriétés analgésiques, tels que la codéine et analogues, les analogues semi- synthétiques du type morphine, par exemple la dihydromor-
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phincne, la méthyldibydromorphinone et ana1oGue% ou les analogues totalement synthétiques qui reproduisent certaines des caractéristiques structurales essentielles de la morphine, par exemple la mépéridine, la méthadone, le 3-
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hydr=N=méthyl-morph1nane et analogues.
Tous ces composés, présentant une structure du type de la morphine, présentent un fort effet analgésique et sont utilisés principalement pour combattre les fortes douleurs, par exemple celles qui résultent d'opérations chirurgicales, de blessures et analogues.
Le second groupe comprend les analgésiques qui sont principalement utilisés pour calmer les symptômes de douleur causés par des conditions spasmodiques, par exemple les maux de tête et analogues, ou les douleurs chroniques telles que celles qui sont liées, par exemple, aux
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arthrites et analogues ou toute autre douleur plus faible.
Les composés de ce groupe ne sont pas apparentés structurel- lement à la morphine ou à ses analogues et, en général, leur effet analgésique est lié avec quelques propriétés antipyrétiques. Le représentant principal de ce groupe est l'acide acétyl-salicylique répondant à la formule
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D'autres composés additionnels représentatifs de ce second groupe sont d'autres dérivés de l'acide salicylique , par exemple le salicylate de phényle et analogues, les acides
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quino3éiqtae-cerbozyliques, par exemple le cinchophène et analogues, les anilides, par exemple l'acétophénétidine et analogues, les pyrazolones, par exemple l'aminopyrine, la
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4-isopropyl 3-métil-1,2-diphényl-pyrazolone et analogues.
On connaît un grand nombre de préparations analgésiques qui renferment une seule substance active ou une combinaison de plus d'un ingrédient analgésique ; d'une
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manière presqu'invariab-le, ces compositions peuvent être classées dans l'un des deux groupes sus-indiqués, c'est-
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à-dire les compositions analgésiques fortes re;:f'eZ'L!ui.1t comme ingrédients actifs ceux présentant une structure du
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type morphine ou au moins les caractéristiques essentielles de cette structure, ou les préparations analgésiques plus faibles renfermant des composés du groupe analgésique- antipyrétique
On a maintenant trouvé une composition et une méthode nouvelle pour calmer la douleur.
Le procédé consiste à administrer à un sujet souffrant dont la douleur doit être calmée, une composition pharmaceutique consistant essentiellement en une quantité active d'un 2-amino-2-R- indane répondant à la formule
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un méthyle, ou l'un de ses sels d'addition acides non-toxique, accepta- ble pharmacologiquement et thérapeutiquement.
Des sels d'additions acides non-toxiques, accep-
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tables pharmacologiquencut et thérai:eutiquer..ent Ces indanes sus-mentionnta sont, en particulier, ceux avec des acides inorganiques, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et analogues, ainsi que ceux avec des acides carboxyliques organiques renfer- mant de un à 20 atomes de carbone, tels que le radical acyle d'un acide monocarboxylique aliphatique inférieur,
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par exemple un acide alcane-monocarboxylique inférieur, par exemple les acides formique, acétique, propionique,
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pivalique et analogues, un acide alcône-nonocarboxylique inférieur, tel que l'acide 3-huténe-carhoxylique et analogues, un acide hydroxy-alcanc(inférieur)-monocarboxy- lique, par exemple les acides Clycolique,
lactique et analoques, un acide alcoxy(infdrieur)-alcane(infCrïeur)- monocarboxylique, par exemple les acides méthoxy-acétique, éthoxy-acétique et analogues, un acide alcanoyl(inférieur)-
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alcaDe (1ntérieur )-monocartoxyllquc, par exemple l'acide pyruvique et analogues, un acide haloE6no-alcane(intôrieur)- (monccarboxylique, par exemple les acidec trifluoracétique, chloracétique, dichloracétique, trichloracétique, hroma- cétique et analogues, un acide dicarboxylique aliphatique
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inférieur par exemple un acide alcane-dicnrhoxylique inférieur, par exemple les acides oxalique, malonique, succinique, méthyl-succiniqueo dim6thyl-succiniquet cluta- rique, ci. -métbylBlutariqv ,0<.0< -dimé thyle;
lutari quo , f- méthylglutarique et analogues, un seni-eter d'un acide alcane-dicartoxylique inférieur avec un alcancl inférieur, par exemple l'ester monométhylique de l'acide succinique, l'ester monométhylique de l'acide glutarique et analogues,
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un acide alcène-dicarboxylique inférieur, par exemple les acides itaconique, homo-itaconique, maléique, citraconique, homo-aitraconique, pyrooinchonique, xéron1que. funarique
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et analogues, un eoti-cster d'un ccide alcène-dic,-rboi:
7- lique inférieur avec un alcunol inférieur, par exemple l'ester mono-6thylIque de l'acide aaléique et asclofuee, un acide bydroxy-alcane(infêr1our)-èlcnroxyl1que, par exemple les acides malique, tartrique (aucei donc les formée optiquement actives en tant qu'acides D-tartrique ou L-tartrique) et analogues, ainsi que le± forces optiquerent
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actives de ces aoides, un acide alcoxy(inf6rleur)-alcane- d1car1:cnr;
y1ique inférieur, par exemple l'acide c<,û-<3irthaxy auocinique et emalogues, un acide alcoxj,(Inftrieur)-nlc'2ne- dicarboxylique inférieur, par exemple l'acide ôthoxy- maléique et analorues, un acide halocéno-elcane-diciwhoxy- lique inférieur, par exetaple les acides chlorosuccinicue, bromoeucelnique et analogues, un acide tricarhoxylique aliphatique inférieur, par exemple, un acide alcane-tri- carboxylique inférieur, par exemple l'acide tricarballylique
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et analogues, un acide alcdne-tricax'ox9lique inférieur, par exemple l'acide acoltique et analoguep, un acide hydroxy-alcane(1nférieur)-tricarboxylique, par exemple l'acide citrique et analogues, un acide monocarboxylique,
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cyclo-aliphatique tel qu'un acide cyclo-alcane-conocanhoxy- lique dans lequel le cyclo-alcane renferme de 5 à 6 atome? de carbone en tant qu'éléments cycliques,
par exemple l'acide cyolohexnne-cartoxylique et analegues, un acide dicarboxylique, cyclo-aliphatique tel qu'un acide cyclo-
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alcèno-dicarboxylique dans lequel le cyclo-alcène renferme de 5 à 6 atomes de carbone en tant qu'éléments cycliques, par exemple l'acide tétrahydrophtalique et analogues, un acide monocarboxylique cyclo-aliphatique-aliphatique inférieur, tel qu'un acide cyclo-alcoyl-alcène(inférieur)- monocarboxylique, dans lequel le cyclo-alcane renferme de 5 à 6 atomes de carbone en tant qu'éléments cycliques, par exemple les acides cyclopentyl-propionique, cyclohexylacé- tique et analogues, un acide aryl-ccrboxylique carbocyclique monocyclique ou biayclique,
ou un acide aryl-carboxylique aliphatique inférieur, carbocyclique, comme lec acides
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benzofque, dibydrocinnamique, cirinamïque, aandélique, salicylique, 4-amino-salicyclique, 2-phénoxy-benzorque, 2-acbtoxybenzoique, naphtoqu4 l'acide formé par l'acide 3-hydroxy-2-naphtorque et du formaldéhyde et analogues, ou un acide aryl-diccnhoxylique carbocyclique nonocycliçue ou bicyclique, par exemple l'acide phtalique et analocues, un acide aryl-carboxylique hétérocyclique nono-cyclique ou bicyclique, par exemple l'acide nicotinique, isonicoti-
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nique, 6-quinoléine-oaxboxylique, thiénoique, furofque et analogues, ou tout autre acide carboxylique approprié ou analogues, un acide sulfonique organique tel qu'un acide alcane-sulfonique inférieur, par exemple l'acide méthane- sulfonique,
éthane-sulfonique et analogues, un acide alcane disulfonique inférieur, par exemple l'acide éthane-1,2-di-
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sulfonique et analogues, un acide hydroxalcane-aulfonique inférieur, par exemple l'acide 2-hydroxyéthane-sulfonique et analogues, un acide aryl-sulfonique carbocyclique, tel qu'un acide aryl-sulfonique carbocyclique nonocyclique, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique et analogues.
Un procédé préféré pour calmer une douleur consiste à administrer à un sujet souffrant dont la douleur doit être calmée une composition pharmaceutique consistant essentiellement en une quantité active d'un sel d'addition acide non-toxique, pharmacologiquement et thérapeutiquement acceptable. d'un 2-amino-indane, tel que le chlorhydrate de 2-amino-indane et analogues.
Les nouvelles compositions consistent essentiel- lement en une quantité active d'un 2-amino-2-R-indane, dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus, ou d'un de ses sels d'addition acides non-toxique et pharma- cologiquement et thérapeutiquenent acceptable, en tant qu'ingrédient actif.
Les compositions préférées pour calmer la douleur sont celles qui consistent essentiellement, en tant qu'in- grédient actif, en une quantité active d'un sel d'addition acide d'un 2-amino-indane non-toxique, pharmacologiquement et thérapeutiquement acceptable, tel que le chlorhydrate de 2-amino-indane.
L'ingrédient actif d'une telle composition, c'est-
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à-dire le composé 2-amino-indane, n'est en aucune façon apparenté structurellement à la morphine ou à ses analogues et présente des caractéristiques structurales dissemblables de celles des composés connus du groupe analgésique-antipy- rétique, On a maintenant trouvé que les compositions conformes à l'invention fenfemant une quantité active de l'un des composés 2-amino-indane sue-indiqués représentent des agents universels pour élever le seuil de la douleur et pour supprimer les symptômes de nombreux types de dou- leur, C'est ainsi qu'elles peuvent être utilisées pour combattre des douleurs légères (par exemple des ruées de dents, des maux de tête ou analogue$,
ainsi que des fortes douleurs (par exemple les douleurs post-opératoires, les douleurs liées aux fractures et analogues) et une douleur chronique (par exemple une douleur due à de l'arthrite et analogues). Les douleurs légères nécessitent des doses d'ingrédient analgésique actif de plus petite importance, tandis que les fortes douleurs et les douleure chroniques doivent être combattues avec des doses plus lourdes du composé actif. Des avantages des compositions conformes à l'invention sont qu'elles ne âonnent lieu que d'une manière très peu fréquente à des effets secondaires indésirables et que, dans toutes leurs applications pratiques elles présentent une absence complète de toutes propriétés toxiques.
On doit naturellement modifier le dosage des
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compositions administrées suivant les besoins de chcque naïade particulier et le médecin traitant devra déterminer la quantité convenable qui soit propre à calmer la douleur.
Les compositions selon l'invention sont préparées en combinant dans les proportione désirées l'ingrédient actif avec un support inerte organique ou inorganique acceptable en pharmacie. Les compositions selon l'inventicn peuvent être préparées de manière à contenir, de préférence, d'environ 0,5 à environ 50 % en poids de l'ingrédient actif dans chaque composition. Lorsque les compositions sont préparées pour une administration orale (par exemple sous forme de comprimés, de capsules et analogues) le pourcen- tage en poids de l'ingrédient actif est notamment compris entre environ un jusqu'à environ 50 %, de préférence entre environ 4 à environ 30 % de substance active.
Dans les compositions préparées pour être administrées par injection (par exemple sous forme de solutions et analogues) le pourcentage en poids de l'ingrédient actif est compris notamment entre environ 0,5 et environ 20 %, de préférence entre environ un et environ 10 %.
Lors de la préparation de formes d'unités de dosage appropriées, pharmaceutiquement acceptables, on peut fabriquer l'une quelconque d'une grande variété de préparations telles que des comprimés, des capsules, des pilules, des aolutions, des suspensions et analogues.
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En plus de l'ingrédient actif, peuvent être présentes des substances additionnelles généralement employées en pharmacie pour la préparation de compositions d'unités de dosage. Ces substances peuvent consister en des excipients: des liants, des charges, des stabilisateurs, des agents mouillants, des émulsifiants, des substances tampons et/ou d'autres ingrédients inertes. Les ingrédients actifs sent normalement utilisés sous la force de leurs sels solubles à l'eau, thérapeutiquement acceptables, tels que les chlor- hydrates, les sulfates et analogues, qui représentent les formes préférées de substance active pour 'coûtes les compe- sitions pharmaceutiques.
Les comprimés, capsules, dragées et analogues conviennent pour une administration orale qui est la force d'administration préférée et qui représente l'application la plus courante, en particulier peur le traitèrent de douleurs d'un degré léger ou moyen. Ces formes peuvent être composées de manière à renfermer entre environ 0,002 g à environ 0,75 g, en particulier entre environ 0,01 g jusqu'à environ 0,05 g, du 2-amino-2-R-indane, dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus, ou, de préférence, un sel d'addition acide de celui-ci, non-texique, pharmaco- logiquement et thérapeutiquement acceptable, tel que l'un des sels mentionnés précédement avec un acide inorganique ou organique, par exemple les acides chlorhydrique, sulfu-
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rique, phosphorique, D-tartrique,
maléique: salicylique,
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2-ecétcxy-salicylique , méthane-sulfonique, p-zoïuène- sulfonique et analogues, en tant qu'ingrédient actif par unité de dosage simple. Les charges inertes, les liants et autres matières généralement utilisés pour la fabrication de comprimés, de capsules et analogues peuvent être utilisés par formulation de ces derniers. Des exemples de ces matière±: sont l'amidon de blé, le lactose, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme adragante, l'acacia,
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des polyôthylène-glycole ot analogues. Les quantités de ces ingrédients peuvent varier dans de larges Unités et dépendent dans une certaine mesure du genre, c'est-à-dire mou ou dur, et des dimensions du comprimé désiré.
La mise en capsules peut également être effectuée en utilisant les mêmes excipients que ceux utilisés pour les comprimés.
Comme on l'a déjà indiqué ci-dessuc, la composition est généralement effectuée de la même manière que celle qui est normalement utilisée en pharmacie. Tous colorante compati- blee et inoffensifs, répondant aux prescriptions légales concernant les aliments, les médicaments et lee cosmétiques, peuvent être utilisés dans des buts esthétiques ou en tant que moyens d'identification.
Les solutions destinées à une administration parentérale (forme d'administration qu'on utilie princi- palement lors du traitement de fortes douleurs et de
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douleurs chroniques), renferment entre environ 0,005 g/cm3 à environ 0,15 g/cm3, de préférence entre environ 0,01 g/cm3 jusqu'à environ 0,1 g/cm3, d'un 2-amino-2-R-indane, dans lequel R a la signification précédemment indiquée, de préférence sous la forme de l'un de ses sels d'addition acides, thérapeutiquenent acceptable, tel que l'un des sels sus-indiqués avec un acide inorganique ou organique, par exemple les acides chlorhydrique, sulfurique, phospho- rique, D-tartrique, maléique, salicylique, 2-acétoxty- salicylique, méthane-sulfonique, p-toluène-sulfonique et analogues,
en tant qu'ingrédient pharmacologiquement actif.
Etant donné que les ingrédients actifs, en particulier leurs sels d'addition acides, sont des substances colubles à l'eau, l'eau (distillée pour son emploi dans des solutions parentérales) représente le solvant principal ; pour assurer la stabilité des solutions à injecter, on ajoute d'autres ingrédients et, en particulier, des stabilisateur:::
tels que, par exemple, des anti-oxydants, par exemple de la thiourée, du sulfure de sodium, du métabieulfure de sodium,de l'acide ascorbique, du chlorhydrate de cystéine, du formaldéhyde- sulfoxylate de sodium et analogues, du monothioglycérol, du thiosorbitol et analogues, des combinaisons tampons telles que, par exemple, l'acide acétique, l'acétate de sodium, le phtalate de potassium, l'hydroxyde de sodium, le biphosphate de potassium, le biphosphate do sodium,
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l'hydroxyde de sodium et analogues, des rois pour préparer des solutions isotoniques, par exemple du chlorure de sodium et analogues.
Il est avantageux de naintenir un pH d'environ 7 et dans ce but on peut utiliser de!: substances- tampons permettant d'obtenir un tel pH.
Fn plus du composé 2-amino-indane analgésique et du support pharmaceutique inerte, les corposotion pharma- ceutiques selon l'invention peuvent renfermer d'autre-- substances pharmacologiquenent activée, par exemple de? ente analgésiques du type antipyrétique ; de telles pr- sont #parations de combinaison proéparées suivant des precédés analogues à ceux utilisés pour les préparations de conbi- naison connues.
Des composés additionnels pharmacologiquement actifs, qui peuvent être utilisés avec l'ingrédient 2-amino- indane des compositions selon l'invention, sont, par exemple, des analgésiques du type antipyrétique, tels que ceux mentionnés précédemment, par exemple l'acide 2-acétoxy- benzoïque, le salicylate de phényle, le cinchophène, l'acé- tophénétidine, l'aminopyrine, la 4-isopropyl-3-méthyl-1,2- diphényl-pyrazolone et an logues. D'autreE:
composés pharma- cologiquement actifs, qui peuvent être précents dans les compositions, renferment un 2-amino-2-R-indanc, dans lequel R a la signification indiquée ci-descus, ou l'un de ses sels, sont par exemple des narcotiques telc que ceux du type barbiturique, par exemple le phénobarbital, l'acide
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diallyl-barbiturique et analogues, ou tout autre composé pharmacologiquement actif qui soit connu cocue étant approprié dans des compositions de combinaison ayant principalement des effets analgésiques.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades,
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EXEMPLE 1
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###### Des comprisse renfermant, en tant qu'ingrédient @
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actif, 0,01 g de chlorhydrate de 2-aaino-indane peuvent étre préparas v'Vt'. ,.0 suit (pour 10 CGC 'w>VOJ""'.l.A..'U'=':l1 Ingrédients
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Chlorhydrate de 2-anlnc-lndane ., g Amidon de blé 75,00 g Lactose, séché par pulvérisation 1317,00 g Stéarate de maqnésium USP 8,00 g On fait passer le chlorhydrate de 2-amino-indane à traversun tamis N 40 ;
on fait passer les autres ingrédients à travers
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un tamis ï 20 et on les mélange dans un oélançeur 3pçrcpriô avec l'ingrédient actif. On transforme par compression le mélange obtenu en comprimés pesant 0,150 g, en employant des matrices de 7 mm environ et des poinçons concaves standard (les poinçons supérieurs étant divisés en deux et les poinçons
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inférieurs comportant un monogranrte) sur une presse conprinés rotative.
EXEMPLE 2
Des comprimés renfermant, en tant qu'ingrédient actif, 0,015 g de chlorhydrate de 2-amino-indane peuvent être préparés comme suit (pour 10 000 comprimés) :
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Ingrédients
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Chlorhydrate de 2-8I'tlno-Indane l5tr,0(3 g
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<tb> Lactose <SEP> USP <SEP> 1660,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> USP <SEP> 40,00 <SEP> g
<tb>
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Poly'l.hyl.rte-glycal 6000 8c7,OC q
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<tb> Talc <SEP> USP <SEP> 60,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> USP <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Alcool <SEP> (trialcool <SEP> anhydre) <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb>
On tamise à l'aide d'un tamis N 40 le chlorhydrate de 2-amino-lndane et fait passer le lactose,
la comme adragante, le talc et le stéarate de magnésium à travers un tamis N 20 ; on mélange pendant 20 minutes les matières combiné** dans un
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mélangeur apnrcprié. On dissout le oolvéthylène-alycol dans un mélange de 50 ca3 d'eau et de 50 ça 3 1';icool. On uil1e les poudres mélangées avec la solution obtenue coure indiqué
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ci-dessus et on mélange jusqu'à f01'!ftatiOi. de granules. On fait passer la masse humide à travers un tamis N 10 et on la sèche sur des plateaux par circulation d'air deshumidifié à 38 .
On brise ensuite les granules sur un tamia N 16 et on comprime en tablettes pesant 0,2 g en faisant usage de matrices de 8 mm environ et de poinçons concaves standard (les poinçons supérieurs étant divisés en deux et les poinçons inférieurs comportant un monogramme) sur une presse à comprimés rotative.
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EXEiPLE 3
Des comprimés renfermant chacun, en tant qu'ingré- dient actif, 0,015 g de chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl- indane sont préparés comme suit (pour 10 000 comprimés) :
Ingrédients
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<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 2-amino-2-méthyl-indane <SEP> 150,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Lactose <SEP> USP <SEP> 1660,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> USP <SEP> 40,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Polyéthylène-glycol <SEP> 6000 <SEP> 80,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> USP <SEP> 60,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> USP <SEP> 10,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Alcool, <SEP> (trialcool <SEP> anhydre) <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb>
On prépare le mélange comme décrit dans l'exemple 2,
et transforme par compression les granules en comprimés pesant 0,2 g, en utilisant des matrices de 8 mm environ et des poinçons concaves standard (les poinçons supérieurs étant divisés en deux et les poinçons inférieurs comportant un monogramme) sur une presse à comprimés rotative.
EXEMPLE 4 @
Des comprimés renfermant, en tant qu'ingrédient actif, 0,01 g de chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl-indane peuvent être préparés comme suit (pour 10 000 comprimés) :
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Ingrédients
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<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 2-amino-2-méthyl-indane <SEP> 100,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Lactose <SEP> USP <SEP> 1318,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Aridon <SEP> de <SEP> blé <SEP> (poids <SEP> sec) <SEP> 67,10 <SEP> a
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 14,90 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> quantité <SEP> suffisante
<tb>
On fait passer le chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl-indane travers un tamis N 40 et tamise le lactose et 38,5 g de l'amidon de blé à travers un tamis N 20. On mélange les matières résultantes pendant 20 minutes dans un mélangeur approprié.
On met en suspension dans 35 cm3 d'eau froide 28,6 g d'amidon de blé et forme une pâte en ajoutant 140 cm3 d'eau bouillante. On ajoute la pâte aux poudres mélangées et forme des granules en mélangeant. On fait passer la masse humide travers un tamis N 8 et la sche sur des plateaux par circulation d'air deshumidifié à 38 ; on brise les granules sur un tamis ? 16, puis replace la matière dans le mélangeur, ajoute l'acide stéarique à travers un tamis N 20 et malaxe le mélange pendant 20 minutes.
On transforme par compression le produit résultant en comprimés, pesant 0,15 g, en utilisant des matrices de 7,5 mm environ de diamètre et des poinçons plats, à bords chanfreinés, les poinçons supé- rieurs étant divisés en deux et les poinçons inférieurs com- portant un monogramme, disposés sur une presse à comprimés rotative.
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Dans la formulation ci-dessus, le chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl-indane peut être remplacé par 100,00 g de chlorhydrate de 2-amino-indane et on peut préparer par le procédé ci-dessus des comprimés pesant 0,15 g et renfermant 0,01 g de chlorhydrate de 2-amino-indane en tant qu'ingrédient actif.
EXEMPLE 5 @
On prépare des comprimés renfermant, en tant qu'in- grédient actif, 0,025 g de chlorhydrate de 2-amino-indane en procédant comme suit (pour 3200 comprimés) :
Ingrédients
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<tb> Chlorhydrate <SEP> de <SEP> 2-amino-indane <SEP> 80,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 15,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Lactose, <SEP> séché <SEP> par <SEP> pulvérisation <SEP> 632,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 24,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 40,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 100,00 <SEP> cm3
<tb>
On fait passer le chlorhydrate de 2-amino-indane travers un tamis N 30,
le mélange avec la gomme adragante et le lactose et granule à l'aide de l'eau distilléeo On sèche les granules à la température ambiante et les tamise ensuite à travers un tamis N 16, puis les mélange avec le talc, l'amidor de blé, le stéarate de magnésium et l'acide stéarique,subs-
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tances qui ont été tamisées à travers un tamis N 40. On transforme par compression la masse en comprimée pesant 0,25 g en utilisant des matrices de 8 mm environ et des poinçons concaves standard de 8 mm environ, les poinçons supérieurs étant striés et les poinçons inférieurs comportant un monogramme.
EXEMPLE 6
Une solution injectable renfermant, en tant quin- grédient actif, 0,01 g/cm3 de chlorhydrate de 2-amino-indane peut être préparée comme suit (pour 1000cm3):
Ingrédients Chlorhydrate de 2-amino-indane 10,00 g Chlorure de sodium USP 9,00 g Eau pour injection USP quantité suffisante 1000,00 cm3 On dissout dans suffisamment d'eau pour injection le chlorhy- drate de 2-amino-indane et le chlorure de sodium pour obtenir un volume total de 1000 cm3. On filtre la solution à travers un filtre en verre fritté de porosité moyenne. On remplit des ampoules avec des portions de 1,1 cm3 de la solution, ampoules qu'on scelle et stérilise en autoclave à 1150 pendant 30 minutes.
EXEMPLE 7
Une solution injectable renfermant, en tant qu'ingré- dient actif, 0,01 g/cm3 de chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl- indane est préparée comme suit ( pour 1000 cm3):
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Ingrédients
EMI22.1
Chlorhydrate de 2-amino--2-méthyl-indane 10,GC g Chlorure de sodium USP 9,00 g Eau pour injection USP quantité suffisante 1000,00 cm3 On dissout dans suffisamment d'eau pour injection le chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl-indane et le chlorure de sodium, pour obtenir un volume total de 1000 cm3. On filtre la solution à travers un filtre en verre fritté de porosité moyenne. On remplit des ampoules avec des portions de 1,1 cm3 de la solution, ampoules qui sont scellées et stérilisées en autoclave à 115 pendant 30 minutes.
EXEMPLE 8
On prépare une solution injectable renfermant, en tant qu'ingrédient actif, 0,05 g/cm 3 de chlorhydrate de 2-amino-indane en procédant comme suit (pour 1000 cm3):
Ingrédients Chlorhydrate de 2-amino-indane 50,00 g Chlorure de sodium USP 45,00 g Eau pour injection USP quantité suffisante 1000,00 cm3 La solution parentérale renfermant 0,05 g/cm3 de l'ingrédient actif est préparée comme décrit dans lexemple 7o
EXEMPLE 9
On prépare une solution injectable renfermant, en tant qu'ingrédient actif, 0,05 g/cm3 de chlorhydrate de
<Desc/Clms Page number 23>
2-amino-2-méthyl-indane en procédant comme suit (pour 1000 cm3):
Ingrédients Chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl-indane 50,00 g Chlorure de sodium USP 45,00 g Eau pour injection USP quantité suffisante 1000,00 cm3 La solution parentérale renfermant 0,05 g/cm3 de l'ingrédient actif est préparée comme décrit dans l'exemple 7.
Les composés actifs utilisés dans les compositions conformes à !!invention peuvent être préparés corne suit :
Exemple A
On ajoute une solution de 14,8 g de 2-indanone dans 75 cm3 de pyridine à une solution de 9,35 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 50 cm3 d'éthanol aqueux, puis laisse le mélange reposer pendant deux jours à la température ambiante. On élimine par filtrage le précipité qui se forme après versement dans de l'eau glacée, et le sèche à l'air pour obtenir le 2-oximino-indane, point de fusion 150-154 , rendement s 92,3 %.
On traite une solution de 7,6 g de 2-oximino-indane dans un mélange de 150 cm3 d'éthanol et de 21,75 cm3 d'une solution 7,1-normale d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol par de l'hydrogène en présence de 0,75 g d'un catalyseur au palladium (20 % de palladium sur du charbon de bois). On élimine par filtration le catalyseur, concentre le filtrat
<Desc/Clms Page number 24>
et recristallise le chlorhydrate de 2-amino-indane résultant, répondant à la formule
EMI24.1
dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle, point de fusion 233-240 .
On peut obtenir la base libre à partir du chlorhy- drate par traitement dune solution aqueuse de ce dernier avec de l'ammoniaque et extraction par de l'éther diéthy- lique du 2-amino-indane libéré. A partir de la base libre, on peut préparer d'autres sels tels que le sulfate de 2- amino-indane, le phosphate de 2-amino-indane, le D-tartrate de 2-amino-indane, le maléate de 2-amino-indane, le méthane- sulfonate de 2-amino-indane, le p-toluène-sulfonate de 2-amino-indane et analogues, en faisant réagir le 2-amino- indane sur des acides appropriés tels que les acides sulfu- rique, phosphorique, D-tartrique, maléique,méthane-sulfonique, p-toluène-sulfonique et analogues.
Exemple B
On ajoute par portions à une solution chauffée au reflux de 74,0 g de cyanure de potassium dans 125 cm3 d'eau diluée avec environ 200 cm3 d'éthanol, 135 g d'[alpha] ,[alpha]'-
<Desc/Clms Page number 25>
dibromo-o-xylène. On chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 30 minutes de plus et le dilue ensuite avec de l'eau jusqu'à ce que le produit devienne huileux. On extrait la matière organique avec de l'éther diéthylique, lave à l'eau la solution extraite, sèche, puis évapore. On recristallise le résidu solide dans l'éthanol pour obtenir l'[alpha], [alpha]'- dicyano-o-xylène, point de fusion 58-60 ; rendement 57 g.
On chauffe à reflux une solution de 20,0 g d'[alpha] ,[alpha]'- dicyano-o-xylène dans 800 cm3 d'éthanol en utilisant un con- denseur à grand alésage. On ajoute aussi rapidement que pos- sible à travers le condenseur 20,0 g de sodium, tout en interrompant le chauffage* Après refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec de l'éthanal, puis l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On évacue par filtration la matière solide, évapore l'éthanol sous pression réduite et rend basique la solution restante avec de l'ammoniaque tout en refroidissant. On extrait la matière organique avec de l'éther diéthylique, sépare la solution éthérée, lave, sèche et évapore.
On refroidit le résidu restant et le rend basique avec de l'ammoniaque ; on extrait dans de 1 éther diéthylique la matière organique, lave la solution extraite, sèche et évapore. On distille l'huile restante pour obtenir 5,5 g du 2-amino-2-méthyl-indane répondant à la formule
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
point d'ébullition 103-105 sous une pression de 12 mm.
On convertit une petite portion de la base libre en chlorhydrate de 2-amino-2-méthyl-indane qui fond à 225- 232 après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther diéthylique. On peut préparer comme indiqué dans l'exemple A d'autres sels d'addition acides, tels que le sulfate, le phosphate, le D-tartrate, le maléate, le méthane- sulfonate, le p-toluène-sulfonate et analogues.
La fabrication de sels de 2-amino-2-R-indane, dans lequel R a la signification indiquée ci-dessus, peut être illustrée par l'exemple suivant : Exemple C
On ajoute à une solution de 0,5 g de 2-amino-indane dans 5 cm3 d'acétone, 0,45 g d'acide maléique dans 5 cm3 d'acétone le maléate de 2-amino-indane cristallin précipite et est éliminé par filtration, point de fusion 150-152 .
On peut préparer conne indiqué ci-dessus d'autres sels de 2-amino-indane avec des acides carboxyliques orga- niques, par exemple le D-tartiate de 2-amino-indane (point de fusion 200-202 ), le salicylate de 2-amino-indane (point de fusion 124-216 ), le 2-acétoxy-benzoate de 2-amino-indane
<Desc/Clms Page number 27>
(point de fusion 89-91 ) et analogues, ainsi que le maléate de 2-amino-2-méthyl-indane, le 2-acétoxy-benzoate de 2-amino- 2-méthyl-indane et analogues.
On ajoute à une solution de 0,5 g de 2-amino-indane dans 5 cm3 d'acétone, 0,4 g d'acide méthane-sulfonique (sous la forme d'une solution aqueuse à 80 %) ; le méthane-sulfonate de 2-amino-indane désiré cristallise et est éliminé par fil- tration, point de fusion 189-191 .
Par des méthodes analogues celles décrites ci- dessus, on peut préparer d'autres sels de 2-amino-indane avec des acides sulfoniques organiques tels que, par exemple, le p-toluène-sulfonate de 2-amino-indane (point de fusion 214- 216 ) et analogues, ainsi que le méthane-sulfonate de 2-amino- 2-méthyl-indane et analogues.
Les sels de 2-amino-2-R-indane, dans lesquels R a la signification indiquée ci-dessus, avec des acides carboxy- liques organiques ou avec des acides sulfoniques organiques, en particulier ceux décrits ci-dessus, peuvent remplacer le chlorhydrate de 2-amino-indane ou le chlorhydrate de 2-amino- 2-méthyl-indane utilisé dans les compositions pharmaceutiques précédemment décrites.
EXEMPLE 10
On prépare des comprimés renfermant, en tant qu'in- grédient actif, 0,025 g de maléate de 2-amino-indane en pro- cédant comme suit (pour 3200 comprimés) :
<Desc/Clms Page number 28>
Ingrédients
EMI28.1
<tb> Maléate <SEP> de <SEP> 2-amino-indane <SEP> 80,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 16,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose, <SEP> séché <SEP> par <SEP> pulvérisation <SEP> 632,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 24,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 40,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 100,00 <SEP> cm3
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> On <SEP> prépare <SEP> des <SEP> comprimés <SEP> pesant <SEP> 0,
25 <SEP> g <SEP> comme <SEP> décrit <SEP> dans
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> l'exemple <SEP> 5.
<tb>
EXEMPLE 11
On prépare des comprimés renfermant, en tant qu'in- grédient actif, 0,025 g de 2-acétoxy-benzoate de 2-amino- indane en prccédant comme suit (pour 6400 comprimés) :
Ingrédients
EMI28.2
<tb> 2-acétoxy-benzoate <SEP> de <SEP> 2-amino-indane <SEP> 160,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 32,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lactose, <SEP> séché <SEP> par <SEP> pulvérisation <SEP> 1264,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 48,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 80,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 8,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 8,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 200,
00 <SEP> cm3
<tb>
<Desc/Clms Page number 29>
On prépare des comprimés pesant 0,25 g comme décrit dans l'exemple 5.
EXEMPLE 12
On peut préparer des comprimés renfermant, en tant qu'ingrédient actif, 0,025 g de méthane-sulfonate de 2-amino-indane en procédant comme suit (pour 3200 comprimés) :
Ingrédients
EMI29.1
<tb> Méthane-sulfonate <SEP> de <SEP> 2-amino-indane <SEP> 80,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Gomme <SEP> adragante <SEP> 16,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Lactose <SEP> séché <SEP> par <SEP> pulvérisation <SEP> 632,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Talc <SEP> 24,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> blé <SEP> 40,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Acide <SEP> stéarique <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 4,00 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 100,00 <SEP> cm3
<tb>
On prépare des comprimés pesant 0,2 g comme décrit dans l'exemple 5.