FR2463768A1 - Derives de piperazine, leur preparation et leur utilisation - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION EST RELATIVE A DES N-(TRIMETHOXYBENZYL)-N-PHENYLPIPERAZINES, AUX SELS D'ADDITION D'ACIDE DE CELLES-CI, AINSI QU'A LEUR PREPARATION ET A LEUR UTILISATION. SUIVANT L'INVENTION CES PIPERAZINES REPONDENT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET LES SYMBOLES R, R ET R ONT DIFFERENTES SIGNIFICATIONS.
Description
"Dérivés de pipérazine, leur préparation et leur utilisation"
La présente invention est relative à des compo-
sés de pipérazine substitués comme médicaments activant la circulation, à leur préparation, aux compositions les
contenant, ainsi qu'à leur méthode d'utilisation.
Lorsqu'on les compare avec la cinnarizine
(Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.204,37,1973), un agent de sti-
mulation de la circulation bien connu et accepté, les pipérazines de la présente invention montre une activité accentuant la circulation supérieure, en particulier
dans le cerveau. A la différehce des pipérazines benzy-
liques disubstàtuées rapportées comme ayant une activité adrénolytique ou antihistaminique dans J.Med.Chem.6(5), 1963, pages 541-544, on a constaté que les composés de la présente invention se caractérisaient par une forte activité exaltant la circulation, en particulier sur
le système cérébrovasculaire. Bien que les trialkylben-
zyl pipérazines N-substituées de la demande de brevet
allemand publiée avant examen n 27 14 996 soient rappor-
tées comme ayant des propriétés cardiovasculaires, elles ne peuvent pas être comparées aux composés de la présente invention, aussi bien en ce qui concerne la constitution chimique que l'activité. Les mêmes conclusions sont vraies
en ce qui concerne les pipérazines substituées plus com-
plexes de la demande de brevet allemand publiée avant examen n 25 11 022. Voir également Chemical Abstracts
59 ( 1963), paragraphes 12804b et 12825e, pour des résu-
més de l'article de J.Med.Chem. et le brevet français
correspondant n 1.318.449.
Un but de la présente invention est de prévoir 'de nouveaux composés activant la circulation. Un autre but de la présente invention est de prévoir certaines nouvelles N-(triméthoxybenzyl)-pipérazines qui s'avèrent intéressantes comme agents actiant ou accentuant. la
circulation. Encore un autre but de la présente inven-
tion est de prévoir un procédé de préparation de ces com-
posés, les compositions pharmaceutiques contenant de
tels procédés, et une méthode d'utilisation de ces nou-
veaux composés dans des applications d'activation de la circulation. D'autres détails et particularités de l'in-
vention ressortiront de la description ci-après, donnée
à titre d'exemple non limitatif.
On prévoit, suivant la présente invention, de nouvelles N(triméthylbenzyl)-pipérazines de la formule:
OCH3
A-N N-CN2 OCH3 (I),dan8 laquelle A o
dans laquelle R représente du trifluorométhyle, de l'hy-
droxy, du nitro, un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur;
R' représente de l'hydrogène, du trifluoromé-
thyle, un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur;
R" représente de l'hydrogène ou un alcoxy in-
férieur; ou bien R et R' ou R" représentent ensemble
un radical alkylène inférieur dioxy, les sels d'addi-
tion d'acide de ces pipérazines, leur préparation, les compositions pharmaceutiques les contenant, ainsi qu'une méthode d'utilisation de ces composés activant
ou accentuant la circulation, en particulier la circu-
lation cérébrovasculaire.
Ces N-(triméthoxybenzyl)-pipérazines de la
formule générale précédente, ainsi que leurs sels d'ad-
dition d'acides inorganiques et organiques, ont été
préparés et se sont révélées comme présentant une ac;-
tivité stimulante marquée sur la circulation des mammi-
fères, en particulier sur la circulation sanguine cé- rébrovasculaire, ne présentent pas d'effets secondaires défavorables, et peuvent, par conséquent, être utilisés
de manière avantageuse en médecine humaine et vétérinai-
re. Ces composés peuvent être administrés par la voie
orale, par exemple sous la forme de comprimés, de cap-
sules, de sirops ou de solutions, ou par la voie paren-
térale, par exemple sous la forme d'un sel soluble dans
l'eau. Ils s'avèrent également appropriés pour être com-
binés avec d'autres médicaments qui agissent sur le sys-
tême vasculaire, tels que l'acide nicotinique et ses
esters, ou avec d'autres principes pharmaceutiques ac-
tifs.
Dans la formule générale précédente, les ra-
dicaux alkyle inférieur et alcoxy inférieur comprennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone inclusivement les halogènes sont de préférence le fluor et le chlore, et le radical alkylène inférieur dioxy comprend 1 à 4 atomes de carbone dans le groupe alkylène. D'autres atomes ou groupes alkyle.inférieur, alcoxy inférieur,' halogène et alkylène inférieur peuvent être présents dans les composés de l'invention, mais cela ne constitue
pas une forme de réalisation préférentielle de l'inven-
tion. Les alkyle inférieur et alcoxy inférieur peuvent, de la manière habituelle, avoir de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, les halogènes peuvent, de la manière habituelle, comprendre non seulement le chlore et le fluor, mais également le brome et l'iode, et l'alkylène inférieur peut, de la manière habituelle,
comprendre les groupes allant du méthylène jusqu'à l'oc-
tylène. Toutefois, ainsi qu'on la précisé précédemment,
le fluor et le chlore sont préférés, les alkylesinfé-
rieurs tels que les méthyle, éthyle, propyle,isopropyle, butyle, isobutyle, etc, sont préférés, les méthoxy,
éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc, sont préfé-
rés, et les méthLène,éthylène, propylène et butylène
sont également préférés dans le substituant d'alkylène.
Les groupes suivants, parmi les groupes préférés pour R, s'avèrent encore plus particulièrement préférés: fluor, méthyle, méthoxy, éthyle, éthoxy, hydroxy, chloro, nitro et trifluorométhyle. Des groupes préférés se situant
dans le cadre de R' sont: trifluorométhyle, chloro, mé-
thyle, méthoxy et hydrogène. Des groupes préférés se
situant dans le cadre de R" sont: méthoxy et hydrogène.
Comme déjà indiqué, lorsque le subsistuant R et soit R' et R" sont placés sur des atomes de carbone adjacents du noyau phényle, un autre substituant préféré peut être le
méthylènedioxy. De plus, parmi les composés de la pré-
sente invention, ceux comportant au moins deux substitu-
ants dans le groupe phényle constituant le radical "A", ainsi que les composés dans lesquels le radical phényle est monosubstitué avec un substituant autre qu'un alkyle inférieur, sont préférés, auquel cas les substituants
trifluorométhyle, fluoro, chloro, méthoxy, éthoxy et hy-
droxy s'avèrent particulièrement préférés.
Procédé de fabrication Les N-(triméthoxybenzyl)-pipérazines de la présente invention peuvent être fabriquées par l'un ou
l'autre des deux procédés mentionnées ci-après et utili-
sés spécifiquement dans les exemples qui suivent -Procédé A: A--N Ni I} > kdc 4e-CMJ12 O
A-N N-CH2 X / CC-3
Des volumes équimolaires d'halog9nure de 3,4,5-trimétho-
xybenzyle, par exemple du bromure ou du chlorure, la N-
phénylpipérazine substituée choisie, un agent de liaison d'acide, tel que du carbonate de sodium, du bicarbonate de sodium, de la triéthylamine, ou un excès du composant de réaction basique, sont dissous ou mis en suspension
dans un solvant, tel que le diméthylformamide. La réac-
tion se fait en ehauffat à une température élevée, de
préférence sous reflux, endéans quelques heures. On sé-
pare la matière insoluble par filtration, centrifugation, ou décantation, et on évapore le solvant. Le résidu est recristallisé dans un solvant approprié ou bien, si l'on souhaite obtenir un sel d'addition d'acide, on mélange le produit de réaction brut avec l'acide respectif, le
sel résultant étant cristallisé dans un solvant appro-
prié. les rendements obtenus par ce procédé se situent entre 40% et 90% de la valeur théorique A-NIC2 12-halogene A^N^. +11 N-CHi
2 2 - ' _3
"CF! CH2-halogène 2 Y.
/ ( />
2û X oCH3 On chauffe une mole de la N,N-bis(2-halo, par exemple bromo ou chloroéthyl)aniline substituée choisie,de préférence avec un excès, par exemple 1,5 à 2,5 moles
de 3,4,5-triméthoxybenzylamine, à une tempéràure éle-
vée, par exemple à une température d'environ 50 -180 C. Avec les préparations que l'on ne peut agiter qu'avec
difficulté et/ou avec les préparations tendant au noir-
cissement, on peut utiliser un diluant inerte, par exemple le diphényle, ou bien un mélange d'hydrocarbures à point d'ébullition élevé et/ou un gaz de protection
inerte, tel que de l'azote.
Après une période réactionnelle de 2 à 24 heu-
res, on laisse le mélange de réaction se refroidir et, après l'addition d'une base, par exemple de NaOH, on distille la 3,4,5triméthoxybenzylamine n'ayant pas
réagi et, si cela s'avère nécessaire,-le diluant.
Après une purification appropriée, on peut utiliser à nouveau l'amine. Un traitement ultérieur de
la matière de départ peut être réalisé suivant le Procé-
dé A. Les rendements sont de 40 à 95% de la valeur théo-
rique, par rapport à la N,N-bis(2-haloéthyl)aniline utilisée. Le solvant, la température de réaction et la durée réactionnelle exacts ne sont pas critiques dans l'un ou l'autre des procédés décrits ci-dessus, à l'exception pour ce qui est d'atteindre des rendements
et des conversions maxima.
Les exemples suivants sont donnés à titre il-
lustratif et ne constituent en aucun cas une limitation
à l'invention.
Exemple 1
On chauffe 3,53 g de N-(4-fluorophényl)-N,N-
bis-(2-chloroéthyl)-amine et 7 g de 3,4,5-triméthoxyben-
zylamine à 120 C pendant 8 heures sous une atmosphère de N2. Après avoir refroidi le mélange de réaction,on ajoute 50 ml de NaOH iN, et on sépare par distillation
avec de la vapeur d'eau l1excès de 3,4,5-triméthoxyben-
zylamine. Après un séchage du résidu par de la vapeur d'eau, on le mélange avec du méthanol et du gaz d'acide
chlorhydrique introduit dans la solution. Après une sé-
paration par aspiration et un séchage du précipité ré-
sultant, on obtient 3,6 g de chlorhydrate de N-(3,4,5-
triméthoxy-benzyl)-N'-(4-fluorophényl)-pipérazine.
Point de fusion de 270 C.
Exemple 2
On porte à ébullition 8,66 g de chlorure de
3,4,5-triméthoxybenzyle, 7,05 g de N-(2-méthylphanyl)-
pipérazine et 7,00 g de KOH sous la forme d'une fine poudre, pendant 8 heures dans 50 ml de diméthylformamide
sous reflux.
Après avoir séparé par aspiration la matière insoluble, on évapore à sec le filtrat, on dissous le résidu dans du méthanol, on introduit du gaz d'acide
chlorhydrique dans la solution, et on sépare par aspi-
ration le précipité. On obtient 8,00 g de N-(3,4,5-tri-
méthoxybenzyl)-N'-(méthylphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 89 C.
On obtient le chlorhydrate en redissolvant la
base libre et par un traitement ultérieur avec du chlo-
rure d'hydrogène.
Exemple 3
On fait réagir 8,66 g de chlorure de 3,4,5-tri-
méthoxybenzyle, 7,73 g de N-(3-méthoxyphényl)-pipéra-
zine et 7,00 g de K2C03 et on procède comme dans l'exem-
ple 2.
On obtient 8,00 g de chlorhydrate de N-(3, 4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3méthoxyphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 242 C.
Exemple 4
On fait réagir 8,3 g de chlorure de 3,4,5-tri- méthcobenzyle, 3,8 g de N(2-éthylphényl)-pipérazine et 3,5 g de K2CO3 et on procède comme dans l'exemple 2. On
obtient 6,5 g de dichlorhydrate de N-(3,4,5-trimétho-
xybenzyl)-N'- a-éthylphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 179 C.
Exemple 5
On fait réagir 8,3 g de chlorure de 3,4,5-tri-
méthoxybenzyle, 4,1 g de N-(2-éthoxyphényl)- pipérazine et 3,5 g K2C03 et on procède comme dans l'exemple 2. On
obtient 7,2 g de dichlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxy-
benzyl)-N'-(2-éthoxyphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 2120C.
Exemple 6
On fait réagir' 8,3 g de chlorure de 3,4,5-
triméthoxybenzyle, 4,15 g de N-(2-nitrophényl)-pipéra-
zine et 3,5 g de K2C03 et on procède comme dans l'exem-
ple 2. On obtient 5,5 g de chlorhydrate de N-(3,4,5-
triméthoxbenzyl)-N' - (2-nitrophényl)-pipérazine.
Point de fusion de 248 C.
Exemple 7
On fait réagir 8,3 g de chlorure de 3,4,5-
triméthoxybenzyle, 3,5 g de N-(4-hydroxyphényl)-pipé-
razine et 3,5 g de K2C03 et on procède comme dans
l'exemple 2. On obtient 4,2 g de chlorhydrate de N-
(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(4-hydroxyphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 268 C (décomposition).
Exemple 8
On fait réagir 4,33 g de chlorure de 3,4,5-
triméthoxybenzyle, 3,93 g de N-(2-chlorphényl)-pipé. -
razine et 3,5 g de K2CO3 et on procède comme dans l'exem-
ple 2. On obtient 5,0 g de dichlorhydrate de N-(3,4,5-
triméthoxybenzyl)-N'-(2-chlorophényl)-pipérazine.
Point de fusion de 225 C.
Exemple 9
On fait réagir 3,85 g de N-(2-méthoxyphényl)-
pipérazine, 4,33 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxyben-
zyle et 3,5 g de K2C0O3 et on procède comme dans l'exemple
2. On obtient 5,0 g de dichlorhydrate de N-(3,4,5-trimé-
thoxybenzyl)N'-(2-méthoxyphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 219 C.
Exemple 10
On fait réagir 3,85 g de N-(4-méthoxyphényl)-
pipérazine, 4,33 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxybenzyle
et 3,5 g de K2Co3 et on procède comme dans l'exemple 2.
On obtient 4,5 g de dichlorhydrate de N-(3,4,5-trimétho-
xybenzyl)-N'-(4-méthoxyphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 242 C.
Exemple 11
On fait réagir 3,53 g de N-(2-fluorophényl)-
N,N-bis-(2-chloroéfiyl)-amine et 7 g de 3,4,5-triméthoxy-
benzylamine et on procède comme dans l'exemple 1. On ob-
tient 3,5 g de chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-
N'-(2-fluorophnyl)-pipérazine.
Point de fusion de 240 C.
Exemple 12
On fait réagir 8,66 g de chlorure de 3,4,5-
triméthoxybenzyle, 7,05 g de N-(3,méthylphényl)-pi-
pérazine et 7,00 g de KOH finement pulvérisé et on pro-
cède comme dans l'exemple 2. On obtient 8,00 g de
chlorhydrate de N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3-méthyl-
phényl)-pipérazine.
Point de fusion de 251 C.
Exemple 13
On fait réagir 8,66 g de chlorure de 3,4,5-
triméthcKyabenzyle, 7,05 g de N-(4-méthylphényl)-pipé-
razine et 7,00 g de KOH finement pulvérisé et on procède comme dans 1' exemple 2. On obtient 8,00 g de chlorhydrate de N-(3,4, -triméthoxybenzyl) -N'-(4-méthylphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 255DC.
Exemple 14
On porte à ébullition pendant 8 heures sous re-
flux 50 mldiUméthylformamide, 8,64 g de chlorure de
3,4,5-triméthoxybenzyle, 7,60 g de N-(3,4-diméthylphé-
nyl)-pipérazine et 7,00 g de K2C03. Après avoir séparé
par aspiration la matière insoluble, on évapore le fil-
trat à sec et on dissout le résidu dans du méthanol. On introduit ensuite du gaz d'acide chlorhydrique dans la solution et on sépare par aspiration leprécipité. Après
séchage, on obtient 10,4 g de chlorhydrate de N-(3,4,5-
triméthoxbenzyl)-N'-(3,4-diméthylphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 242 C.
Exemple 15
On chauffe à 120 C sous une atmosphère de N2
pendant 8 heures 3,23 g de N-(3-trifluorométhyl-4-chlo-
rophényl)-N,N-bis-(2-chloroéthyl)-amine et 7 g de 3,4,
5-triméthoxybenzyl amine. Après avoir refroidi le mé-
lange de réaction, on ajoute 50 ml de NaOH 1N, l'ex-
cès de 3,4,5-triméthoxybenzyl amine étant séparé par distillation à la vapeur d'eau. Après évaporation du résidu à sec, on le mélange avec du méthanol, et l'on
introduit du gaz d'acide chlorhydrique dans la solution.
Après séparation par aspiration et séchage du précipité résultant, on obtient 3,6 g dechlorhydrate de N-(3,4, -triméthoxybenzyl)-N'-(3trifluorométhyl-4-chlorophé-
nyl)-pipérazine. -
Point de fusion de 228 C.
Exemple 16
On fait réagir 9,00 g de chlorure de 3,4,5-
triméthoxybenzyle, 8,20 g de N-(3,4-méthylènedioxyphé-
nyl)-pipérazine et 10,00 g de K2C0O3, et on procède com-
me dans l'exemple 14. On obtient 13,00 g de dichlorhy-
drate de N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3,4-méthylène
dioxyphényl)-pipérazine-
Point de fusion de 235 C.
Exemple 17
On fait réagir 13,50 g de chlorure de 3,4,5-
triméthorxybenzyle, 17,31 g de N-(3,4,5-triméthoxyphé-
nyl)-pipérazine et 15,00 g de K2C03, et on procède
comme dans l'exemple 14. On obtient 10,00 g de chlorhy-
drate de N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'- (3,4,5-trimétho-
xyphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 216 C.
Exemple 18
On fait réagir 9,00 g de chlorure de 3,4,5-
triméthoxybenzyle, 11,92 g de N-(3,5-di-trifluoromé-
* thylphényl)-pipérazine et 10,00 g de K2C03 et on procède
comme dans l'exemple 14. On obtient 14,2 g de chlorhy-
drate de N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'(3,5-di-trifluoro-
méthylphényl)pipérazine.
Point de fusion de 247 C.
Exemple 19
On fait réagir ll,Og de chlorure de 3,4,5-tri-
méthoxybenzyle, 9,51 g de N-(2,6-diméthylphényl)-pipéra-
zàe et 7,00 g de K2CO3 et on procède comme dans l'exemple
14. On obtient 8,6 g de chlorhydrate de N-(3,4,5-trimé-
thoxybenzyl)-N'-(2,6-diméthylphényl)-pipérazine.
Point de fusion de 218 C.
-Exemple 20 - autres variantes
De la même manière que dans les exemples pré-
cédents, on obtient d'autres composés suivant l'invention, présentant. d'autres variantes dans leur fragment "A", en particulier en ce qui concerne les substituants et le nombre de substituants dans le radical phényle formé par le groupe "A", à partir des matières de départ appropriées mentionnées sous la rubrique "procédé de fabrication", encore d'autres variantes étant possibles entre les substituants R, R' et R", en ce qui concerne leur signification exacte, leur position exacte dans le noyau, les positions relatives des substituants dans le
noyau de benzène, et en ce qui concerne le produit fi-
nal, qu'il soit sous la forme de la base libre ou d'un sel d'addiion d'acide de celle-ci, choisi. Evidemment, les substituants peuvent être présents dans différentes
et diverses positions du noyau, aussi bien individuelle-
ment qce Isuns par rapport aux autres, lorsqu'il y a plus d'un substituant présent, et différents substituants,
tels que le propyle ou le butyle, le propoxy ou le bu-
toxy, etc, peuvent être présents dans une ou plusieurs
positions du noyau de benzène, conformément aux défini-
tions dÈ substituantsRR' ou R" données précédemment dépendant uniquement du choix judicieux des positions
sur le noyau et des substituants présents dans le réac-
tif de départ contenant le fragment variable "A", tel que mentionné précédemment sous la rubrique "procédé de fabrication", ainsi que du choix de la forme finale du produit, c'est-à-dire en fonction du fait qu'il sera sous la forme de baselibre ou sous la forme d'un de ses sels d'addition d'acide choisi.., et s'il doit être sous la forme d'un de ses sels d'addition d'acide, le sel
particulier,e s'il est d'une nature organique ou inor-
ganique, toutes ces précisions et particularités étant
évidentes et bien connues des spécialistes de la techni-
que. Lorsque l'on isole ces composés et autres de la
formule I sous la forme d'un sel d'addition d'acide, l'a-
cide est de préférence choisi de manière à contenir un anion qui est non toxique et acceptable du point de vue pharmacologique, au moins en des doses thérapeutiques usuelles. Des exemples de sels qui sont incorporés dans ce groupe préféré sont les chlorhydrates, bromhydrates,
sulfates, acétates, phosphates, nitrates, méthanesul-
fonates, éthanesulfonates, lactates,citrates-, tartrates et bitartrates, ainsi que les maléates des amines de la formule I. D'autres acides s'avèrent également appropriés et peuvent Gtre utilisés, si on le désire. Par exemple, on peut également utiliser comme acides générateurs de sels d'addition d'acide, des acides fumarique,benzolque,
ascorbique, succinique, salicylique, bisméthylèiesalicy-
lique, propionique, gluconique, malique, malonique, man-
délique, cinnamique, citraconique, stéarique, palmitique,
itaconique, glycolique, benzènesulfonique et sulfamique.
Dans la formule I précédente et tout au long de la des-
cription, l'expression 'alkyle inférieur", et le radi-
cal alkyle inférieur présent dans l'expression "alcoxy inférieur", se réfèrert à des radicaux alkyle contenant jusqu'à et y compris 8 atomes de carbone,de préférence de
pas plus de quatre atomes de carbone. Les radicaux peu-
vent avoir soit une structure à cTane droite soit une
structure à chalne ramifiée Des exemples caractéristi-
ques sont les radicaux méthyle, éthyle, propyle, iso-
propyle, butyle, isobutyle, amyle, hexyle, heptyle, octyle, etc. Pharmacoloqie Les composés de l'invention présentent des propriétés pharmaceutiques intéressantes, et sont des agents pharmaceutiques efficaces. Les composés montrent
un effet stimulant Ta circulation.
L'activité activant la circulation des substan-
ces suivant l'invention peut être démontrée par les métho-
doE suivantes.L'une de ces méthodes consiste à mesurer la résistance cérébrovasculaire sur le lapin suivant H.Hutten et P.Vaupel (cf.die Medizinische Welt 28, 1567, 1977). L'effet thérapheutique est exprimé en fonction de
la diminution de la résistance vasculaire.
A cet effet, on administre au lapins par appli-
cation artérielle, 0,1 ml d'une solution à 1% de la substance d'essai, c'est-à-dire la substance suivant l'invention. La diminution de la résistance vasculaire (R) et la diminution relative de la résistance vasculaire (lR%) sont enregistrées et exprimées en mm de Hg min/l ou dans l'unité S.I. correctek Pa min/t, c'est-à-dire
la diminution absolue de résistance x le temps.
D'après Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 204, 37
(1973), l'utilisation de cinnarizine comme agent stimu-
lant la circulation est déjà connue. L'activitédace com-
posé est essayée au moyen de la méthode susmentionnée.
Toutefois, les essais comparatifs montrent que les N-
(triméthoxybenzyl)-pipérazines suivant l'invention mon-
trent une diminution sensiblement supérieure de la ré-
sistance vasculaire ( LR%), comme on peut le voir d'a-
près les Tableaux suivants, dans lesquels on donne les
résuitats d'essais comparativement à la cinnariz;ne.
Tableau 1 (Exemples 1-13) Diminution absolue de la résistance Composé:, de 1 'invehtion vasculaire R (mn Hg rmin/l) R (R' et R H) AR% Composé.. de comparaison(Cirnnarizine) 2,9 19,3 p. Fluoro- 4,6 26,4 m. Methoxy- 3,o 28,5 o. Fluoro- 3,0 23,0 o. Chloro- 3,0 27,9 o. Méthyl- 3,3 24,5 m. 4éthyl- 3,2 22,o p. Methyl- 3,3 23,o o. Ethyl- 3,0 21,7 o, Ethoxy- 2,85 2o,4 p. Hydroxy- 2,8 19,5 o. Nitro- 3,1 20,6 o. tMthoxy- 2,94 22,2 p. M6thoxy- 3,90 27,8
Le tableau montre que les N-(triméthoxybenzyl)-
N'-(phényl monosubstituê)-pipêrazines de 1' invention
produisent une diminution sensiblement supérieure de la-
résistance vasculaire ' celle de la substance de comparai-
son.
Le Tableau 2 suivant montre les valeurs effi-
caces de ED50 et de LD ainsi que les indices thérapeu-
tiques des plpârazines5Se l'invention comparativement
aux valeurs obtenues avec la cinnarizine.
Tableau 2 (Exemples 1-13) Le calcul des indices thérapeutiques est
basé sur les toxicités respectives par voie intraveineu-
se: Substance R (R' et R" = H) D50 mg/kg LD50 mg/kg ED50 -Cinnarizine donnée
à titre de compara.
son
p. Fluoro-
in. Wthoxy-
o. Fluoro-
o. Chloro-
o. Methyl-
mL Méthyl-
p. Méthyl-
o. Ethyl-
o. Ethoxy-
p. Hydroxy-
o. Nitro-
o. Methoxy-
p. wthoxy-
0,6 Li- 0,37 0,42 0,40 0,38 0,48 0,46 0,44 0,40 0,45 0,45 0,50 0,42 0,30 Tableau 3 (Exemples 1-13) Toxicités aiguës,LD50 Substance 24 h mg/kg (souris,voie orale)
mg/kg -
14 jours mg/kg R p. Fluoro- 349,6 274,9 m. Méthoxy- 410,7 285,2 o. Chloro294,8 255,2 m. Methyl- 452,5 310,3 p. Methyl- 458,6 312,1 o. Methyl- 456, 7 310,8 o. Ethyl- 456,2 311,0 o. Ethoxy- 410,7 266,2 p. Hydroxy- 306,2 244,8 o. Nitro- 273,7 200,8 Tableau 4 (Exemples 14-19) Composé de l'invention Diminution absolue de la résistance vasculaire R a R % (mm Hg min/l) Composé- de comparaison 2,9 1973 (tinnarizine) N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)- 31o 2413 N'-(3,4-diméthylphényl)-pipérazine 2) N-(3,4,5triméthoxy-benzyl)- 3,5 26)3
N'-(3-trifluorométhyl-4-chlorophenyl)-
piperazine 3) N-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)- 3,1 220
N'-(3,4-m6thylènedioxy-phênyl)-
pipérazine 4) N-(3,4,5-trimnthoxy-benzyl)- 31o 2115
N'-(3,4,5-triméthoxy-phgnyl)-
pipërazine 5) N-(3,4,5-triméthoxy-benzyl)- 3,3 20, 6
N'-(3,5-di-trifluoromgthyl-phényl)-
pipérazine 6) N-(3,4,5-trim6thoxy-benzyl)- 3/2 23,o N'-(2,6-dimnéthylphenyl)-pip&razine La gamme thérapeutique des substances de
l'invention peut à nouveau être décrite comme étant ex-
cellente, puisque les valeurs de LD50 se trouvent dans une gamme favorable, ainsi qu'on peut le voir par les 3C résultats des essais de toxicité aiguë sur la souris
après application par voie orale.
Tableau 5 (Exemples 14-19 Toxicité aiguë orale (souris),LD50 Numéro de substance la 24 h mg/kg 14 jours mg/kg
1 347)9 263,3
2 328,3 - 283,2
3 312,1 296so
4 347, 7 347,7
3oo00, 1 280o2
6 347J 7 264 7
Tableau 6
(Exemples 14-19) Numéro de la substance ED50 mg/kg LD50 mg/kg -50
Indice Thér.
Cirnarizine (comparaison) 0>6 o,o2 o, o9 o, 11 o,o5 o,o5 o,o7 26o 111o 13ooo 315o 27oo 7ooo 56oo 38oo Compositions et méthode de traitement On utilise ordinairement de préférence les nouveaux composés de la présente invention sous la forme de leurs sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique, par exemple sous la forme de leurs chlorhydrates, de leurs bromhydrates,etc. La forme sel est généralement la meilleure forme pour les formulations pharmaceutiques. On peut préparer un très grand nombre d'autres sels d'addition d'acide acceptables du point de vue pharmaceutique à partir de la base libre ou à partir de tout autre sel d'addition d'acide, par exemple le chlorhydrate, de la manière habituelle. Un sel d'addition d'acide, même s'il n'est pas acceptable
du point de vue pharmaceutique, peut aisément être conver-
ti en un autre sel qui est acceptable du point de vue
pharmaceutique d'une manière connue en soi, si'on le dé-
sire. La solution d'un sel quelconque, après alcaà-ini-
sation, peut être extrait avec un solvant approprié, par
exemple de l'éther, et séchée, par exemple avec du sul-
fate de sodium, pour obtenir une solution libre choisie, après quoi les nouveaux composés de pipérazine de la présente invention peut êtreprécipités sous la forme d'un sel, de préférence avec un acide acceptable du point
de vue pharmaceutique, par exemple de l'acide chlorhy-
drique, bromhydrique, oxalique, maléique, citrique tartrique, sulfurique, méthanesulfonique, etc. Certaines
formes de compositions de la présente invention, compre-
nant un composé de la présente invention avec un support acceptable du point de vue pharmaceutique, non toxique.,
en plus de l'ingrédient actif, sont données ci-après.
-On peut utiliser, d'après la technique; une large gamme de formes pharmaceutiques appropriées pour un #rand
nombre de modes d'administration et de dosages.
La méthode de traitement de la présente in-
vention consiste en l'administration, de préférence par la voie orale ou parentérale, d'un composé stimulant la circulation, actif de la présente invention, de préférence sous la forme d'une composition et comprenant un support acceptable du point de vue pharmaceutique, mais éventuellement seul, comme dans le cas o l'on administre l'ingrédient actif sous une forme encapsulée, en une
quantité activant ou stimulant la circulation, à un mam-
mifère, y compris l'être'humain, qui nécessite une acti-
vation ou stimulation de la circulation de ce type. Dans le cas des compositions, les agents actifs de l'invention
sont administrés de préférence sous la forme de ces compo-
sitions contenant environ Ool à 67%, et de préférence
0,04 à 12,15% en poids d'ingrédient actif. Un grand nom-
bre de ces formulations sont données, à titre illustra-
tif, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n0 3.402.244. Les composés'et leurs sels non toxiques
en particulier les chlorhydrates, peuvent être avanta-
geusement utilisés pour stimuler la circulation en des
quantités se rapprochant de celles utilisées pour le pro-
duit connu, à savoir la cinnarizine, un composé inté--
ressant du point de vue clinique utilisé dans les essais
comparatifs tels que rapportés ici, mais les dosages se-
ront généralement quelque peu réduits étant donné la su-
périorité des composés de l'invention par rapport à la cinnarizine. Les doses parentérales snnt ordinairement inférieures aux doses orales, mais les composés et leur administration sont soumis à de larges variantes pour ce qui est'des dosages journaliers et unitaires optima, à cause des variations de poids corporels du patient, de son état, et de facteurs secondaires tels que le dosage exact, unitaire et journalier, qui
devront évidemment être déterminés suivant des prin-
cipes médicaux établis par le médecin ou le vétérinaire
traitant. De plus, les ingrédients actifs de la présen-
te invention oqles compositions qui les contiennent, peuvent être soit administrés avec ou comprendre d'au-
tres matières physiologiquement actives et/ou médica-
ments, tels que des agents tampons, des anti-acides des sédatifs, des stimulants, des anti-cholinergiques, des analgésiques, etc.
Les formulations suivantes sont données à ti-
tre d'exemple pour tous les composés actifs du point de vue pharmacologique de l'invention, elles ne doivent
pas être considérées comme étant limitatives.
Formulation et administration
La présente invention est relative à de nou-
velles préparations contenant les composés de l'inven-
tion comme composants actifs. Lorsque l'on fabrique les préparations de l'invention, on incorpore l'ingrédient actif dans un support approprié, par exemple un support pharmaceutique. Des exemples de supports pharmaceutiques appropriés que l'on peut utiliser dans la formulation
des préparations de l'invention sont l'amidon, la géla-
tine, le carbonate de magnésium, le lactose, et le malt La présente invention se rapporte également aux préparations liquides, et des exemples de supports liquidesappropriés sont l'alcool éthylique, le propylène
glycol, la glycérine, et le sirop de glucose.
Les préparations suivant l'invention seront illustrées davantage par les exemples non limitatifs suivants. 1. Capsules de médicament on prépare des capsules contenant 25 mg, mg et 100 mg de l'ingrédient actif
Mélanges caractéristiques pour l'encapsula-
tion mg par capsule Ingrédient actif (provenant des Exemples) 25,0 Lactose 251,7 Amidon 129,0 Stéarate de magnésium 4,3 total 410,0 mg D'autres formulations de capsules ont de préférence une teneur en ingrédient actif plus élevée et elles sont données ci-après 100 mg par capsule Ingrédient actif (provenant des Exemples) 0oo,o Lactose 306,5 Amidon 99,2 Stéarate de magnésium 4,3 total 510,0 mg On mélange de préférence l'ingrédient actif choisi avec de lactose, l'amidon et la stéarate de
magnésium, le mélange étant encapsulé.
2. Comprimés: Une formulation caractéristique pour un
comprimé contenant 50 mg d'ingrédient actif par compri-
mé est la suivante: On peut également utiliser cette formulation pour d'autres teneurs en ingrédient actif en ajustant le poids de phosphate dicalcique: mg par comprimé Ingrédient actif (provenant
des Exemples)
Amidon de mats Amidon de mats (pate) Lactose Phosphate dicalcique Stéarate de calcium ,0 13,6 3,4 79,2 68,0 0,8 total 215,0 mg Les adjuvants sont intimement mélangés avec l'ingrédient actif, le mélange résultant étant granulé par la suite en utilisant de l'eau comme agent de granulation. On fait passer les granules encore humides à travers un tamis (largeur intérieure
des ouvertures de mailles de 2,36 cm)et on les sèche.
Les granules séchées sont mélangés avec le stéarate de
calcium et comprimés.
3. Solutior stériles à 2% injectables: Ingrédient actif (choisi parmi
les exemples)
Agent de conservation,par exemple, ar cm3 par cm mg
chlorobutanol 0,5% en poids/vol.
Eau si nécessaire On prépare la solution, on la clarifie par filtration, on la répand dans des tubes ou ampoules,
on ferme et on chauffe dans un autoclave.
Exemple 21
4,32 g de chlorure de 3,4,5-triméthoxyben-
zyle et 3,24 g de N-phénylpipérazine sont dissous dans
ml de diméthylformamide en présence de 3,0 g de sou-
de caustique exempte d'eau et on porte à ébullition pendant 8 heures sous reflux. Après avoir séparé par aspiration la matière insoluble, on évapore à sec le
filtrat, et on dissout le résidu dans du méthanol.
Ensuite, on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux
dans la solution et on sépare par aspiration le préci-
pité. Après séchage, on obtient 3,4 g de chlorhydra- te de N-(3,4,5triméthoxybenzyl)-N'-phényl-pipérazine Ce composé est un stimulant de la circulation suivant le processus d'essai au lapin de Hutten et Vaupel, dont
question précédemment. La diminution de résistance vas-
culaire absolue R en mm de Hg min/i, qu'il entraîne,
est de 3,0 avec une diminution de la résistance vascu-
laire (ÀLR%) de 23,2. Sa toxicité aiguë orale chez la souris (LD50) après 24 heures est de 319,7 mg/kg et après 14 jours, elle est de 265,2 mg/kg. Ce composé est par conséquent-intéressant comme ingrédient actif sous forme de compositions pharmaceutiques avec un support
diluant, et la méthode permettant d'activer ou de sti-
muler la circulation se fait conformément à ce qui a
été décrit ci-dessus.
Il doit être entendu que la présente inven-
tion n'est en aucune façon limitée aux formes de réali-
sation ci-avant et que bien des modifications peuvent y
être apportées sans sortir du cadre du présent brevet.
25.
Claims (17)
1. - Composé choisi dans le groupe comprenant: (a) les N(triméthoxybenzyl)-N'-phénylpipérazines répondant à la formule: OCH3 A-N N-CH2 OCH3 (1), dans laquelle OCH3 A=!R' ou R représente du trifluorométhyle, de l'hydroxy, du nitro, de l'halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur; R' représente de l'hydrogène, du trifluorométhyle, un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur; R" représente de l'hydrogène ou un alcoxy inférieur; ou bien R et R' ou R" représentent ensemble un radical alkylène inférieur dioxy, et
(b) les sels d'addition d'acide de ces pipérazines.
2. - Un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmacologique d'un composé de pipérazine
suivant la revendication 1.
3. - Composé suivant la revendication 1, carac-
térisé en ce qu'au moins l'un des radicaux R' et R" est
différent de l'hydrogène.
4. - Composé suivant la revendication 1, carac-
térisé en ce que R est un radical fluoro ou chloro.
5. - Composé suivant l'une quelconque des reven-
dications 1 à 4, caractérisé en ce que les radicaux alkyle inférieurs et alcoxy inférieurs contiennent jusqu'à et y
compris 4 atomes de carbone.
6. - Composé suivant la revendication 1, carac-
térisé en ce qu'il est constitué par l'une des pipérazines 26. suivantes: pipérazine, pipérazine, pipér azine, pipérazine, pipérazine, pipérazine, pipérazine, pipérazine, pipérazine, - pipérazine, pipérazine, pipérazine, pipérazine,
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(4-fluorophényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-méthylphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3-méthoxyphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-éthylphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-éthoxyphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-nitrophényl)-
N-(3;4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(4-hydroxyphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-chlorophényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-méthoxyphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(4-méthoxyphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2-fluorophényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3-méthylphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(4-méthylphényl)-
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3,4-diméthyl-
phényl)-pipérazine, N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3-tri-
fluorométhyl-4-chlorophényl)-pipérazine, N-(3,4,5-
triméthoxybenzyl)-N'-(3,4-méthylènedioxyphényl)-pipérazine, N-(3,4,5triméthoxybenzyl)-N'-(3,4,5-triméthoxyphényl)-pipérazine,
N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(3,5-di-trifluorométhylphényl)-
pipérazine, N-(3,4,5-triméthoxybenzyl)-N'-(2,6-diméthyl-
phényl)-pipérazine, et leurs sels d'addition d'acide.
7. - Composé suivant la revendication 1, carac-
térisé en ce qu'il est sous la forme d'un chlorhydrate comme
sel d'addition d'acide.
8. - Procédé de fabrication d'une N-(triméthoxy-
benzyl)-N'-phénylpipérazine répondant à la formule: \ (I),: dans laquelle
A = R'
ov/ --Rl 27. o R représente du trifluorométhyle, de l'hydroxy, du nitro, un halogène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur;
R' représente de l'hydrogène, du trifluorométhyle, un halo-
gène, un alkyle inférieur ou un alcoxy inférieur; R" représente de l'hydrogène ou un alcoxy inférieur;
ou bien R et R' et R" représentent ensemble un radical alky-
lène inférieur diony, ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci, ce procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un halogénure de 3,4,5-triméthoxybenzyle avec une N-phénylpipérazine de la formule:
A-N - NH
À/
dans laquelle le symbole A a la signification donnée précé-
demment, dans un solvant approprié, à une température élevée, pendant une période de temps prolongée, et à isoler le produit désiré répondant à la formule I précédente, sous la forme de sa base libre ou d'un sel d'addition d'acide de
celle-ci, ou bien à faire réagir de la 3,4,5-triméthoxy-
benzylamine avec une N,N-bis-(2-haloéthyl)-aniline de la formule: halogène CH2CH2 2 E. v -A halogène CH2CH2
dans laquelle le symbole A a la signification donnée pr-écé-
demment, à une température élevée, pendant une période de temps prolongée, et à isoler le produit désiré répondant à la formule I précédente sous la forme de sa base libre ou d'un
sel d'addition d'acide de celle-ci.
9. - Procédé suivant la revendication 8, carac-
térisé en ce que l'on réalise la réaction de l'halogénure de benzyle et de la pipérazine en présence d'un agent de liaison d'acide et à une température se situant entre environ 50 et 28. environ 1800C pendant une période comprise entre environ 2 et
environ 24 heures.
10. - Procédé suivant la revendication 9, carac-
térisé en ce que le solvant est du diméthylformamide.
11. - Procédé suivant la revendication 8, carac-
térisé en ce que l'on réalise la réaction entre la benzyl-
amine et l'aniline à une température se situant entre environ et environ 2000C pendant une période se situant entre
environ 2 et environ 24 heures.
12. - Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction en présence
d'un diluant inerte et/ou d'un gaz inerte.
13. - Procédé -suivant l'une quelconque des
revendications 8 à 12, caractérisé en ce que l'Ohalogénurel
ou l'atome "halo" dans le réactif d'halogénure de benzyle ou
d'aniline de départ est du chlore.
14. - Procédé suivant l'une quelconque des
revendications 8 à 13, caractérisé en ce que l'on isole le
produit sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmacolo-
giquement acceptable.
15. - Procédé suivant l'une quelconque des
revendications 8 à 14, caractérisé en ce que R est choisi
dans le groupe comprenant le trifluorométhyle, les alkyles inférieurs et les alcoxy inférieurs ayant jusqu'à et y compris 4 atomes de carbone, le fluoro, le chloro, l'hydroxy
et le nitro.
16. - Procédé suivant l'une quelconque des
revendications 8 à 15, caractérisé en ce que R est choisi
dans le groupe de radicaux suivants: fluor, méthyle,
méthoxy, éthyle, éthoxy, hydroxy, chloro, nitro et trifluoro-
méthyle, R' est choisi dans le groupe de radicaux suivants: trifluorométhyle, chloro, méthyle, méthoxy et hydrogène, et R" est choisi dans le groupe de radicaux suivants: méthoxy
et hydrogène.
17. - Composition pharmaceutique utilisable pour activer ou stimuler la circulation, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une quelconque des
revendications 1 à 7 en une quantité efficace pour une telle
application, en association avec un support pharmaceutique.
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