*Synthèse de stéroïdes"
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La présente invention se rapporte- à de nouveaux DtërOldtà physiologiquement actifs, à des procèdes de prépa- ration de ces stéroïdes et à des intermédiaires utiles dans de tell.08 préparations.
Les produits finals de la présente invention sont
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des atérotdes qui sont des dérivée 16,17-acétal et cetal de stfrotèee de la véile du 16e,17a-dihydroxy-19-nor-.3-alko.xy-' l 3i5(10)-pr(5&iiatriène et ils englobant lea atéroïdes de la
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formule gérait y : 1
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dane laquelle R est dana la position alpha ou bêta et r8pr4- sente de l'hydrogène ou un alkyle intérieur RI est de 1' hydrogène ou un alkyle inférieur (de préférence du méthyle) | Ru est le radical hydroxy ou aoyloxy (de préférence le radical acYlOXY d'un acide carboxylique hydrocarbure do moins de 10 atones de carbone) R'r' ont de l'hydrogène ; ou bien Ru et R"' forment ensemble le radical oxo (0 ;
P est de bzz hydrogène un alkyle inférieur, un halo-alkyle inférieur, un cyolûalkyle mono cyclique, un aycloz.l.ly1 lI1unocyo11que alkyle inférieur, un aryl monocyclique, un aryl monoeyeliqua vlkyle inférieur, un .tubé.roo:,'cl1qu.e monooyolique ou un alkyle infé... rieur htÓrocycliqu8 monocyclique ; Q est un a.1kyla Inf6rioar, un haJ.o-a11qle i;û6rieix an cyoloalkyle t:lon.:>oycli'1ue, un oyclo-
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al1 mono c joli que alkyla inférieure, un ttrylo monooàrcliquop un aryl mono cyclique allyle inférieur, un h'1iÓrocycli'lue mono . cyclique ou un alkyle inférieur hétéooyo11ue .ar.,cycl.i.clue ; ou Itien P et Q, avec 1* atome de carbone auquel ils sont liés, foraeat un radical de oyclae.,tle monocyclique ou un radical hétérocycliciue conooycliqu8.
Les produite finale de l'invention sont intéres- sania oo#mij interJJ1treD et sont éÓclement 3a: 4ubstuicau ., Pbysio3o3g,uomant activez qui présentent une activité ooetro-. gino, lorsqu'ils sont adr:inidtr4a à la foia Doua la :Qrae àe tablettes et LJOUI.:i la force d'une solution ou J,u!1ponr.ion wt, de co fait, ilu pouvant 6t.ro utilité au lien duc U8t;1tlJ
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oostrogbnea coïmun, tala 3 l'oestrono ou. la benzoate d' out&101 daru la traiteront des aympttfsoe do la ménopuuue.
A cet effet, ils paavolit Être a.Jm1nitl'.!U de la m:#o ja&ciir
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la
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que l'oostrone o4/berzogte d'oeutradiol , lo dosage étant par 8X9!3pl9 réglé pour lu puissance relutivo du 4t,4.rol:de partisu-
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lier.
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Les composta de l'invention, dans lesquels P'est de l'iiydrogibno, un al1Qtle inférieur, un huloczkvle inf4ri ur, un cyclo4llVle monocyclique# ou un cycloallql ono(:yc11que alkylo Inférieur# Q est au ollzyle inférieur, un halcl-t\llQla :Ln;t'ér.Lu.r, un cyoloalkyle monocyclique Qu oyoZ-oalIiJ**. uonooy* clique alkyle inférieur, ou dans lusquela P e's Q to;m.nt, avec l'atome de carbone auquel il),} Dont jointe, un oycXoiilliyl* ' mono- , cyclique U011t également intéressants coisse intermédialrfc Les compoa6z de l'invention peuvent Otre prépm'H par pyrolyse d'un conwosé dû la formula (II) :
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deus laquelle 1{ (an position alpha on t>8ta), P et Q Etant tels que définis précéiemnimt.
1.,11 gyralyso est do prûféronco taencSe on olxrxuff'tuxt le atdrQJCde ruactif jusqu'à uno température supérieur. h n- viron 400"C, do préfét'ence d'environ 5C0 h environ 700 C, et elle tero In préparation doû produits finals 3....hydl'OXY-2U.... céto de l'invention, qui ont la formule (III) :
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daao laquelle R, P et Q por4t tel*; que définis précédemment.
Lea produits 3-hydroxy-'20-'c<!to peuvent enoulte 3tex'8 éthérifiés par traitement avec un sulfate ou un lialogd. nure d'aigle inférieur (par exemple du Bulfate de d1méthYle, du zulfatu de dithyle, du chlorure de propyle, du chlorure do butyle normal, et du chlorure d'hexylo normal), on présen-
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ce d'une base, telle que de la potasse caustique, pour donner
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leu dérivés 3-éthera correspondants de la formule (IV) t
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dani laquelle tt, Roi P et Q oont tels que définie précédem- ment, cou dérivée étant do nouveaux CO!!l:P'I:!I;1Q sulviyvfc l'inve -
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tien*
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Les téro3ec 3.ûtktc:-W-cau récultfintq pouvant enuuitrr 8trie l'édlli IJ. par exemple par iraltunoht avyc d 1'
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druro de lithium et d'"luminium ou du 'borQhyJru.x'e de QÇ)d;
1.J,l!t\ poux1 donner les dérivée 2Op-nJ'dru)C'y correl)onùÇLI,ttJ de la ±01''' mule (y)
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1- dana laquelle R, et# P et Q sont tels que définis pr&04d812\- ment, qui sont êgalommut des nouveaux composta de l'1r.\vfin1.ion 1 oea composés sm0phvdroxy peuvent ensuite Stre estérifié# de la manière habituollt par traitement avec un andr1dG diacide ou.
un llal()iSnu.J..1t d'acyle, de préférence en preSs once d'un ca- talyseur ,ba.a1qu.e, tel que de la pyrne' pour donner lès piro-
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duits de l'invention constitues par ceux qui ont la formule (VI)
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dans laquelle R, Ruz, P et Q sont tels que défini a précédez.* ment et Y est un radical acyle, 40 préférence le radical acyle d'un noidA carboxylique hydrocarbure de moina de 10 atomes de carbone, tel quo les acides alkanoiquos inférieurs (par exem- ple les acides acétique , propionique, butyrique et lnanth1que), lee aoidea aïkénoiquec intérieure, les acides carbo%111que .
aryliquea mono cyclique a (par exemple l'acide benzoïque et l9 acide m-toluique), les acides alkanoxquta inférieurs aryliquea r.anveyol.i,quan (par exemple l'acide pt6nacét1qe et l'acide p-phénylpropionique), les acides alkénol%ues inférieurs aryli-
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'lues monocô11quos. les acides Cycloalktmooarboxyliquee eut les acides oôloRlkèneourboxy11queo.
Los dérivée 16,17-acétal et cétal; spécialement
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les acétals et c étala avec des cétones et des aldéhydes afro- matiques. peuvent 4sel.ement 9tre préparés par bydro1yst dus 00raponde de la formule III ou IV pour donner de nouveaux in- termédiairee de l'invention, ayant la formule (VII) 8
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dans laquelle R est tel que défini précédemment et R" est de
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ltbydroe;ôn8 ou un alliyle inférieur.
Cette hydrolyse est réale- 3e par traitement du stérolâe avec de l'acide formique* Si on utilise de l'acide formique aqueux concentrd (par exemple
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de l'acide formique 4 30 fi), il au forme au départ un. ester d'acide 16-formique ou, ei R" est de l'hydrogène, un 3,16 dieater, qui sont alors hydrolyses par traitement avec du
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carbonate de potassium aqueux à 100 dans du méthanol pour donner le dé1T& 16,17-dlhydroxy etérotde libre Ces 16,17-dihydroxy gtëro±des libres peuvent en- suite être mis en réaction avec un aldéhyde ou une cétone @ de ila formule: #. dans laquelle P et Q sont tels que , définis précédemment, pour donner les dérivée acétal, et ce-' tal finale de l'invention.
Dans les cas où les stéroïdes de départ vont de
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nouveaux composes, 11u peuvent être prépares par mise en reao"" tion d'un composé de la formule :
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doue laquelle Lit P et Q sont tels que définis précédemment, avec de la 23-dior.l.oxa-56-dlcyanobs:oquinana, de sorte
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qu'une double liaison est introduite entre len positions 1
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et 2, en produisant ainsi lea at6ro!:deu de déport do l'in- vention. La réaction est de .préférence menée dana itn solvant organique pour le atérolde réaotif à une templi1,'n.tl..lr') élevât,
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de préférence à la température de reflux du solvant.
Ces
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atérordes peuvent également être préparés par une d$at<y<ïro-' génation mïcrobiologique en utilisant un organisme tel que du 0. simplex ou du B. 1 :l;ooxidl$.!.
Si un groupement edtul ou o4tal, autre que celui prenant dans le at6roïde l'J..ot!±' de départ est désiré, le produit résultant peut être clivé par truite'Emt avec de 1' acide formique aqueux pour dcnnor des intermédiaires 16at
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17u-dihydroxy de la formule t
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dune laquelle R eut tdl que défini ptéoédemmont. Si on utilise de l'acide forai! que aqueux concentré (par eowp3a de l'acide fornique 90 0 il sa tofne un ester d'acide 16-formique, qui est ensuite h;,rxo.yed pur trait oiaen-t Civec du carbonate de pota-3ulum o.{3ucux à 10 % dano du m.6tliún.:>1
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pour donner le dérivé 16,17-dihydroxy etérold4ibre.
Cac intermédiaires peuvent filoru Otre aiii en ruc* tion avec un aldéhyae ou une 06tOXl'3 au lu formule s
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.dana la'iuolle P et Q sont tolj que définis précéderaient.
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La réaction est de préférence menée par traitement d'une
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auspenuion os d'une solution du Htëroïdc diY.ydroxy dans 19 aldéhyde ou la cétone (ou un :3olva.t.t organique, et1 l'al- déhyde ou là eitone, ci ceux-ci sont Bolides) avec un fatum iyaeur acide (par exemple do l'acide perchlorique, de 1' acide p-tolalnoeulfonique, de l'uoidc C'l.lorhyùriclt1e, etc ... avec en3aitv une noutruliuation da l'acid et une récupération
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du dérivé acétal ou ctal formé.
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Lea aldéhydes et cétonga convcsnu,b,er sont les alkunxsla inférieurs d*.au moins deux atomes de ourbone, tels ulkyl que p(l!.'él.ldéhy;1o, propamil et hexanal les âiî/infric3ur)cé i tonea, telles qu'acétone, ditryhcétone, dibutylcûtone, mo- tliylétliylcétone, et métYlyliaobuty7.ctone ; les cyoloulkano- nea, telles que cyclobutanone, cyclopontanonei cycle hex±monef alkanalo Bubérone, et oyolodexe.none ; lea cyolofilkyl!iin±3rieurs), tolu que cyologruhylcarboxaldhrde, cyclobuty.errboxwa7.dtrdpr oyclopentyloarboxalddhyde, cycloY:exylccaloxca.ldéhyae, oyo10. hoptylccsrboxa.laly3s, cycloo c tylc Lll'box:.ù,.débyJ.e, cyclopropylcsér taldehyda, Clcbutr7..ctuldc:hy3ai cyclojontlc.Qt.7.réhydtt, cyolohexluoétr,7.dh;,ie, -cyclo#arWyljropi,ort!l.d;hyao, y - oyclobey."rlb,t;l'lljé1'.ydo, et 3-cyclopropylc :,ro!.â;ryde ;
alkr.one8 , les GyC.l.UE111t,y1,41:1rieL.e,), telleu quti cycl. P.Y'01)Yl 1:.(; tll cétone, oyolobu tyl û tY;l cétone, cyclopoutyl po 1 cétones c;yolopQ.li:ylr!6ti,.,y1 arztlyl cétonc, cyulol.'3xylmét\.;.yl éthyl cé-f bono, ayoloFontylt',y1 éthyl cdtono, cyclopropylpropyl me-
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thym cétone, cytioliexal n-pntyl (atone, cyclohexyl lI1étbyl c6toro, et cydf'octyl méthyl oétone les d1oyoloalk1 cd.. tonea, telles que dioyoloprnpyl oétone, dicyclobutyl cétonop d1cyolop.ntyl Détone, dioyolohexyl cétone, oyolopentyl oyolo. hexyl oétone, oolopropylméthy1 cyolopropyl cétone, 2-oyplo- batyléthyl oyolopropyl oétone, 3-cyclopoutylméthyl cyclopen.* tyl cétone, 5-oyolohexylhexyl oyolohexyl détone, d3(ayQlaptra-.
tylméthyl) cétone, cyolohexylraéthyl oyolopontyl cétone, et di(4-cyclohoxylpentyl) cétone les cétones aromatiques mo- nocycli4ues oyoloalkyliques, telles que oyolopropyl phénix oétone, oyolohexyl p-ahlorophény3, cétone, oyolopentyl o-m3- thoxyphényl oétone, cyolopentyl o,p-dihydroxyph4nyl cétone,
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oyolohexyl m-tolyl oétone, cyolopropyl p-éthylphényl cétone,
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oyolopropyl p-nitrophényl oétone, et oyolohexyl p-aoétamido-
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alkyl
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phévyl cétone ; les oyoloalkyl(<infôrietu? ) cétones aromatiques monocycliques, telles que oyolopentylméthyl phécyl aé-. tone les (alkyl inférieur) oétones aromatiques monooyoli- ques oyoloalkyliques, telles que oyolopentyl benzyl cétone, oyolohexyl phénéthyl oétone, et oyulobutyl benzyl cétone ;
} les (alkyl infèrieur)oétonoa aromatiques monocycliques cycle.* alkyl1ques (alkyl inférieur), telles que ayalopentylmétilyl benzyl cétones ; les oetonea héterooyoliquea monocycliques oyoloalky11ques,te11es que cyolopentyl 2-furyl cétone, cycle
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hexyl 2-thiényl oétone, et oyolopropyl 2-pyridinyl cétone
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les cétones hétérocycliques monocycliques ayoloslltyliques (alkyl inférieur), telles que oyolopentylméthyl 2-ptpérldlayl oétone, oyolohexyléthyl 2-morpholinyl cétone et oyaLapropyl ' 2-tbiényl cétone ; les (alkyl inférieur) oétones hétérooy- cliques monocycliques oyalo$7.ky.iques, telles que oyolopen-
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tyl thiényl oétone, oyolohexyl furfuryl cétone et cyclopro-
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pyl 2-pipérldinylméthyl cétone ;
les halo-alkanale infé- rieurs, tels que hydrate de ohloral, trifluoroacétaldéhyde hémiaoétal, et heptafluorobutanal éthyl hémiacétal ; les halo-alkanonea inférieures, telles que 1,1,1-trifluoroaad..
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ton* l les aldéhydes aromatiques oarbocyoliquea monooyol!" queue tels que bonzalddhydo halobenzalduhydea (par exemple, p-ohlorobenzaldéhyde et p-fluorobenzaldéhyde), les alkoxy inférieur benzaldéhydea (par exemple, o-anisaldéhyde), lea di(alkoxy 1ntéri8ur)benzaldébyd.B (par exemple, vératraldé- hyde)o les hydroxybenzaldénydea (par exemple, salicylaldé- hyde), les dihydroxybonzalcléhydes (par exemple résorojraldé- hyde), les alkyl inférieur benzaldéhydes (par exemple, m- alkyl
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tolualdéhsrda et p-éthylbonzalddhyde)s les di- nfêrieur)
benzaldéhydea (par exemple, ogp-diméthylbonzalddhyde), les nitrobenzaldéhydes, les aoylamldobenzaldéhydes (par exemple, N-aoétylanthranilaldéhyde), et les cyanobenzaldéhydes les alkanals inférieure aromatiques carboxyliques monocycliques, tels que phénylacétalddhydeg a-phénylpropionàldéhyde, p- phénylpropianaldéhyde -phénylbutyraldéliyde et leurs dé- halo
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rivés/,alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, acylamido et cyano aromatiquement substitués; les aldéhydes hétérocycliques monocycliques, tels que picolinaldéhydes, furfural, thiophène oarbonals, et leurs dérivés halo, alkoxy inférieur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, et cyano; lois alkanals inférieurs hétérooyoliques monocycliques ;
les
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cétones aromatiques carbocyciiques monocycliques, telles' qu' acétophénone, a,a,a-trifluoroaoétophénone, propiophénonog butyrophénone, valérophénone, isooaprophénone, halophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-chloroaotopénons et p-chloropropiophénone), lea (alkoxy inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-anisyl méthyl cétone), les di(alkoxy inférieur)phényl alkyl inférieur cétones, les hydroxy-phényl alkyl inférieur cétones, les dihydroxyphényl alkyl inférieur cétones (par exemple, résacétophénone), les (alkyl inférieur) phényl alkyl inférieur cétones (par exem-
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ple, méthyl p-totyl cétone), les di(alkyl inférieur)
-phényl alkyl inférieur cétones (o,p-xylyl méthyl oétone), les ni-
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trophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, p-nitro-
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a0étapidAane, les aoylaaiidophényl alkyl inférieur cétones (par exemple, aoétyl anilines), et les oyanophényl alkyl inférieur cétonea : la benzophénone, et ses dérivés halo,
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al1coxy' intér1eur, hydroxy, alkyl inférieur, nitro, 'aoylatÚ1- do et oyanomono ou bis substitués, les alkanones intérieures aromatiques carbooyoliques monocycliques, telles que 1-
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phényl-3-butanone et Z phényl-4 peAtanone, et leurs dérivée aromatiquement substitués ;
les cétones hétérocyoliqueti monocycliques, telles que 2acétylfurane, 2-benzoylfurane, 2-aoétyl-tniophàne et alloxane et les alkonones inférieur res hétérooyoliques monocycliques.
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Parmi les stéroïdes réactifs initiaux sonvenablea, on peut mentionner les 16-17-acétals et oétals de chacun des etéroldes suivants, avec un des aldéhydes ou cétones énumé- @
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r4a 16tt,l'}'u-dihydroxy-l-déhydro-proge8téï'one, t 6¯(alKyl ïnfé-rieur)-16u#17u-dihydroxy-1--déhydroproge-etéroneau telle que 6a-méthyl-la,l?a.-dihy3roxy-l..aêhydroprogeatéron4 6p- méth,yl 16n17u-diriydroxy-a.-déhydroprogestérane et 6&-éthyl-.
1 6a , 17&-d ihydr oxy-l-d éhydropr oge a t érone .
Lea oomposés de l'invention sont utiles pour l' utilisation dans des compositions déterminées. Colles-ci peuvent être des compositions acceptables par voie parenté- rale, buccale ou topique. Les compositions acceptables par voie buccale peuvent être préparées pour former une suspen- sion aqueuse, un élixir ou une forme de dosage unitaire so- lide.
les compositions pour la voit parentérale peuvent être préparées de la manière habituelle pour donner des sus- huileuses pensions aqueuses ou des solutions Les médicaments peuvent âtre également administrés par voie topique sous la forme d'onguents ou de lotions, tes exemples suivants illustrent la préparation de stéroïdes de départ convenables, utiles dans le procédé
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de la présente invention (toutes les températures sont don- nées en C).
EXEMPLE A.
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15a 7a-aatonide db 1-.dé'âala dihdrxoeet nw.
Une solution de 12, 3 gr de 1,6a,1.7aaçétan,de de 16aal7a-dihydroxyprogesterone et de et6 gr de 2,-dieh.aro 5,6-dicyanobenzoq.uinone dans 100 ml de dioxane anhydre est chauffée au reflux pendant 6 heures. Le mélange de réaction refroidi est filtré et lavé plusieurs fois avec des portions de 5 ml de dioxane. Le produit brut obtenu apra évaporation du solvant sous vide est purifié par chromatographie sur 100 gr d'alumine neutre. Une élution de la colonne avec du ben- zène (1,5 litre) et du chloroforme-benzène 1/20 (2 litres) fournit environ 8,86 gr (rendement de 72 ) du dérivé 1-
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déhydro pur. Une recristallisation dans de l'aoétone-hexane donne Iw produit ttiHalyUtSKt pu*1.
EXEMPLE B.
16c lçétophdnonide de déhdrl617&dhdroxy progestérone.
En suivant exactement le processus de l'exemple A,
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maie en substituant de l'acétophénonide de 16a,17a ùihydrpx. progestérone à l'acétonide, on forme le produit cité en ru- brique. Une recristallisation dans de l'éther-hexane donne le produit pur.
EXEMPLE c.
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Dérivé l6cr-1?a=chloral de l 4.-réncidi$ne l,ax7.Îr.-d3ol J1-:d.ione.
En suivant le processus de l'exemple A, mais en substituant une quantité équivalente du dérivé. 16a, 17u- chloral de 16u,17p-dihyàroxyprogeatérone au 117-aaton,âa de lWJl7Q-dihYdrlCyprogf)fJtél'one. on obtient le produit cité on rubrique. @
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EXEMPLE D.
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Dérivé de dicyolopropyl oétone de 104..
PS2dienl617&djol-320-dione .
En suivant le prooessus de lexample A mate en substituant une quantité équivalente de dérivé de 16c1.,17a- dioyolopropyl oétone dÓria'!7' do 16a,17&-dibydroxyproges- térone au 16a,1Ta-di,hydroxyprogestrone 3,fi,1?-aoétanide, le dérivé de dicyolopropyl oétone àépi&t17 de li 1,4.préba- cUène-16cJ.,17u.-dinl-3,20-dione est obtenu.
De façon semblable, le dérivé de métbyliaobutyl
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oétone, le dérivé de cyclopropyl phényl cétone, le dérivé
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de oyclohexyl méthyl cétones le dérivé de 191#1-trîfluoro-, aoétonide, le dérivé d'heptafluorobutanal, le dérivé de p- ohloroacétophénone, le dérivé de p-nitroacétophénonei le dérivé de benaaldéhyde, le dérivé de furfural, le dérivé de benzophénone et le dérivé de 2-aoétylfurane de lf*#17e-- d1hdroxyprogestérone donnent les dérivés de méthylisobutyl cétones de cyolopropyl phényl oétone, de oyolohexyl méthyl cétone, de lolgl-trifluoroacétonîde, de heptafluorobutanal, de p..ohloroaoëtophnone, de p.wn3troaaëtophénone, de benzal- déhyde, de furfural, de benzophénone et de 2-acétylfurane de Û 1' prégnadiène ,6a,1?a diol-3, Z0.-dione, EXIMPIE Et 16a,
17a-aaétonido de ba-m6thr1¯1-dih!dro=16aL17s- dlhydroxyproge8térone Une solution de 12,5 gr de 16ft,17ft¯aoétonide de 6a-méthyl-16a,1?a-àihrdroxyproge$trone et de 8,7 gr de 2,3<* dicbloro5, 6-dicyoanobenzaquinone dans 100 ml de dioxane an- hydre est soumise à reflux pendant 10 heures, Le mélange de
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réaction refroidi est filtré et lavé plusieurs foie avec des portions de 5 ml de doxane, et le solvant est enlevé soue
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vide. La matière brute est ensuite ohromatographiée comme à l'exemple A pour donner le produit 1-dihydro.
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FjM2LE ï.
-&!I!=2±!!!!¯!¯:!!!Bl;:;Sl=;!t;!!- dihydroxyprogestérone.
En suivant le processus de l'exemple E main en
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substituant une quantité équivalente de 16,17-aoétozi.dt de 6p-méttüyl-16a,17u-dihydroxyprogestérone au 16,17-acétonide de 6a-x3thyl-lba,,?a-dihydroxyprogeetérone, on obtient le 16,17-acétonide de 6p-méthyl- A"4-prdgnadiène-16upl7a-diol- 3,20-diode.
EEEKPL3 G.
16tl1!2!!h!±!-!-±!:!!Èl:2!Q!!!!- .LU¯ till2L !t17e:d!2=1gQ! En suivant le processus de l'exemple E mais en
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substituant une quantité équivalente de 16,17-aoétophénonide de 6a-méthyl-16a=17a-ddihydroxyprogestérone au 16,17-aoéto-' de 6 d..-m0thyl- nide / l6alïu-dihydraxyprogestérone, le 16,17-acétophéno- nide de 6a-méthyl- l,4¯prégnadièn8-16a,17a-diol-J,20-dione est obtenu.
EXHALE H,
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D Zénadine16n3.'ïa-dial=120;dione.
Une solution de 900 mgr du 16tl7-acétonide de j.l''-prégna3ine-lfu.,l?a-diol-3, 2C!-dione dans 15 ml d'acide formique à 90 % est chauffée à 42 pendant 22 heures. Les solvants sont enlevés sous vide, le résidu brut est dissout dans 50 ml de méthanol et traité sous azote avec agitation, aveo 10 ml d'une solution exempte d'oxygène à 10 de car.. bonate de potassium dans de l'eau.
Après 13 minutes, à la température ambiante, le mélange est neutralisé aveo 1 ml
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d'acide acétique glacial et la solution est: concentrée sous vide après l'addition d'eau. Une extraction avec du ohloro'- forme, suivie par un séchage sur du sulfate de sodium et une évaporation sous vide fournît un résidu, qui, par recristalli- sation dans de l'éthanol à 95 %, fournit environ 200 mgr du produit cité en rubrique, à l'état pur.
EXEMPLE I.
EMI16.1
!-hl=¯=E!!!!=2!L!!!!2!=Lg2!n!. SÉJJ.-l'EEËESÊ.5Sj..I&Ë2âi.iÊ .SS
En suivant le processus de l'Exemple H mais en équivalente substituant une quantité/de 16,17-a.oétonide de 6a-méthyl-
EMI16.2
d Z' prégnadiène-l6ayla-.dio:.-3, 20-dione au 16,17-aoétonide de L l' '-prégnadine-.16a,17o.-dioi-, 20-dio.na, la 6G-méthyl- Q l' ' prégnadiène-l6a,l'a-diol 3 20.râione est obtenue.
De même, le 16,17-acétonide de 6u-méthyl- ±f"' *- pr6gnadiène-16c .?a dà.al-3, 20-dione donne la 6a-méthyl.- '' 4 prégnadiène-.6a,17ar-dial-3, 20-dione.
EXEMPLE J.
16Ll7::!Eilonide de à Il 4 A une suspension de 500 mgr de à 1,4¯prégnadiène- 16u,17u¯diol-3, 20-dione dans 75 ml d'acétone, on ajoute 0#05 ml d'acide perchlorique à 72 % et le mélange est agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange est en- suite neutralisé avec du bicarbonate de sodium dilué et 1' acétone est enlevée sous vide. La suspension cristalline résultante est filtrée et les cristaux sont lavés à l'eau pour donner, après recristallisation dans l'acétone, le pro- duit cité en rubrique, qui est identique au produit obtenu dans l'exemple A.
EMI16.3
De mµrae, les 6-(alkyl inférieur)-lt4¯prJgnadiène- lfia,I7a-diol-3,20-diones peuvent être converties en leurs dérivés acdtoni,.d.ed. De plus, en 2ubatitunt d'autres aldé- hydes et oétones à l'acétone de l'exemple J, on peut préparer d'autres etéroldes de départ acétal et oétal de la présente
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invention.
Les exemples suivants illustrent le procède de l'invention.
EXEMPLE 1.
EMI17.1
16a17u-aeétonide de-19Îorl5,10,srénatriéne.-3 17a-triol-20-one.
Une solution de 2 gr de 16ut17,-aoétonide de 1-16Q,17-dihydroxyprogeetérone dans 200 ml d'une huile minérale, chauffée à 1000 pour entretenir une solution, est introduite en la laissant tomber dans un tube de verre d'un diamètre de 11 mm et d'une longueur de 30 cm, une por- tion de 17 cm de cette longueur étant remplie d'hélices de verre et chauffée à 640 C dans un four électrique. Le taux d'addition est réglé pour permettre un reflux mais pas un engorgement. La température du four tombe de 30 à 40 lorsque la solution d'huile minérale traverse le tube, en établis- sent ainsi une température de pyrolyse de 600 610 qui est maintenue durant l'expérience. La solution effluente est diluée avec un volume égal d'hexane et extraite avec un al- cali à 5 %.
L'extrait alcalin résultant des composés phé- noliques bruts est acidifié avec de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec du chloroforme. La couche au chlo- roforme est lavée avec des solutions de bicarbonate de so- dium et de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de so-. dium, et le solvant est enlevé sous vide. Le résidu brut, environ 0,9 gr, est dissout dans 25 ml de benzène et chroma- tographié sur 25 gr d'alumine neutre. Une élution de la colonne avec du benzène-éther 4/1 (1,5 litre) donne environ
EMI17.2
220 mgr (rendement de 10 ) de 16a,17c-aeétonida de 9-nor- 3,,3, 5(10 ).prégratrine3,16n,I7a-triol-20-one, d'un point de fusion d'environ 190-195 .
Une recriotalliaation dans de l'ecétone-hexf1.ue dor.ae le composé pur ayant les propriétés
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EMI18.1
pu1vantlls 9 g.t. i environ 203 - 2049 1 /"V7 3. + 1020 (o : 1,1 dans oh2orot.) 1 Ka::. 1 2,fJ9 5,86 1 6,15 et 6,30 p; al'3,, 281 V1 * 2430), éP0111'111* * * 286 nyu ( ± 225C), minimum à 247 rA/)1.
Analyse Calculé pour C23H30O4 (370) C : 74,56 ; H.: 8,16 Trouvé 0 : 74,54 ; H : 8,39
EXEMPLE 2.
EMI18.2
iêïii:lft:SSéî22ÎiéS0.SiâS-2¯.i9zS2Eiïi.àt5i1:9rEEéfi2âSEiè52z ihiµ±jLlZfcÈi±lri?Çbîl22> Une solution de 4 gr du dérivé d'aoétophénoni de 6 1-16s1.7a-âihydroxyprogeetârana dane 400 ml d'une hall* minérale est traitée comme décrit à l'exemple 1. a la solu- tion de pyrolyse brute, on ajoute 400 ml d'hexane, ce qui a pour résultat la formation d'un précipité qui est enlevé par filtration (1,4 gr). Le précipité est dissous dans 50 ml de benzène et chromatographie sur 40 gr d'alumine neutre.
Une élution de la colonne avec du benzène-éther 5/1 (1 litre) et 1/1 (2 litres) donne environ 250 mgr (ren-
EMI18.3
dement de 6 ) du dérivé de lâu,l7a-aaétophênone de 19-nor- 1,3,5(10)-prégnatriène-3,16a,1?a-trio.-.20-one, d'un point de fusion de 185 - 1900environ, Une recristallisation dans 'de l'acétone-hexane fournit une matière analytiquement pure, présentant les propriétés suivantes i point de fusion d'en-
EMI18.4
viron 193 - 195 C ; a" p3 = + 46 (a 9 1,0 dans chlorof)l X S01 # 2,92 5,86 6913 6,29 13,05 et 1424 /ai ale 1 280 m 1" ( F = 23'0 ) r épaulemsnt è 285 mu ( é ' 1980).
Analyse ; Calculé pour C28H32O4 (432) C t 77,75 ; H 7,46.
Trouvé : C : : 77,76 : H : 7,53.
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EXEMPLE 3.
EMI19.1
!X-&!LI!=22!!¯!.!:2LL2iQl=!6!±!!!: 1L!2!L!1!:!!2!:g±:2.
.En suivant le processus de l'exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente du dérivé 16a, 17a-
EMI19.2
chloral de A '*' prdgntdiène.-36a*1?a-diol-3, 20-dione à l'aoétonide, le dérivé 16&,17a-ohloral de 19-nor-13r5(10. prégnatriène-3*36a,.?a-triol-20.-one eat obtenu.
EXEMPLE 4.
Dérivé de-16as1?a-.diayalorolcétone-de19-norlssâ,l0¯ BE&E2:5ËitHlE .5S
En suivant le processus de l'exemple 1 mais en substituant une quantité équivalente du dérivé de 16a, 17a-di-
EMI19.3
cyolopropyl cétone da ( '*4-prégnadiène 15a*lTa-diol-320-dio.- ne à l'acéton1de. le dérivé de 16u,179-dicyclopropyl oétone de 19-nor-.S.*3*5(l.Oj-prégnFtrièna-s,16c1,1?a--triol-20.-orie est obtenu.
De mamelles dérivés de méthylisobutyl cétone, de
EMI19.4
cyolopropyl phényl cétone, de cyc3.ohexylmétby3. cétone, de lylfl-trifluoroacétonide, d'hoptafluorobatanal, de p-ahloro. aoétophénone, de p-nitroacétophénone, de benzaldéhyde, de furfural, de benzophénone et de 2-acétylfurane de A 1,4- -diol
EMI19.5
prégnadiène-l6a*1?a-3*20-diona donnent les dérivés de méthyl'- isobutyl cétone, de cyclopropyl phényl détone, de cyclohexyl @
EMI19.6
méthyl cétone, de 1,1,1-ti-ifluoroacétonide, dtheptafluoro- butanal, de p-chloroacétophénone, de p-nitroacétophénone, de benzaldéhyde, de furfural, de benzophénone, et de 2-acé-
EMI19.7
tylfurane de .9-.nor-ï*3r 5(10 j rdgnatrine-3*16a*1?a-triol.
20-one.
EXEMPLE 5.
EMI19.8
16&,17c-acétonide de 6&-méthyl-19-Norl35iq)-préatr 6aJ17a:!!!2!!¯!¯=!!l!=2:2=!1L2i!2=!!!!!- ----7 ¯t±lne.
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EMI20.1
En suivant le .processus de l'exemple 1 mais en
EMI20.2
substituant une quantité équivalente de 16a,17a-acétonide de 6a-méthyl-1-4ébydro-J6Q,17G-dih²drox1progestâron- au 16u, 17u-acétonide de 4 16Gt17Q-dihydoxyprogestérone, le 16as 17se-acétonide de 6a-méthyl-l9-nor-l,J, 5(10 )-prégnatriène..
3, 16u#17a-trîol-20-one est obtenu.
EMI20.3
EXEMPLE 6.
EMI20.4
ÊI'S 5âS.-:5rnor-13510-patri.ene- 3 1 16&I 3 7 r?.Tz2SS
EMI20.5
En suivant le processus de l'exenple 1 mais en
EMI20.6
substituant une quantité. équivalente de 16u.,l'!G..$loi-:;onide. de 6p-méthyl-l-déhydro-16ftf17ft-dihyd.rox,vproges-t;érone au 16a, 17u-acètonide de A 1-16a,17a-dihydroxyprogeHtérono, le 16ut 17ft-noétonide de 6p-Btéthyl'-19-nor-l,3t5(10)-pregnatriene- 3,l6G,17a.-tr101-20-one est obtenu.
EMI20.7
EXEUPLE 7.
EMI20.8
if*ii2S"â±±ï2E!îâ2±2il2-â2-Sz2i5!îJ!;ii3:iz22;Siiâtµli2is REÉË5SEÈS2316el7aiol20one<
EMI20.9
En suivant le processus de l'exemple 1 mais en
EMI20.10
substituant une quantité équivalente de 16u.17a-ac4tcph'non1de de 6..-méthyl-lJ -prâgnad1èn.-J.6. 17rÁ- d101-,,2Q-410.' OU 16a,17a-acétonide de h.1-16Q,17a.-dibydroxy,..proge8téro..
EMI20.11
, nonide
EMI20.12
ie 16a.,17u.-acétophé/ de 6-Dl.éthyl-19-nor-l,3, 5(10)-prdgn.triène-3,16a..17CA-triol-:20-one est obtenu.
EMI20.13
EXEMPLE
EMI20.14
i 3:
jt.H&ÈiSSi Une solution au reflux de 130 mgr de 16u.,17u.- acétonide de 19...nor...l,3, 5(lO )-pr<lgnatriène-3.16t.,17t-triol-
EMI20.15
20-one dans 10 ni d'éthanol est traitée 4 fois alternative.
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ment avec 0,45 ml d'une solution de potasse caustique à 40 % et 0,35 ml de sulfate de diméthyle. Après 10 minutes, le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et le produit est recueilli et recristalliaé dans de l'acétone-hexane pour donner environ 120 mgr d'aiguilles fines d'un point de fu- sion d'environ 179 - 180 .
Une recristallisation supplémen- taire dans de l'acétone-hexane donne 1'échantillon analyti- quement pur de l'éther méthylique ayant les propriétés sui-
EMI21.1
vantes pu. environ I83 - 185 -a-7 3- + 88 ( o a ibn dans ehlorot. 3 , jj01 = 5 8 j 6,19 et 6,34u i max* ' 278 u ( .. 2400), 287 u ( 1: 2250).
Analyse x Calculé pour 0 24 H32 04 (384) s C '?4,97 ! 3 H 1 8,39
OCH3 : 8,07.
Trouvé t C : 74,90 ; Ht 8,22 :
OCH3 : 7,89.
EXEMPLE 9.
EMI21.2
i!:<.H5Ê22EÉBSL2lËS ÊS-r523iEÊë .ïït.3<.Ëi !L!1!=!!E!!¯!¯!2=2!=1:!!!l=!LL2i!2l: -diol atriène-16a 20 -one E!:!!!=!2!L!1=! Une solution de 52 mg du. dérivé de 16c,.7a. acétophénone de 19-nor-l,3,5(lO)-prégnatriène-3,16tt,17ft triol-3-oe dans 4 ml d'éthanol est traitée avec un alcali et du sulfate de diméthyle comme décrit à l'exemple 8.
Une cristallisation du produit brut dans du méthanol donne
EMI21.3
environ 40 mg. du dérivé d'acétophénone de 19-nor-3-d'oxy. l,3,5(10)-prégnatriène-16a,17fi-dlol-20-one, p.f. d'environ 142 - 145S qui, par récria tallioation dans du chloroforme- méthanol,donne un composé analytiquement pur ayant les pro- priétés suivantes t p.f. environ 147 - 149 : [[alpha]] 23D =
EMI21.4
t 41 ( 1,0 dans chlorof.) : It 1 = ,82; 4,19 6,30 9 12,92 et 14,15 lU A alc = 2fi(i mia = 2150), 287 m ( # = 195C), minimum à 246 m .
<Desc/Clms Page number 22>
Analyse :
EMI22.1
calculé pour s 29R.340 4 (446) 8 C t T"i'9 Ho < 767 OCH3 : 6,94.
EMI22.2
Trouvé 4 0 'I8,14 i H 8 7,72
OCH3 1 7,02.
EXEMPLE 10.
EMI22.3
Dérivé lâa,a.h.orai de,..nox- .métho r-15x0 ¯ E62SE5Ë:Sa:i3:7e;dil2Cne.
En suivant le processus de l'exemple 8 mais en substituant une quantité équivalente du dérivé 16a, 17a-
EMI22.4
ohloral de 19 nor. 1,3, 5t10 )-prgnatrins-3,lsa,,?atriol- 20-one à Isacdtonidet on obtient le dérivé 16utl7a-chloral de 19-nor-,-mdtho;cy l, 3,5(10 )..pr6gnatriène-lsav,l?a-diol-. 20-one'.
EXEMPLE 11.
EMI22.5
Dérivé del6a:3.?a,.dialrçlagrogrlçétoe ie Inor-- méthox -a. 5,i0 ,MrénatrineTl6ala-.dial-20-one"
En suivant le processus de l'exemple 8, mais 'en substituant une quantité équivalente du dérivé de 16a, 17a-
EMI22.6
dicyolopropyl cétone de 19--ndr-1,3,510} prgnatrièn-3,1.6a, 17u-triol-20-one à l'acétonide, le dérivé de 16a,.7a-d.cy- olopropyl cétone de .9-nor-,-mdthoxyl, 3, 5t10 ) rérratr.ène..
16 i,17*-diol-20-one est obtenu.
De même, les dérivés de méthylisobutyl cétone de cyclopropyl phényl cétone, de cyclohexyl méthyl cétone,
EMI22.7
de 1,1,1-trifluoroacétonide, de hept.fluorobutana1. de p- chloroacétophénone, de p-nitroacétophénone, de benzaldéhlde, de fu.rtl.1ral. de bonzophénoue et de 2*aoétylfurane de 19- nor-1, 3 5 1Q )-prégnatri,ue-3, XG,o"1?'atriol-ZO-one donnent les dérivés de méthylisobutyl cétone# de oyclopropyl phényl m5thyl cétone, de cyclotexylloétonog de 1,1.1-tr1floroao'tOnid..
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
dgheptafluorobutanal, de p-chloroacétophânone, de p-n1tro-
EMI23.2
acétophénone, de benzaldéhyde, de furfural, de benzophénone
EMI23.3
et de 2-aoétylfurane de 19-nor..3-mêthaxy-1,3,5f10)-prégna-. tri ène-1 6a , 17a¯dioX-20-ono .
EMI23.4
EXEMPLE 12.
EMI23.5
L!1!:
2±!2!2!¯!-&!= h=!=2=-m±!Z=LLiQl: E!!!:!L!l!!=gQ=2²!.
EMI23.6
En suivant le processus de l'exemple 8 mais en
EMI23.7
substituant une quantité équivalente de 16a,17a-écétonide de 6a-méthyl-19-nar-1,3,5f10)-prBnatriAne-3,16a,17a-triol, 20-one à l'aoétonide, on obtient le 16o,17a-acétonide de 6a méthyl-19-nor-3-méthoxy-lf3 5(lO)-prégnatrifene-16ot17o-diol<-
EMI23.8
20-one. EXEMPLE 13.
EMI23.9
16af 17a¯ac étonide de 6p-4éthyl-19-nor¯3-mé thoxy -lt 3 f 5 (10 j¯ r atriêae-.16.1?a--diol-2p--one.
EMI23.10
En suivant le processus de l'exemple 8 mais en
EMI23.11
.substituant une quantité équivalente de 16o,17u-acdtonide de 6p-méthyl-19-nor-1,3,5f1t)-prégnatriène-3,16a,1?a-trioZ.- 20-0 ne à l'acétonide, on obtient le 16c,17a-aC(5tonide de 6p-ECéthyl-19-nor-3-méthoxy-1t3,5f10)-prégnatrinel6a,17a-
EMI23.12
diol-20-one. EXEMPLE 14.
EMI23.13
5.ôa 1?a acéto hénonide de 6r.-méthyl=12.-nor-3-méthoxy- 1 5 10rénatriène¯l6atl?a=diol¯2n-e,
EMI23.14
En suivant le processus de l'exemple 8 mais en
EMI23.15
substituant une quantité aquivalente de 16utl7a-ae6tophé- non1d8 de 6p-méthyl-19-nor-lt3o5(10)-prégnatriène-3el6q# 17 -triol-20-one à l'acétonide, on obtient le 16a,17a- aoétophénonide de 6a-méthy1-l9-nor-3-méthoxy-l,3,5(lO)- r prégnaièr.e-16a,1?a-àiol-20-.o:ae.
<Desc/Clms Page number 24>
EXEMPLE 15.
EMI24.1
L!!!=!±!!!¯!¯2=2±=J=!!!È2!l=!LJL21Ql=±!!]!!- 16!1!tgQf!=!±!2:. ¯...,¯¯¯ z ¯ ¯ ..¯ ¯¯¯¯ Une solution de 280 mgr de l6a,17-acétanide de -nor..3-méthoxy-1:,, 5.0,-préxatrine-l6a,l?o--âiol-20-. one et de 340 mgr d'hydrure de . lithium et d'aluminium dans 50 ml d'éther anhydre est soumise à reflux pendant deux heu- res et ensuite agitée à la température ambiante pendant 18 heures. On ajoute avec soin jusqu'à ce qu'il se forme un précipité, une solution saturée de sulfate de sodium. L' éther est décanté et le précipité est lavé 4 fois avec des portions de 20 ml d'éther. Après enlèvement du solvant, le résidu brut (environ 277 mgr) est cristallisé dans de l'acé-
EMI24.2
tone-hexane, ,-ce qui donne environ 225 mgr de produit.
Le composé 20p-hydroxy est obtenu en deux variantes polymorphes, qui fondent respectivement à environ 108 - 1100 et environ
EMI24.3
149 - 1510. L1 échantillon analytiquement pur a les proprié- tés suivantes : pif. environ 149 - 151"< ; -u-7 53m + 49 (c 0,9 dans chlore!.); A ::401 1 2,60 2,65 6,18 et 6,32 'u j À max 277 mJtx e 2040), 287 m/4 (# = 1910).
Analyse :
EMI24.4
Calculé pour C24HJ40. (386) : C ? 74,57 ; H s 8t8'1. Trouvé t d t 74945 o' Il s ; 52.
EXEMPLE 16.
EMI24.5
A une soiutiftE: de 30 mgr de lôa,l7a-aoétan.tda de 19-nor-3-m3thoxy-1r3r5(10-prégnâtriène-16a1?a-diol 20-one dans 10 ml d alcool .sopropyl.qus on ajoute 100 mgr de borohydruro de sodium. Le mélange résultant est traité au reflux pendant 18 heures, refroidi et l'excès de bromo*.. hydrure est décomposé par l'addition d*eau. Après concen- tration sous vide et dilution avec de l'eau distillée, le
<Desc/Clms Page number 25>
produit de réduction précipiter. Il est enlevé par filtra- tion, le précipité est lavé à l'eau et recristallisé dans de l'acétone-hexane.
EXEMPLE 17.
EMI25.1
16u 1?a-acétophdrionide de 19nor-3-méthox -1 3 SZ 2L A une solution de 33 mgr du dérivé de 16uel7a- acétophénone de 3-méthoxy-19¯nor¯l,.j},5(lO)¯prégnatrlfene- .6cv,1'Tp-diol-20-are dans 15 ml de tétrahydrofurane, on ajou- te 100mgr de borohydrure de lithium. le mélange est trai- té au reflux pendant 8 heures, refroidi et l'exoès de bromo- hydrure est décomposé par l'addition d'eau. Après l'évapo- ration du solvant organique, la solution aqueuse est extrai- te au chloroforme et l'extrait résultant est lavé avec une solution saturée do chlorure de sodium, séchée sur du sul- fate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous vide.
Le produit, environ 40 mers ne peut pas être amené à cristal.
EMI25.2
liser même après une chromatographidsur colonne, / es s 2,80 ; 5,79 (très faible) ; 13,05 et 14,20 .
EXEMPLE 18.
EMI25.3
Dérivé 16a :L7--c.oral de 19.-nor-3-méthoxr 1 3 510 rdnatri ène16at17aL-20tri0l,
En suivant le processus de l'exemple 15 ou de l'exemple 16, mais en substituant une quantité équivalente du dérivé de 16&,17&-chloral @ de 19-nor-3-méthoxy-
EMI25.4
l|3t 5(10)-prégnatriène-16tt.,17u-diol-20-one à l'acétonide, on obtient le dérivé 1,17-ch1or1 de 19-nor-3-'néthoxy- le3S(l0i-Prdbnatrina-lral?a,20-triol.
:::XE:.TL3 19.
DériYé¯de¯117Rdcycloroyl¯edno¯d&¯19Mr3méthoxy-' !!Y±¯2-!2L!1=±!±l±È!:2l!¯±±!2-¯!2=2=J=!h2Z- lt3xS(lo)nrdFnttrièno-lôn 37a¯t.io.,
<Desc/Clms Page number 26>
EMI26.1
En suivant la processus des exemples 15 ou 16, mais en substituant une quantité équivalente du dérive dt
EMI26.2
16ft,17ft-dicyolopropyl cétone de 19-nor-3-méthoxy 1,, 51G,- prégnatrièns-16a,1'ja..diol-20.-ona à loacétonide, on obtient le dérivé de 16a, 17ft-dieyclopropyl eétone de 1-.nor-3-métho.. xY 1,,, 5tz0 i-Fréfnatriène--lfia,l?a, 20p-triol.
De même, les dérivés de m6thylisobutyl cétone, de
EMI26.3
oyclopropyl phényl cétone, de cyolohexyl méthyl cétone, de
EMI26.4
11,1-trll.uoroacétanide de heptafluorcbutttnal, de p-chloro- aoétophénone, de p-nitroacétophénone, de ben.aldéhyde, de furfural, de benzophénone, et de 2-acétylfurane de 19-nor- 3.aéthaxy-1t35(1t5)-prégnatrins-16a,1?a-diol.-20-ane donnent les dérivée 16a, 17&-cétal cyclique correspondants de 19-nor- 3-méthoxy-1., 3, 5 ixu )-Prégnatriène 3.6a,1?a, 20ç;-triol.
EMI26.5
EXEMPLE 20,
EMI26.6
!1!=±!2!!¯!¯=!!!hl!=!2:2!=1=!!É2!l=;L2i!Ql:
E±ÉfiS2ÏEiè2S¯î; µ5 til± tS2Êrïììi
EMI26.7
En suivant le processus des exemples 15 ou 16,
EMI26.8
mais en substituant le 16a,17a-acétonide de 6tt-métfcyl-19- nor- 3..mtthoxy-l 3, 510) prédnatrina-16a,1?a.diGl-20-one à 1' ac4touider le lcc,1?a-acétonids de 6a-méthyl-19-nor-3-tnéthoxy 1,3,5(10) prégnatriène-1&a,l?a,20!-triol est obtenu.
EMI26.9
EXEMPLE 21.
EMI26.10
!±G-L!1!=!!!¯!¯É=!!hl!=!=;!=1=!!!!l:!L2i!Ql= é!!!!!=!É!!1!LgQ=!!!2!.
EMI26.11
En suivant le processus des exemples 15 ou 16,
EMI26.12
mais en substituant le l6a,l?a-aoétonida de 6p-déthyl-19-nor- -méhoxy-1,,, 510) préBnatriéne-l.ôa,.'7a-dial-.20one à laa6 tonide, le 16tt,17(t-acetonide de 6-.ciéthyl-1-n..3.atéthaxy..
1,3,5(10 )-prégnatxine-la,l?a, 20-triol est obtenu.
EMI26.13
EXEMPLE 22.
<Desc/Clms Page number 27>
EMI27.1
!!1!:!2!h2!!¯!¯=!±Sl!=!2=2!==!!2l=JL2!Ql
EMI27.2
r nEtriènel6cl?aL2=triol.
En suivant le processus des exemples 15 ou 16, mais en substituant le 16,1'la-aotaphénoni.4e de 6a--méthyl 19-nor-.3..mëthoxy-a.,, 5(101 prrSgnatrièns-16u,1?a-dio120- one à l'aoétonide, on obtient le lôa,l7-aaëtophénanide de 6a-ruéthyl-,19 nor-3-méthoxy-1,3l5(l)-prdgnatrièns 16a,1?a, 20p-triol.
EXEMPLE 23.
EMI27.3
20 acétate de 16a 1?4-aaétonide de¯12-nor-3-raéthoZ-ILâj. i3.9l=EEÊSSS3St.H&i.Ë: ' Une solution de 25 mgr de 16a,17a-acétonide de 19-nor-3-aéthoxy-l, 3, 5(10)-prgnatriène-16a,17ft, 2Op-triol dans 0,5 ml d'anhydride acétique et 0,5 ml de pyridine est laissée à la température ambiante pendant 18 heures. Les réactifs aont alors évaporés sous vide et le résidu est cristallisa dans de l'acétone-hexane. L'acétate pur a les propriétés suivantes : p.f. environ 158 - 1600 [[alpha]]23D=
EMI27.4
+ ô6e X al 5'?3 6 6.31 7<98 et 8.08.
EXEMPLE 24.
20 ro ionate de 16aol'14k-ae6tonide de h9-.nor-3-méthox 2O-i!;:2!!!!!!..!!..Lll'l u.a é !E:!2.!-!!!22::E:2!:=1:!!!!2!l= 13t5(10)-prégnatri&ne-16<t,17<t,20p-triol.
IûL511
En suivant le processus de l'exemple 23, mais en substituant une quantité équivalente d'anhydride propioni- que l'anhydride acétique, on obtient l'ester d'acide 20ss- propionique.
De même, en substituant d'autres agents acylants, tels que le chlorure de benzoyle, à l'anhydride acétique dans l'exemple 23, on obtient les esters correspondants. De plue, l'un quelconque des autres stéroides de l'invention peut être substitue au stéroïde réactif du processus de l'exemple 23,
<Desc/Clms Page number 28>
pour donner les dérivés 20ss-acétate correspondants.
EXEMPLE 25..
EMI28.1
19-Hor-lp, 3, 5(10 )-prégnatriene-.3 .ti3-?ft-!triol¯20-gne.
Une solution de 3fl mgr de l6Q,l7G-acét?nide de 19-nor-J,3,5(lO)-préatriène3,16a,17G-triol-2ù-one dans 25 ml d'acide formique à 88 est laissée au repos à 42 pendant 22 heures. A la fin de cette période, 1' acide formique est enlevé complètement sous vide et le résidu est dissous dans 83 ml do méthanol exempt d'oxygène.
A cette solution, on ajoute sous azote 16,6 ml d'une solution de carbonate de potassium à 10 %, exempte d'oxygène, et le mélange est laissé au repos à la température ambiante nous azote pendant 30 minutes. On ajoute alors 1,7 al d'acide acétique glacial, puis 100 ml d'eau.. Lors de l'enlèvement de la masse du,méthanol sous vide, il s'ensuit une cristal-
EMI28.2
lisation de la 19 nor..13,51U!--prégn$triène-3,,16a,.?a- tr.tol-20-onrés.l,tante. Le précipité cristallin est filtré, séché et recristallisé dans de l'acétone-hexane.
EXEMPLE 26.
EMI28.3
5Ëy352.S3jt.5i9rBEÊS5S:5Ê3<.t.:Zi2 20-one.
En suivant le processus de l'exemple 25 mais en
EMI28.4
substituant une quantité équivalente de 16a,17a¯acétonide de 6a-méthyl--l-nor--1,3514) pré8natrine-3,16a1?a-.trioh- 20-one à l'aoétonide, on obtient la 6a-méthyl-19 nor-., l.a)-prénatri êne-.,16u,37a.triol-.2o--o.ne.
EXu,#L:S 27. jµÊr2ïliy.iti2rïf ±!:ii.ltSii22-E±éSïïâÎìàS5zàtliµStï2S3Îì2i¯ 20-one.
En suivant le processus de l'exempte 25 mais en
EMI28.5
' aubatituan's une quantité équivalente de 16u,1'u-acétcnida
<Desc/Clms Page number 29>
EMI29.1
de 6p-méthyl-19-nor-lt3, 5(10)-prégnatrlèno-3,16o-17ft-triol-.
20-one à l'acétonide, on obtient la 60--m6thyl-19--nor-lt395 (lo) prgnatriène-3.1a.1?a-triol-20-one.
EMI29.2
EXEMPLE 28.
EMI29.3
19 nar-3-méthox 1 3 fi10rénrtriène-16a1?a-diol-20-one.
EMI29.4
En suivant le processus de l'exemple 25 mais en
EMI29.5
substituant une quantité équivelente de 16a,17e-acétonide de 19-nor-3-méthoxy-1,3o5(10)-Pr'u'gnatriène-169,17u-diol-20- one à l'acétonide, on obtient la 19¯nor-3-méthoxy-l, 3 5(10)- prégnatriène-16u,17a-diol-20-one.
EMI29.6
EXEMPLE 29.
EMI29.7
6a=méth 1-19-nor-3-méthox 1 3 5(10-:ré natriène-16a l?a- diol-20-one,
EMI29.8
En suivant le processus de l'exemple 25 mais en
EMI29.9
substituant une quantité équivalente de 16u,17u-acétonide de 6.-méthyl-l9-nor-;3-méthoxy..l, 3, 5(10 )..prêbrnatrine-16a, 17&-diol-20-one à l'acétonide, on obtient la 6a-arâthyl.l9- nor-3--mé thoxy-1, 3, 5 ( .0 )-Prénat.ri ène-.16a,1?a-d iol-.20-.one .
EXEi.#LE 30, éÊr±lî±l-iµ¯S2±rlr2éîîio.ï2riiâi.fIi2izE±éS2SÎìè52¯ié5ti.i2S">
EMI29.10
diol-20-one. En suivant; le processus de l'exemple 25 mais en
EMI29.11
substituant une quantité équivalente de l6.17-acétonide de 6-méthyJ.-19-nor-3-méthaxy-1,3,5(10)-Prégnétriène-l6a,l?4- diol-20-one a l'acétonide, on obtient la 6p-méthyl-19-nor- 3-m.éthoay.-l, 3, 5(10)-pré,m:.triène-16ay1?a-diol-20-one.
EXU-TLI' 31. véri3é dsoétohc:,none de29nar-1i35(10rénsx,triéxa¯3 13.i=riol-20;,cne-.
Une suspension de 100 mg de 19-nor-1,3,5(10)- préafltrine-3,J.6u,1.7c-triol-20--one dans 5 ml dtacéto-
<Desc/Clms Page number 30>
phénone rediatillée et 0,025 ml d'acide perchlorique à 70 % est agitée à la température ambiante pendant une heure et demie. La solution résultante est neutralisée avec une solution de bicarbonate de sodium et, après l' addition de chloroforme, les couches sont séparées et la
EMI30.1
phase organique est lavée à l'eau. L"enlèvement du clo- roforme et de l'acétophénone sous un vide élevé laisse un résidu qui, par recristalliaation dans 4a l'acétone-hexane, donne le dérivé cité en rubrique, à l'état pur.
EXEMPLE 32.
EMI30.2
Dérivée de benzald6hyde de 19-nor-1 âLâJIOL-krign ---------------------------- ..¯ .2trîèno.* 1617<t-triol-20.-one. h!±!J.!::±!2!=,gQ=2!.
En suivant le processus de l'exemple 31, maie en substituant une quantité équivalente de benzaldéhyde à l'acétophénone, on obtient les deux dérivés isomères de benzaldéhyde citoyen rubrique, ces deux dérivés étant sé- parés par une chromatographie sur de l'alumine.
EXEMPLE 33.
EMI30.3
Dérivés de furfural de 19-nor-l,35(10)-prégnatriene-3, lbatl7a=triol¯20ßne
En suivant le processus de l'exemple 31* mais en substituant une quantité équivalente de furfural à 1' acétophénone, on obtient les deux dérivée isomères de fur- fural cités en rubrique, ces dérivés étant séparés par une chromatographie sur de l'alumine.
EXEMPLE 34.
EMI30.4
Dér3véa de thiohène¯2-carboxaldéhyde de 19-ior-15,'10 ES15S3t.Hît 3: 5Ê*
En suivant le processus de l'exemple 31, mais en substituant une quantité équivalente de thiophéne-2- carboxaldéhyde à l'acétophénone, on obtient les deux déri-
<Desc/Clms Page number 31>
EMI31.1
véO isomères de thÏophène-2-carboxaiddhyde cités en rubri- que, ces dérivée étant séparés par une chromatographie sur de l'alumine.
EXEMPLE 35,
EMI31.2
!¯g=±2l!!¯!¯!2=!LJL2iQl=±!±!!!: àtlµ!Llltk=triol-20-one.
En suivant le processus de l'exemple 31, mais en substituant une quantité équivalente de 2-acéfylfurane
EMI31.3
à Itac6tophênonet on obtient le dérivé d'acétylfurane cité en rubrique.
EXEMPLE 36.
EMI31.4
!¯g=±±!l!]h!2È!!¯!¯!2=E2±tL2i!Ql=E±!: riëne316&17a-triol20-one.
En suivant le processus de l'exemple 31, mais en substituant une quantité équivalente de 2-acétylthipphène
EMI31.5
à l'acétophénone, on obtient le dérivé dfacétylthlophêne cité en rubrique.
De même, en substituant d'autres aldéhydes ou cétones quelconques à l'acéthophénone dans le processus de l'exemple 31, tous les autres acétals et cétals de l'inven- tion. peuvent être préparés.
EXEMPLE 37.' Dérivé
EMI31.6
!!!!:JL!!L!1:±!2!=gQ:2E!.
En suivant le processus de l'exemple 31,mais en susbituant une quantité équivalente de 9a-méthyl-19-nor-
EMI31.7
1.3,5(lO)-prgnatriène-3,16a.17-triol-20-one à la 19-nor- .lt3t5(10)-prégnatriene-3,16e,17&-triol-20-one, le dérivé d'acétophénone de 6a-métnyl-19-nor-l,3,5(lO)-prégnatriène- 3,!6&,17<t-triol-20-one est obtenu.
<Desc/Clms Page number 32>
EXEMPLE 38.
EMI32.1
Y lS2E5Ê--Ë:5r9rS:t.3.t.µi9 REESiÈS'*jLS:i.-'t3: '9 *
En suivant le processus de l'exemple 31, maie en substituant une quantité équivalente de 6ss-méthyl-19-
EMI32.2
nor-l,3f 5(10)¯prégnatriène-3,16ftl17a-ti'iol¯20-one à lia 19-nor-l,3,5(lO)-prégnatriène-3tl,17Q-triol-20-one, le dérivé d'acétophénone de 6p-méthyl-19-nor-l,3,5\lO)-pr66ntriéne-3,164,170-triol-20-one est obtenu. EXEMPLE 39.
Dérivé
EMI32.3
!!!!=!2L!Z!!±!=gQ=.
En suivant le processus de l'exemple 31, mais en substituant une quantité équivalente de 19-nor-3-taéthoxy- lt3.5(10)-prégnatriëne-l6<t,17c-diol-20-one à la 19-nor-l,3# 5(10)-prégnatriàne-3,16c,-7a-triol-.20-one, le dérivé d'acé- tophénone de 19-nor-3-méthoxy-l,3,5(10)-prégnatriène-16a, 17a-diol-20-one est obtenu.
EXEMPLE 40.
EMI32.4
±!!Y-±±!ȱ!¯2!¯!=±!hl!=!2=±!=:±Ëe±!l=!LL2 i!±1=p.!!±:!±1!1=!!==2!.
En suivant le processus de l'exemple 31, mais en substituant une quantité équivalente de 6a-méthyl-19-
EMI32.5
nor-3-méthoxy-l,3,5(lO)-prégnatriène-16,i7-iol-20-one à la 19-nor-l,J,'5(lO )-:pégnatriène:'3,16,17a-t'iol-20-onet le dérivé d'aciltophénone de 6u-méthyl-19-nor-3-méthoxy-li 3,5(lO)-prégnatriène-16af17ft-diol-20-one est obtenu.
#LE 41.
Dérivé d * ac étoghénone¯de¯6g-rae thl-19-nor3-méthox-lt3t 5 (10)-prégnutriàne-l6a,17a-dlol-.20-one,
<Desc/Clms Page number 33>
En suivant le processus de l'exemple 31, mais
EMI33.1
en substituant une quantité équivalente de 6p-méthyl-19-nor- 3-méthoxy-J., 3, 5(10 ).lxtégnatri ne.-1.6a,1.7a-dio.-20-one à la 19- nor-1,35(1)Prégnatr.ène-3,lfw.lîa-tzioh-20-one, le dérivé dgacétophénone de 6-méthyl...g..nor-3-méthoxy-1.t3,(10)-pré- gnatriène-.6n,1?a-dio1..20-one est obtenu.
REYPiDICAT¯TO1S,
1. Un procédé de préparation d'un composé de la formule r
EMI33.2
dans laquelle R" représente de l'hydrogène, R"' représente le radical hydroxy ou acyloxy, ou bien R" et R"' représen- tent ensemble le radical oxo (0=) ; R' représente de 1' hydrogène ou un alkyle inférieur, P est de l'hydrogène ou nt bien P et Q représente/chacun de l'hydrogène, un alkyle inférieur, un halo-alkyle inférieur, un cycle alkyle mono- cyclique, un cycloalkyl monocyclique alkyle inférieur, un aryle monocyclique, un aryl monocyclique alkyle inférieur, un un hétérocyclique monocyclique ou/alkyle inférieur h4téro- cyclique monocyclique, et P et Q forment ensemble, avec le
EMI33.3
carbone auquel ils sont lien,
un radical de cycloyalkya.emo- nocyclique ou un radical Yut4rocyelicue monocyclique, pro-
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **. cédé caractérisé par le chauffage d'un stéroïde correspon- dant de la formule :
<Desc/Clms Page number 34>
EMI34.1
dans laquelle R, P et Q sont tels que définis précédemment, à une température supérieure à 400 C et, si on le désira, le traitement du compoaé formé avec un sulfate ou un halo-
EMI34.2
génure d'alkyla inférieur et la réduction du groupe 20.c:éto.
2. Un procédé suivant la revendication 1, carac- térisé par lacylation du groupe 20p-hydroxy.
3. Un procédé suivant la revendication 1, carac- térisé par le fait que la réduction est réalisée en utili- sant de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou du borohydrure de sodium.
4. Un procédé suivant la revendication 1, carac-
EMI34.3
térisé en ce que le 16a,17a-acétonide de A 1-16url7u-dihy- droxyprogestérone est chauffé au-dessus de 6000C pour for- mer le 16at1?- aeétan3.de de 19-:ior-.1 3, 5:10 i-prgnatrïne- 3,16u,17e-triol¯20-one,
5. Un procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce que le produit formé est traite avec un sulfate ou un halogénure d'alkyle inférieur pour former le composé 3-acyloxy correspondant.
6. Un procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce que le produit formé est traité avec du sulfate
EMI34.4
de dimthy3eet réduit avec de l'hydrure de lithium et d'alu.- . minium.
7. Un procédé suivant la revendication 1, carac-
EMI34.5
térisé en ce que le l6a,l?a.actonida de 6p-méthyl-1-déhydro.
<Desc/Clms Page number 35>
EMI35.1
16UP17u-dihydroxyprogestérone est chauffé au-dessus de 400<'C pour former le lcia,l7u--aaéton3de de 6p-cx;thyl-19- r.or-1, 3, 5(?a j préir.triène.,3,16a,1?a-triol..2C-ona.
8. Un procédé suivant la revendication 1. carac- térisé en ce que le 16U|17&-acétophénonlde de 6u-méthyl- ' 4-prdgnad.ne-w6a,17s,-diol-3, 2U-àione est chauffé au- dessus de 400 C pour former le 16c,1?a-ncétophénonide de ôa-.cadthyl..a.9-nor.9., 3, 5(10 ?.prdns.triène-3,16a,1?a--triol- 20-one.
9. Un procédé suivant la revendication 1, oa-
EMI35.2
ractéried en oe.1ue le 16a,1?a-acdtophdnonlda de Al¯l6G, 17 -dihydroxyprogeatérone est chauffé au-dessus de 400 C, pour former le 16k,1?a-aedtophénonide de 19-nor..1,3,5(lD) prégnatriène-3,3-6a'17a-triol-0-one.
10. Un procédé suivant la revendication 8, ca- ractérisé en ce que le produit formé est traité avec du
EMI35.3
sulfate de diméth,y3.c et réduit avec du borohydrure de sodium.
11. Un composé de la formule :
EMI35.4
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; R' est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur ; R" est le radical p-hydroxy ou p-acyloxy ; R"' est de l'hydrogène, ou bien R" et R"' forment le radical oxo ; P est de l'hy- inférieur
EMI35.5
drogènet un alkyle inférieur, un hr7.o-alkyle, un cyclo- un cycloalkyl monocyclique
EMI35.6
alkyle monocycliquetalkyle inférieur, un aryle monocyclique, un aryl monocyclique alkyle inférieur, un hétérocyclique
<Desc/Clms Page number 36>
EMI36.1
monocyclique ou 'un alkyle inférieur hétérocyclique monocy- clioue, Q est un alkylo inférieur, un halo-alkyle inférieur j un cyolo,.alkyJ.emonocycli'll1.e, un cyclo-'3lkyJ, monocyclique alkyle inférieur, un aryle monocyclique,,
un hétérocyc11que
EMI36.2
monocyclique ou un alkyle inférieur hétérocyclique monocy-
EMI36.3
clique, ou bien r et Q forment,avec l'atos:e de carbone au- quoi ils sont joints, un radical de oyc?.co.lkyonocyc.l.iqu ou un radical hétérocyclisiue nonocyclique, 12. Le 16a,17tt*acétonide de 19-nor-l,3,5(10)- prégnatriène-3,16u,17ii¯Triol-20-one 13. Le lôft,17ft¯acéi;onide de 6(alkyl inférieur )- 19-nor-l,3,5(10 )-lrt;n.acr3.:na-3,.ba,lTa--trio.--2t1-.ane.
14. e ? a,2'a-.3co:x.aa de 6 ni(5thyl-19--nor¯ -v3'S(.0) prncxtrine-tl.a,3.7u- trial..--orre, 15. Le .6a,i,7a-rcton3.cte de 19-nor-J-(u.1{\;xy .n.ttr,our).-ß3,ït.A) Pl'natr.ne-..ha,l't- dic. a'.G-.arie, .
16. Le 16tt,17a-acétonide de 19-nor--méthoxy- ., 3, (10 j-.px';rr.rtrièna. 13a,17c--n:GO.--2C7-orae3, 17. Le 16a,.?a-,otazxicie de 19-nol'-3-{nlkoxy infé- rieur )-1,.3, 5(10 )--pr n.tci.èna--16a, 17&4, 2oqEriol.
18. Le lâu,Z7u..aeêtanide de 19-nor*-J-tsëthoxy- ., 3, 5(.p)- pré;natw iêne-J.ea,l7a' 2U?-tr.ol.
19. Le 20p-(alkart0ata inférieur) de l6u,l?a-. acetcnide de 19-nnr-3-(alkoxy intrieurj.-.,3,(.-ü)-Pr,na. triine-lcïu,,l",fa, 20-triol.
20. Le,20-acétte de 3.6u,.?a-acétonide cte 19- nar--uzaYzo xy--l, 3, 5 (1G )-pré;natri :ne 1 s.' 17w, 233-triol..-.
21 La 19-nar-3., 3, fi(lUi-Pr;ix.tri:e-.3,ltc.,1'la-.
EMI36.4
triol-20-one.
EMI36.5
22. La l.w:zor-.3--c;tY.axy-1, 3, 5 f Ir )-,rf:±;n.:. i":F- I6ft,17u-diol-?.û-one.
23. Uns conponition ,r::ï'.".:xCd,1'G.-'4to CO!.JJ:'(,!1.u:.... un cenlpos6 ,l5.vaxz' la ra;re¯via.tior. 11, et un véhicule ri"'lr-
<Desc/Clms Page number 37>
maceutique convenable,
24. Une composition pharmaceutique comprenant
EMI37.1
du. 16,17-acétonide de 19-nOr-183e5(10)-prégnatrlène-30 l6,17&1o-triol-20-one et un véhicule phurroaceutique conve- nable .
25. Une composition pharmaceutique comprenant
EMI37.2
du 16to,17u-acétoni±le de 6(alkyl infrieur)-19-nor-l,3,5ÜO)préc;nutriène-3,16&1o, 17tt-triol-20-one et un véhicule pharma- ceutique convenable.
26. Une composition pharmaceutique, comprenant
EMI37.3
du l6g,,11....,-u.cto!lide de 6-mútiyl-l9...nor-l,3,5 (10)-pr6gna- triène¯3,lo&,176¯triol-2û-ona et veh:.cule phnr#eatique con¯ venable.
27. Une cU!!1posi tio!, pharm3.oeuti ,ua, comprenant au 1,17"-é\ct'tr;nide de 19-Ilor-)-(alÏ{oxy inférieur )-1,3,5 {lu)¯pi'ôgnatrlene-16tt,17fc-diol¯2O-Qn6 et un véhicule phar- maceutique convenable.
28. Une composition pharmaceutique comprenant
EMI37.4
du l,17&-ucetophJnonide de 19¯nor-3¯méthoxy-l,3| 5(10)- prjn!ltriène-16(,.,17u.-diOl-20-orte et un véhicule pharmaceuti- que convenaple.
29. Une composition pharmaceutique, comprenant
EMI37.5
au 16tt,17u-acétonide ae 19-nor-3-(alkoxy inférieur )-l,3t 5 (lu ) prégnn. triène--l6(,., 17(,.-2J -triol et un véhicule pharma- ceutique convenable.
30.' Une coMpo;'ition coritoretittnt uu 16ttt17u-fiC L'jniae .1c. ly-iior-3-ir.C,thox5r-lf 3f ? .0)-pr(î.wnH- trienc-16<t,17tt2j'.!:."j0i zut un v-Shicule phurniuceutique convenable.
31. Une cr-:,vo.-ji tion h".''m'tceu.tiq'-ie, coanrenant du 2Ip-(alkìnoute im't-rieur) de lC",.17t1-ucttonUe de 19- nor-3-(alkoxy inft'riear )-l, j, 5(10)¯prét;natricne-16uf17&, 20S-triol'6t un véhicule ph'trrnriceutique convenable.
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EMI38.1
32. Une comporstion pharmaceutique comprenant du. 2OP-ae6tute da 1,11(1...uoétQn1.je de 19-nor-3-métnoxy- X(3f5(lO)¯prégnatriène¯16 k,17ft,2Op-triol et un véhicule pharmaceutique convenable.
33. Un procède tel que décrit ci-dessus.
34. les composés et compositions, tels que décrite ci-dessus.