BE564624A

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Publication number: BE564624A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  JJC2, !-' v:n:;;.1 Uv 1C1V Gy[ 4d. V11 '-3 1J i GiQn 1I1 V 3 ctf Idid ,N s v.t.cu.c .4w .J:1.-Q.J:J,J.:a, U.J.V.l.J. y.\7  stéroïdes 16-halogénés de la série de l'androstane (y compris 1 androstêne et aux stêroldes physiologiquement actifs ainsi produits. 



  Les composés de la présente invention sont produits par sulfona- tion de 164-hydroxyandrostènedione (qui peut être préparée comme dévelop- pé dans la demande de brevet Uosôào n  453,411 déposée le 3 août z54 par Josef Fried et autres), réaction,de la 16c(-sulfonyloxyandrostènedione avec un halogénure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux pour pro- duire une 16-haloandrostènedione et, si on le désire, so't la réduction 
 EMI1.2 
 du groupe 17-eéto en un groupement 17-hydroxy pour produire une 16-halo- testostérone,

   soit le traitement de la 16-haloandrostènedione avec un réac- tif de Grignard pour produire la 16-halctestostérone 17(-substituêe cor-   respondanteo   
Les composés de la présente invention peuvent être représentés 
 EMI1.3 
 par la icrmuie générale s XI 0 =- - = = = = ao dans laquelle individuellement R est le radical hydroxy et R' est l'hydro- 
 EMI1.4 
 gène ou un alkyle inférieur, et ensemble R et RI forment le radical céto9 X étant un halogène (qui peut être dans la position alpha ou bêta). 



   Pour préparer les composés de la présente invention, de la 16 Ó 
 EMI1.5 
 -hydroxyandrostènedione est tr.tëe avec un agent de sulfonation organique, tel qu'un halogénure d'alkane inférieur sulfonyle (par exemple, chlorure 
 EMI1.6 
 de rsyle) ou un halogénure de sulf orvle aromatique monocyclique (par exem- ple, chlorure de tosyle)o Cette réaction est, de préférence, menée à froid en présence d'une base organique, telle que de la pyridine.

   La réaction a pour résultat la formation d'un ester d'acide sulfonique de 16 Ó-hydro 
 EMI1.7 
 xyandrostènedione (par exemple, 16ai-mésylate deq.=androstën16 013,17   dione)o   
L'ester d'acide sulfonique formé est ensuite mis en réaction avec un halogénure de métal alcalin (par exemple, fluorure de potassium.- fluor- 
 EMI1.8 
 hydrate de potassium, bromure de lithium et iodure de sodium) out un ealogé- nure de métal aloalino-terreux (par exemple, chlorure de calc "'' pour don- ner une 16haloadrosténedione, l'halogénure correspondant à l'ion halogène du corps réagissant. La réaction est ,de préférence menée sous des condi tions pratiquement anhydres à une température élevée. 
 EMI1.9 
 



  Pour former les l6mhalotestostâroneç de la présente invention, le groupe 17-céto est réduite La réduction peut être réalisée, soit en proté- geant le groupement 3-céto (par exemple, en le convertissant en le dérivé 
 EMI1.10 
 3 pyrrolidino3,5mdiéne par chauffage avec de la pyrrolidine) et ensuite traitement avec un agent réducteur, tel que de l'hydrure de lithium et d aluminium, soit directement par traitement avec un borohydrure (par exem- ple le borohydrure de   sodium)o   
 EMI1.11 
 Pour former les dérivés 17alkyle inférieur de la présente inven- tion, le dérivé pyrrolidine est traité avec un réactif de Grignard (par exem- ple, un iodure d'alkyle inférieur   magnésium).,   Le dérivé intermédiaire d.e   Grignard   peut alors être décomposé et le groupe pyrrolidino hydrolysé,

   par 

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 exemple par traitement avec un tampon acétate, pour former le dérivé de 17 Ó -(alkyle   inférieur)-16-halo-testostérone.   



   Cette serie de phases peut être ésentée par l'analyse schéma- tique suivante. 
 EMI2.1 
 

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   Les composés de la présente invention sont des substances physio logiquement actives possédant une activité   androgéniqueo   C'est ainsi que les composés de la présente invention peuvent être utilisés au lieu des stéroides androgéniques connus, tels que la testostérone et la méthyltesto- stérone, dans le traitement des désordres de la   ménopause;   pour une telle admistration, ils sont mis en formule suivant le   même   type de préparations que pour la testostérone, par exemple avec une concentration et/ou un dosa- ge basés sur l'activité du composé   particuliero   
Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les tempé- ratures sont en degrés centigrades). 



     EXEMPLE   1 
 EMI3.1 
 Z6hâésylate ded -anàrostén-1( oé -01-3,17-dione c I) Une solution de 16 -hydroxyandrostènedione (1 gr) et de chlorure de méthanesulfonyle (0,5 ml) dans de la pyridine (10 ml) est laissée au repos à 0  pendant 18 heures. Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau, la matière précipitée est recueillie et lavée à l'eau.

   Une cristallisation avec du chloroforme-méthanol donne le 16 -mésylate pur (0,97 gr 
 EMI3.2 
 fondant à environ 211 . 213   , ayart un (Q( D3 de + 1490 (ce bzz dans du CHC13);À0Ide 5,67, 5,99, 6,19 P Analyse : Calcul pour C 20 H 28 0 5 S (380,48) : 
C = 63,13; H = 7,40 S = 8,42 Trouvé : C = 63,24; H = 7,03 S = 7,63 
EXEMPLE 2 
 EMI3.3 
 16 Fluoro d 4-androstène-3 17-dione (il) et 16 -fluoro.6 4-androstène- 317 ne III a) avec du fluorure de potassium Une solution agitée de 16é-mésyiate de 4-androstén-16-07.¯3,17¯ dione (I) (2,8 gr) et de fluorure anhydre de potassium (2,25 gr) dans du glycol diéthylénique (60 ml) est chauffée à 1100 pendant 18 heures.

   Le mélange est ensuite dilué avec de l'eau et extrait avec de l'éther (6 x 50 ml Les extraits à l'éther combinés sont lavés une fois avec de l'eau, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés jusqu'à siccité sous le vide. La gom- me résultante (environ 1,23gr) est dissoute dans du benzène (15 ml) et sou- mise à chromatographie sur de l'alumine (30 gr)o Une élution avec du ben- zène (300   ml)   suivie par une cristallisation avec de   l'acétone-hexane,   don- 
 EMI3.4 
 ne environ 164 mgr d'isomère A (16 -fiuoroanàrostènedioi) fondant à envi- ron 166-169  Une nouvelle cristallisation à partir d'acétone-hexane don- ne un échantillon analytique ayant les propriétés suivantes point de fu- 
 EMI3.5 
 sion d'environ 171=174[0(7D de + 203  (c,0,62 dans du CECI Nuiol:

   de 5,68, 5,96, et 6520 l Analyse ? C9J (ml pour C19H2502F (304,39): 
C = 74,95; H = 8,28; F = 6,24 
Trouvé c =74,98; H = 8,22; F = 6,33 
Une nouvelle élution de la colonne avec du benzène (975   ml)   donne une fraction intermédiaire consistant en un mélange des deux isomères. 



   Finalement, une élution avec une quantité supplémentaire de ben- zène   (200ml)   et de chloroforme-benzène 1/9 300 ml),suivie par une cristal- 

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 lisation avec de l'acétone-hexane, produit environ 114 mgr d'isomère B 
 EMI4.1 
 (16 e<'-fluoroandrostènedione) fondant à environ 142-146  et ayant un 23 de + 1950 (c,0,5 dans du CECI et un Nujol de 5,69, 5,98 et 6,19.

   D Analyse : Calcul pour C19H25O2F   (304,39) :   
C 74,95; H = 8,28; F = 6,24 
Trouvé C = 75,19; H = 8,14; F = 6,71 
La fraction intermédiaire éluée de la colonne et les liqueurs- mères provenant des cristallisations ci-avant sont combinées et la matière résultante (environ 470 mgr) est rechromatographiée sur de   l'alumineo   Une cristallisation des meilleures fractions à partir d'acétone-hexane donne l'isomère A (environ 47 mgr) ayant un point de fusion d'environ   168-173 ,   et l'isomère B (environ 95 mgr) ayant un point de fusion d'environ 144-149  'b) avec du fluorhydrate de potassium 
 EMI4.2 
 Une solution agitée du 16 (-mésylate (1) (500 mgr) et de fluorhy- drate de potassium (500 mgr) dans du glycol diéthylénique (30 ml) est chauf- fée à 1100 pendant 18 heures sous azote.

   Le produit (environ 342 mgr) obtenu par un isolement avec de l'éther est soumis à chromatographie sur de l'alumine 10 gr Une élution avec du benzène donne les deux 16-fluo- roandrostènediones isomères ayant les mêmes constantes physiques que celles données   ci-avant.   



   EXEMPLE 3 
 EMI4.3 
 16 0 chloro °-androstène-3,17-dione (IV) Une solution de 16 i-mésylate de °-androstén 16 -0l-3,17-dor.e (I)   (100mgr)   et de chlorure de calcium (200 mgr) dans de l'éthanol absolu (5 ml) est chauffée au reflux pendant 3 jours. On ajoute de l'eau et l'é- thanol est enlevé sous le video 
Les stéroïdes sont extraits au chloroforme, la solution au chlo- roforme est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est anlevé sous'le vide.

   Le résidu cristallin (environ 75 mgr) fond à environ   161-166 o   La matière est dissoute dans du benzène (5 ml) et absor- bée sur de l'alumine lavée à l'acide (2 gr Une élution avec un mélange de chloroforme et de benzène (1/9; 100 ml), suivie par une cristallisation avec de l'acétonehexane, donne le composé 16 ss -chloro (environ 48 mgr) 
 EMI4.4 
 fondant à environ 171-174  de + 1810 (chloroforme); J\ loo de 237 m (= 17 600); A Nuiol de 5,72, 6,01 et 6,22 maxo   max maxo   
 EMI4.5 
 Analyse Calcul pour C19H2502C1 (320,85): 
C 71,10; H = 7,85; Cl = 11,05 Trouvé C = 70,85; H = 7,74;

   Cl 10,89 
EXEMPLE 4 
 EMI4.6 
 l6 P -Bromo- Â 4-androstène-3,17-dione (v) 
En. suivant le processus de l'exemple 3, mais en substituant 200 mgr de bromure de lithium au chlorure de calcium, on obtient de la 16 ss 
 EMI4.7 
 -bromo- 2à 4-androstène-3,17-dioneo EXEMPLE l6 p -Iodo- 4à °-androstène-3,i7-dione (VI) 

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En suivant le processus de l'exemple 3;

   mais en substituant 200 mgr d'iodure de sodium au chlorure de calcium, et 5 ml d'acétone à l'al- 
 EMI5.1 
 cool, on obtient de la 16 p -iodo- ándrostène317-dioneo EXEMPLE 6 16 Ê -Fluoro-3-pyrrolidino- '" 'mdrostadiène-17-one (VIII) A une solution sous reflux de 110 mgr de 16 p -fluoro -andre-   stène-3,17-dione   (III) dan 1 ml de méthanol sous azote, on ajoute 0,1 ml de   pyrolydine   redistilléo Le chauffage est poursuivi pendant 2 minutes durant lesquelles des cristaux se séparent de la solution.

   Une évapora- 
 EMI5.2 
 tion du solvant sous le vide laisse la 16 p -fiuoio-3-Pyiioiiàino-±3,5 -androstadiène-17-one. nui fond à environ 212-217  ( déc o   '4 1 de 5,70 6,13 et 6,24 
EXEMPLE 7 
 EMI5.3 
 16 Fluorom3pyrrol.dino- 3 , 5-andros tadiène-17-one vis) En suivant le processus de l'exemple 6, mais en substituant la.° mgr de 16ot'-fluoro- ±4-anàrostène-3;

  17-dione (II) au dérivé 16 p -fluoro, on obtient environ 119 mgr de 16 fluoro3mpyrrolidino- 3y5androstadiène -17-one (VII) qui fond à environ 206-218  (déc) 
EXEMPLE 8 
 EMI5.4 
 16 Ghlorom3pyrroldino- 3'Smandrostadiène-l7mone IX) A une solution sous reflux de 16 p -chloio- à 4-androstène-3,17   -dione   IV (140 mgr) dans du méthanol (3 ml) sous azote, on ajoute de la pyrrolidine redistillée 0,3 ml Le chauffage est poursuivi pendant 2 minutes, durant lesquelles des cristaux se séparent de la solution.

   Une 
 EMI5.5 
 évaporation du solvant sous le vide laisse la 16 p-chloro-3"pyrrol'i6ir)o- 3.5-androstadîène-17-one qui fond à environ 192 -198  (dée.); l7tJOl de 5,71, 6,14 et 6,2. ma: Analyse : Calcul pour C H -ONC1 : 
C = 73,83; H = 8,63; Cl = 9,48; N = 3,75   Trouvé : C = 74,52; H = 8,62; Cl = 9 ; = 3,77   
 EMI5.6 
 De même, la 16 -bromoandrostènedîone (V) et la 16 p -iodoandro- stènedione (Vl) peuvent être converties en leurs dérivés pyrrolidino. 



  EXEMPLE 9 16 0 -Fluoi-ctestostérone (Xl) Une solution de 125 mgr de 16 p -fluoro-3-pyrrolidino- /J 3,5=an= drostadiène-17-one (VIII) dans 10 ml d'éther sec est agitée à la   températu-   re ambiante avec 150 mgr d'hydrure de,lithium et d'aluminium pendant 45 mi- nutes. Après décomposition du complexe métallique avec de la glace, on ajoute au mélange de réduction un tampon comprenant 0,8 gr d'acétate de sodium, 2 ml d'eau, 0,8 ml d'acide acétique et 10 ml de méthanolo L'éther est enlevé par ébullition et la solution est ensuite suimise à reflux pen- dant 4 heures sous azoteo Le mélange résultant est extrait avec du chloro- forme, l'extrait au chloroforme est   lavfà     1 eau,avec   une solution diluée 
 EMI5.7 
 de bicarbonate et de nouveau à l'eau,

   SÓ.ld su du juif aie de sodium et le solvant est évaporé sous le vide. La matière résultante est dissoute dans 
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 du benzène (10 ml) et absorbée sur de l'alumine lavée à l'acide(3gr). 

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  Une élution avec un mélange de chloroforme et de benzène (1/9; 60 ml; 1/4; 60 ml suivie par une cristallisation à partir d'acétone-hexane, produit de la 16 ss -fluorotestostérone (environ 60 mgr) d'un point de fusion d'envi- 
 EMI6.1 
 ron 163-1650. Une cristallisation à partir d'acétone exane donne un échantillon analytique qui fond à environ 165 -168 ; Nujol de 3, 6sE7 et 6, 21 r maX. 



  Ana1-! wl,ul pour C19H2702F (306,41)s 
C = 74,43; H = 8,88; F = 6,20 Trouvé: C = 74,66; H = 8,75; F = 6,04 
EXEMPLE 10 
 EMI6.2 
 16 C'Fluorotestostérone (X) En suivant le processus de l'exemple 9, mais en substituant 119 mgr de 16c>( -fluoro-3-pyrrolidino-,â 3, 5-androstadiène-17-one (VII) au dérivé 16 -fluoro, on obtient environ 102 mgr de 16ot-fluorotestostérone qui fond à environ 137-152  Cette matière est dissoute dans du benzène (10 ml) et absorbée sur de l'alumine lavée à l'acide (3 gr Une élution avec du chloroforme dans du benzène (1/9, 100 ml ;   1/4,   40 ml), suivie par une cristallisation avec de   l'acétone-hexane,   donne la 16   -fluorotesto-   stérone (environ 45 mgr) ayant un point de fusion d'environ 153-158  
 EMI6.3 
 [o(JD de + 113  (c, 1,05 dans du ehloioforme);

   l±tf1 1 de 2,89g 6 et 6,18 Analyse Calcul pour C19H27O2F   (306,41)  
C =   74g43;   H = 8,88 F = 6,20 
 EMI6.4 
 Trouvé C = 74,5; H = 8,85; F = 5y99   EXEMPLE   11 16 ss -Chlorotestostérone XII 
Une solution de 150 mgr du composé de pyrrolidine (IX) dans 10 ml d'éther sec est agitée avec 80 mgr d'hydrure d'aluminium et de lithium à la température ambiante pendant 1 heureo Après décomposition du complexe métallique dans de la glace, on ajoute au mélange de réduction un tampon comprenant de l'acétate de sodium (0,8 gr de l'eau (2 ml), de l'acide acé tique (0,8 ml) et du méthanol 10 ml L'éther est enlevé par ébullition et la solution est ensuite soumise au reflux pendant 5 heures sous azoteo 
 EMI6.5 
 Le mélange résultant est extrait avec du chloroforme, l'extrait au chloro- forme est lavé à l'eau,

   avec une solution diluée de bicarbonate et de non- veau à l'eau, et séché sur du sulfate de sodium, et le solvant est évaporé sous le vide. La matière résultante est dissoute dans du benzène (10 ml) et absorbée sur de l'alumine lavée à l'acide (3 gr Une élution avec du 
 EMI6.6 
 benzène (250 ml) produit de la 16 fi mchlorotestostérore (environ 37 mgr) ayant un point de fusion d'environ 174-186  Deux cristallisations avec 
 EMI6.7 
 de l'acétone-hexane donnent un échantillon pur qui fond à environ 2C. 2039 D3 de + 88  (c, 1,22 dans du CHCl3j; maQ de 23 uys (17.200);   @   de 2,9, 6,01 et 6,21   
 EMI6.8 
 Analyse Calcul pour C 9 E 7 o 2 Cl (322,86) ; C = 70,66; H = 8,43; CI =   10,96   
 EMI6.9 
 Trouvé 2 C = 70,95; H = 8,24;

   Cl = 10,98 De façon similaire, la 16 bromo-3 P rrolidino- 3'S-androsta diène-17-one et la 16 P -iodo-3-Pyrroliàino-± 85androstadiâne-17-one 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 peuvent être converties en 16 p -bromotestostérone et 16 (3-iodotestostérones 
EXEMPLE 12 16 Ó -Fluorotestostérone X 
 EMI7.2 
 A une solution de 100 mar de 16 c>-fluoroandrostènedione dans 20 ml de méthanol, on ajoute à 0 , 18mgdeborohydrure de sodium.

   On laisse le mélange à 0  pendant une heure, on le neutralise avec de l'acide acétique à 10% jusqu'au pH 6, on le dilue avec 10 ml d'eau et on enlève le méthanol sous le vidéo La suspension résiduaire est extraite avec du chloroforme, l'extrait au chloroforme est lavé à l'eau, séché sur du sulfate de sodium et évaporé jusqu'à siccité sous le video Le solide résiduaire, après 
 EMI7.3 
 deux recristallisations avec de l'acétone-hexane, donne la 16fluoro- testostérone pure identique à celle décrite dans l'exemple la* 
EXEMPLE 13 
 EMI7.4 
 16 o Fluoro17 -mêthyltestostérone A une suspension de 300 mg de 16 0< -fluoro-3-pyrrolidino- à 3,5 -androstadiène-17-one dans 15 ml de benzène et 8 ml d'éther anhydre, on ajoute avec exclusion de l'humidité et agitation, sous azote, 3 ml d'une solution d'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther.

   Cette dernière so- lution est préparée de façon à être fraîche avec 2 ml d'iodure de méthyle, 1 gr de magnésium et 10 ml d'éther sec Le mélange résultant est soumis au reflux pendant 2 heures et l'excès de réactif de Grignard est décom- posé avec de l'acétone (1 ml) et du méthanol (1 ml Le mélange est ensuite concentré jusqu'à siccité sous le vide, repris dans 10 ml de méthanol et 1,5 ml d'eau et, après l'addition de 1,5 gr d'acétate de sodium et de 1 ml d'acide acétique glacial, il est soumis au reflux pendant 4   heureso   La so- lution jaune est concentrée sous le vide et reprise dans du chloroforme et de l'eauo La phase de chloroforme est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, du bicarbonate de sodium dilué et de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium et évaporée jusqu'à siccité sous le video Le résidu,

   après recri 
 EMI7.5 
 stallisation dans de 1 acétone-hexane, représente la 16 fluoro--17 -mé- thyltestostérone pure (XIII)o 
De façon similaire, en substituant de la 16 ss -fluoro-3-pyrroli- 
 EMI7.6 
 dino- D, 3, 5-androstadiène-17-one (VIII) au dérivé 16 -fluoro du proces- sus de l'exemple 13, on obtient la 16 fi -fluoro-17 méthyltestostérone (XIV)o De plus, si la 16 -chloro3 p rrolidino- 35-androstadiène-17- one (IX) est substituée au dérivé 16o( -fluoro et si de l'iodure d'éthyl magnésium est substitué à l'iodure de métiy-1 magnésium dans le processus de l'exemple 13, on obtient la 16 p -chloro-17cke-éthyltestostérone (XV)o 
REVENDICATIONS 1 Un procédé de préparation des composés de la formule générale 
 EMI7.7 
 R' 0 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

dans laquelle R est le radical hydroxy et R' est de l'hydrogène ou un al- <Desc/Clms Page number 8> kyle inférieur et dans laquelle R et R ensemble forment le radical céto, EMI8.1 et X est un halogène en position 0( ou , comprenant le traitement de 16 o(-hydro3cyandrostènedione avec un agent de sulfonation organique, et la réaction de l'ester d'acide sulfonique formé avec un halogénure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux5 et, si on le désire, la réduction du groupe 17-céto de la 16-haloandrostènedione résultante en un groupement 17-hydroxy pour donner une 16-halotestostérone, ou le traitement de la 16- EMI8.2 haloandrostënedione avec un réactif de Grignard pour donner la 16-halotes- tostérone substituée en l7correspondanteo 2 Un procédé suivant la revendication 1,

dai.s lequel l'agent de sulfonation est un halogénure d'alkane inférieur sulfonyle ou un halogénure de sulfonyle aromatique monocyclique. EMI8.3

3. Un procédé suivant les revendications 1 ou 2, dans lequel la 16 G4'-hydroxy-androsténedione est traitée avec cet agent de sulfonation à froid en présence d'une base organique.

4o Un procédé suivant la revendication 39 dans lequel la base or- ganique est la pyridine 5 Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel l'ester d'acide sulfonique est mis en réaction avec ledit halo= génure de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux sous des conditions sensiblement anhydres à une température élevée.

6 Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la réduction du groupe 17-céto est réalisée en protégeant le groupement 3-céto par conversion de la 16-haloandrostènedione en le dériva EMI8.4 3pyrrolidino-3,5mdiène par chauffage de la 16-haloandrostènedione avec de la pyrrolidine, et en traitant le dérivé avec de l'hydrure de lithium et d'alu- minium.

7 Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel la réduction du groupe 17-céto est réalisée en traitant la 16 -haloandrostènedione avec un borohydrureo 80 Un procédé suirant l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant la conversion de la 16-haloandrostènedione en le dérivé 3-pyro lidino-3,5-diène par chauffage de cette 16-haloandrostènedione avec de le pyrrolidine, et par traitement ensuite du dérivé avec un réactif de Grp nardo 90 Un procédé suivant la revendication 8, dans lequel le réactif de Grignard est un iodure d'alkyle inférieur magnésiumo 10 Un procédé suivant les revendications 8 ou 9,

dans lequel le produit de la réaction du réactif de Grignard avec le dérivé est traité EMI8.5 avec un tampon acétate pour former le dérivé 170( -(alkyle inférieur) - 16-halotestostéroneo llo Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans lequel l'halogénure de métal alcalin est le fluorure de potassium, le fluorhydrate de potassium, le bromure de lithium ou l'iodure de sodium.

12 Un procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans lequel l'halogénure de métal alcalino-terreux est le chlorure de calcium. EMI8.6

13o Un procédé de préparation de 16-halo- -androstène-3,17" dione, comprenant le traitement de la 16 hdro..r-4 androsténe-3,.7 dione avec un agent sulfonant, et la réaction de l'ester d'acide sulfonique formé, avec un composé choisi dans le groupe comprenant les halo- <Desc/Clms Page number 9> génures de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux.

14. Un procédé de préparation de 16-halotestostérone, comprenant le traitement de 16halo-, 4-androstène-3,17-dione avec un agent réducteur, et la récupération de la 16-halotestostérone formée.

15 Le procédé de la revendication 10, dans lequel la réduction est réalisée grâce à de l'hydrure de lithium et d'aluminium après protection du groupe 3-cétoo 16. Le procédé de la revendication 10, dans lequel la réduction est réalisée grâce à un borohydrureo EMI9.1 17. Un nouveau composé de la formule générale : R" 4cl-- - - - dans laquelle individuellement R est de l'hydroxy et R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et les alkyles inférieurs, et R et R forment ensemble le radical céto X étant -un halogène. EMI9.2

18. La 16-halo °-androstneY3al7-dioneo 19. La 16-fluoro- ándrostène-3,17-d3oneo 20. La 16 chloro -androstêne-3,17-dioneo 21. La 16-halotestostêronee 220 La 16-fluorotestostérone.

23 La 16 ss -chlorotestostéroneo EMI9.3 24. La 16-halo-17 o((alkyle inférieur) testostérone.

25. Un procédé de préparation des composés de la formule générale I, tel que décrit ci-avanto