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Publication number: BE621178A
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Description


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    : Sel   de pholcodine et sa   préparation*   
La présente invention a pour objet un composé nou- veau qui est le sel d'addition de l'acide gaïacol sulfoni- que à la pholcodine, c'est-à-dire au mono-éther ss-morpholi- no éthylique de la morphine, dans la proportion   moléculai-   re 2 :1, 
On peut, selon l'invention, préparer ce sel par réaction de l'acide et du composé basique dans la propor- tion 2 :1 en milieu aqueux, l'acide pouvant être obtenu à partir de son sel de potassium commercial par passage sur une colonne d'échange de cations. 



   L'exemple suivant illustre cette préparation. 

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 EMI2.1 
 a) Préparation de l'acide gaïacol su1fonlquo 1 Dans uno colonne de 6,6 mm da dic.lffiètl'.1, on introduit 10C g   d'mberlite   I.R. 120 en suspension dans l'eau, la résine occupant dans la colonne une hauteur 
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 d'environ "0 cm.

   On lava cette colonne avec 500 ml d'acide   chlorhydriquo   N   (jusqu'à   pH 1 ) puis avec de l'eau jusqu'à neutralité (réaction négative au nitrate 
 EMI2.3 
 d'argenti On dissout Zt:u g do gaïacol au1:fonu.te de 'potassium comr..erc1al dune 100 ml d'eau et on tilt pas- ser cette dernière solution sur la colonne de résine.   à   une vitesse d'environ 1 ml par minute.   On   lave en- suite la colonne avec 400 ml d'eau distillée   (jusqu'à   fin de coloration au chlorure ferrique). On concentre la solution   recueillie à   environ 70 ml et on y ajoute de l'eau distillée jusque un volume d'exactement 100 ml. 
 EMI2.4 
 



  Par un titrage soid3,métrique en présence de méthylorange, on dose la quantité d'acide gaïacol/   sulfonique   contenu dans lea 100 ml de la solution : on trouve 1,56 g d'acide (quantité théorique 1,63 g). 
 EMI2.5 
 b) Préparation du bis-galacol sulfoiiete de pholcodine A 85 ml de la solution d'acide gaïacol sulfonique (soit 1,33 g d'acide), on ajoute 1,35 g de pholcodine. On filtre, on chasse l'eau du filtrat au bain-marie sous vide et on sèche le bis-galaenl aulfo- nate de pholcodine sous vide. On en recueille 2,7 g   (Rendement :   100   ).   
 EMI2.6 
 Analyse : 'l cale. : e Hn0 # # il 3,21 (compte tenu de la   @   teneur en eau)   ( 7,28 ;  3,01 
 EMI2.7 
 %tr. : 7,5C ; 3,OC. 

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   Le nouveau sel se présente sous la forme   d'un   composé cristallisé blanc, très peu   hydgroscopique,   très soluble dans l'eau ; il est peu soluble à froid, niais 
 EMI3.1 
 soluble à chaud dans l'alcool i6orop'ylique'; il est insoluble dane 1 the:^ ; il subit une fusion gâteuse, imprécise, vers 9cor. 



  Les propriétés phormaoo logiques du neuveau sel sont les suivantes : 
La   bis-gatacol   sulfonate de pholcodine est un produit peu toxique. 
 EMI3.2 
 



  Sa DI-50, déterminée selon Kaëlter et Behrers, par injection intraveineuse chez la souris binche (injection poussé en une minute) est de 0,41 g/kg. 
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 Il poss::de, d'une part, les propriétés anti- tussives de la pholcodine, d'autre part, les propriétés 
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 de l's.cide gaïacol sulfonique, notamment ses propriétés   expectorantes    
Il bénéficie, en outre, de tous les   avantagea   de la pholcodine sur la codéine, notamment toxicité plus faible, absence d'action constipante et effets sédatifs généraux. 
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  Le bis-galacol-sulfonato de pholcodine peut ; être utilisé pour la thérapeutique de la toux en   consi-   dération de ses propriétés antitussives et expectoran- tes, 
Il peut   être   présenté, en   particulier,   on 
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 sirops, en comprînide ou en suppositoires. 



  Des exemples typiques sont les suivante Le bis-gaïacol-sulfonats de pholcodine peut titre employé : 

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1 ; Sirops simples ou composés contenant 0,15 à 0,40 % du nouveau sel. 



  (a) Sirop simple. 
 EMI4.1 
 B1a-gatacol-sulfonQta de pholcodine... 0,002 g -PQra-hydroxy-benzoate de méthyle sodé.................................. 0,10 g -Sirnp simple g.s.p........:.......,...100 g (b) Sirop composé : 
 EMI4.2 
 ' 'H1's-alucolaulfona'e de pholcodine... 0,002 g -Bromoforme............................ 0,10 g 
 EMI4.3 
 
<tb> -Teinture <SEP> de <SEP> racine <SEP> d'aconit............ <SEP> 0,50 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> -Soluté <SEP> alcoolique <SEP> à <SEP> 4 <SEP> p. <SEP> cent <SEP> d'extrait
<tb> 
<tb> 
<tb> de <SEP> belladone <SEP> officinal................ <SEP> 0,5C <SEP> g
<tb> 
 
 EMI4.4 
 -Teinture d'ipca...................,. 1,50 g -Eau distillée de laurier-cerise....... 2 g -Sulfogal'acol 3 g -Extrait pour sirop de Tolu,.

    gaz g -Essence dOrcl'l,e..r............s...... 0,300 .ni îlGC'lßTOCe....s....ws.....e.....w... 50 
 EMI4.5 
 
<tb> Coccine <SEP> nouvelle....................... <SEP> 0,001 <SEP> g
<tb> 
<tb> -Jaune <SEP> orangé <SEP> S <SEP> ...................... <SEP> 0,003 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI4.6 
 -Acide citrique (q.a.p. pH eriviron5)eoit'(lgl0 f 
 EMI4.7 
 
<tb> -Eau <SEP> distillée <SEP> q.s.p................... <SEP> 100 <SEP> g
<tb> 
 2 ) Comprimés simples ou composés. 



  (a) Comprimé simple 
 EMI4.8 
 -Bis-ga%acol-sulfonate de pholcodine,. 0,01 g 
 EMI4.9 
 
<tb> - <SEP> Talc................................ <SEP> 0,6 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -Poudre <SEP> de <SEP> diatomée.................0,017901 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -Sucre <SEP> cristallisé.................. <SEP> 0,135 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -Vernie <SEP> gomme <SEP> laque................. <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> -Colorant <SEP> (Jaune <SEP> abricot)........,.. <SEP> Traces.g
<tb> 
 (b) Comprimé composé :

   
 EMI4.10 
 -Bis-gaîacol-Bulfonate de pholcodine... 0,01 g 
 EMI4.11 
 
<tb> -Extrait <SEP> sec <SEP> pulvérulent <SEP> d'aconit <SEP> obtenu
<tb> 
 
 EMI4.12 
 par nobulisation 0,0025 g 
 EMI4.13 
 
<tb> -Extrait <SEP> sec <SEP> pulvérulent <SEP> de <SEP> bslladone
<tb> 
<tb> obtenu <SEP> par <SEP> nébulisation <SEP> et <SEP> dont <SEP> la
<tb> 
<tb> teneur <SEP> en <SEP> alcaloïdes <SEP> est <SEP> celle <SEP> qui
<tb> 
<tb> est <SEP> exigée <SEP> pour <SEP> l'extrait <SEP> mou <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 0,0015 <SEP> g
<tb> 
<tb> -Extrait <SEP> sec <SEP> pulvérulent <SEP> d'ipéca <SEP> obtenu
<tb> 
 
 EMI4.14 
 par n.1bulisa tion et dont la teneur en 
 EMI4.15 
 
<tb> alcaloïdes <SEP> est <SEP> celle <SEP> qui <SEP> est <SEP> exigée
<tb> 
<tb> pour <SEP> l'extrait <SEP> mou <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 0,0015 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI4.16 
 -GulPeaS:

  ncolate de- pots.anium ......... 0920 g 1erpn0 ..:........................... 0,02 g A Taie O,QG 1:r.UdJ."EI de d1ator,ée 0,017901 g 4 Sucre cristallisé ...............<.. 0,185 g Y Verni [) 4tTli C3 laque ................. 0,01 g 
 EMI4.17 
 
<tb> Colorant <SEP> (Jaune <SEP> abricot) <SEP> Traces.
<tb> 
 

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  3 ) Suppositoires simples ou composés (a) Suppositoires simples : 
Bis-gaïacol-sulfonate de pholcodine ...   0,0225 g   - Excipient pour suppositoire q.s. 



  (b) Suppositoires composés 
 EMI5.1 
 - Bis-gaïacol-sulfonate de pholcodine ,. OtO2 g - Extrait de belladone ###*## 0,00:! s - Camphre .. w ............ e . f . s i ..... *. 0,05 2 - Eucalyptol # Q,^C.S g - Gaiacol ................ ..e....s.r 0,03 g - C1nnaGte de "benzyle .................. ti9a. 



  - Chlorhydrate d'amyl6ine 0,01 g - Triglycérides d'acides gras (Excipient lEf-hauaentH) q. s.p.   un $L1,70 
 EMI5.2 
 
<tb> sitcire
<tb> 
 
Les diverses formules qui   précèdent .sont   destinées. à l'emploi du médicament chez les adultes. 



   Pour l'utilisation en pédiatrie, les   dses   le tis- 
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 gal.':acol-sular.ate de pholcodine et, éventuellement, des autres principes actifs sont réduites en fonction do l'âge, conformément aux règles habituelles du la posologie infan- tile. 



   Les formules données ci-dessus ne sont fournies qu'à titre d'exemple ; en particulier le nombre, la nature et la proportion   es   adjuvants associas au bis-gaïacolate 
 EMI5.4 
 de pholcocline peuvent varier ; par exemple à. côté du bis-   gaïacol-sulfonato   de pholcodine, peuvent figurar   des .prin-   cipes actifs sédatifs et expectorants autres que ceux qui sont   indiqués   des les formules composées données ci-dessus,

Claims

REVENDICATIONS.

1 ) Nouveau sel de pholcodine constitue par le bis-qalacol-sulfonate de pholcodine ou sel de l'acide gala- col sulfonique et du mono-éther ss-morpholine éthylique de morphine dans la proportion moléculaire 2 : 1.

2 ) Médicament antitussif et expectorant contenant le sel spécifié sous 1 ), notamment sous la forme d'un si- rop simple ou composé, de comprimés ou de suppositoires pouvant contenir en outre un ou plusieurs adjuvants pour préparationsantitussives ou expectorantes.

3 ) Procédé de préparation d'un nouveau composé à action antitussive et expectorante, caractérisée en ce que l'on fait réagir en milieu.aqueux de l'acide gaïacol sulfo- nique et du mono-éther p-morpholino éthylique de morphine dans la proportion moléculaire 2 t 1.