CH641347A5 - Alcool beta,gamma-dihydropolyprenylique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique hypotensive contenant cet alcool. - Google Patents

Alcool beta,gamma-dihydropolyprenylique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique hypotensive contenant cet alcool. Download PDF

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CH641347A5
CH641347A5 CH1048679A CH1048679A CH641347A5 CH 641347 A5 CH641347 A5 CH 641347A5 CH 1048679 A CH1048679 A CH 1048679A CH 1048679 A CH1048679 A CH 1048679A CH 641347 A5 CH641347 A5 CH 641347A5
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CH
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compound
formula
nch2
preparation
alcohol
Prior art date
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CH1048679A
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Isao Yamatsu
Shinya Abe
Yuichi Inai
Toshiji Igarashi
Yoshikage Nakajima
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Eisai Co Ltd
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Description

La présente invention se rapporte aux alcools ß.y-dihydropoly-prényliques de formule générale (I),
ch3 ch3
I I
h-fch2-c=ch-ch2-)-nch2-ch-ch2-ch2-oh (i)
dans laquelle n représente un nombre entier de 8 à 10, à un procédé pour la préparation de ces composés et à une composition pharmaceutique contenant ceux-ci, utilisable pour le traitement de l'hypertension et des maladies hépatiques.
De nombreux médicaments hypotensifs ont été développés pour le traitement de l'hypertension. Toutefois, les médicaments hypotensifs connus présentent différents effets secondaires désavantageux, et, par conséquent, des problèmes peuvent se produire lors de l'administration de tels médicaments, plus particulièrement lorsqu'ils sont administrés en de grandes quantités ou sur une longue période de temps. Par exemple, les médicaments hypotensifs diurétiques tels que les préparations à base de Sulfonamide et les préparations à base de thiazide ont des effets secondaires produisant l'hyperuricémie et l'hypopotassémie, les agents sympatholytiques tels que les préparations à base de réserpine et les préparations méthyldopa ont des effets secondaires nuisibles produisant la soif, des troubles de la conscience et de l'hypotension orthostatique, et les médicaments va-sodilatateurs tels que l'aprésoline ont également des effets secondaires nuisibles causant, dans de nombreux cas, des maux de tête, de la tachycardie et l'angine de poitrine.
Après des recherches intensives dans le but d'obtenir des médicaments hypotensifs plus sûrs ne présentant pas les inconvénients ci-dessus, les présents inventeurs ont mis en évidence les composés de formule générale (I).
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes:
a) réaction d'un composé de formule générale (II),
ch3 o
I II
h-fch2 —c=ch—ch2}nch2—c—ch3 (II)
dans laquelle n représente un nombre entier de 8 à 10, avec un alkylester inférieur d'acide cyanoacétique, en présence d'une base, afin de former un composé de formule générale (III),
ch3 ch3 cn
I I I
h-fch2—c=ch—ch2-)-nch2—c = c-coor (III)
dans laquelle n est comme défini précédemment et r représente un groupe alkyle inférieur;
b) réduction du composé de formule générale (III) au moyen d'un agent réducteur, tel que le borohydrure de sodium, pour obtenir un composé de formule générale (IV),
ch3 ch3 cn
I I I
H-(-CH2—C—CH—CH2-)-nCH2—CH—CH—COOR (IV) dans laquelle n et R sont comme définis précédemment;
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c) décarboxylation du composé de formule (IV) en présence d'un alcali fort, tel que l'hydroxyde de potassium, pour obtenir le composé de formule générale (V),
ch3 ch3
I 1
H-fCH2—C=CH — CH2 ■)- nCH2—CH—CH2CN (V)
dans laquelle n est comme défini précédemment;
d) hydrolyse du composé de formule (V) en présence d'un alcali fort, tel que l'hydroxyde de potassium, afin d'obtenir un composé de formule (VI),
ch3 ch3
I I
H -f CH2 - C=CH - CH2 ^ nCH2 - CH - CH2 - COOH (VI)
dans laquelle n est comme défini précédemment, et e) réduction du composé de formule (VI) au moyen d'un agent réducteur, tel que l'hydrure de sodium bis-(2-méthoxyéthoxy) aluminium ou l'hydrure de lithium-aluminium pour obtenir le composé désiré de formule (I).
Le dessin annexé représente un graphique montrant les changements de la pression sanguine et la vitesse de battement du cœur de rats spontanément hypertensifs (SHR), auxquels le composé 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène-l-ol selon l'invention a été administré.
Les effets pharmacologiques et la toxicité (toxicité aiguë) des composés de formule (I) selon l'invention, examinés sur les animaux tests, sont décrits ci-après.
Tests pharmacologiques
I. Effet hypotensif des composés de formule (I), sur des rats spontanément hypertensifs (ci-après SHR) de Okamoto et Aoki.
Méthode
Les effets hypotensifs des composés tests sur SHR de Okamoto et Aoki, âgés d'environ 35 semaines, ont été déterminés, la pression sanguine systolique des SHR étant d'environ 230 mmHg.
Les composés tests ont été administrés aux SHR oralement sous la forme d'une suspension dans une solution aqueuse d'acacia. Les SHR ont été divisés en un groupe test auquel un composé test a été administré et en un groupe contrôle auquel seule la solution aqueuse d'acacia (ne contenant pas de composé test) a été administrée,
chaque groupe comprenant 3 SHR.
La pression sanguine des SHR a été mesurée au moyen d'un to-nomètre continu Shimazu SCS-301 (un produit de Shimazu Seisa-kusho Co., Ltd) et la pression artérielle dans la queue a été mesurée de façon indirecte au moyen de la méthode tail-cuff.
La pression sanguine a été mesurée immédiatement après l'administration, puis 2,4, 6 et 24 h après l'administration, afin de déterminer les changements de la pression sanguine avec le temps.
La vitesse de battement du cœur a été déterminée en enregistrant les pulsations au niveau de la queue des SHR au moyen d'un tacho-mètre dudit tonomètre SCS-301.
Le composé test utilisé en une dose de 10 mg/kg (poids de corps de SHR) était le 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène-l -ol.
Résultats
Les changements de la pression sanguine et de la vitesse de battement du cœur en fonction du temps,dus à l'administration du composé test, sont représentés dans le dessin annexé.
Il apparaît de ce dessin que, dans le groupe de contrôle, la pression sanguine avant l'administration était de 232+9 mmHg et de 232+7 mmHg 6 h après l'administration, la pression sanguine étant ainsi substantiellement inchangée. Par contre, dans le groupe auquel 10 mg/kg de composé test ont été administrés, la pression sanguine avant l'administration était de 227 ± 7 mmHg et cette pression a diminué jusqu'à 207 + 9 mmHg 2 h après l'administration, puis jusqu'à 202+12 mmHg 6 h après l'administration, et enfin la pression sanguine était de 212±9 mmHg 24 h après l'administration. Ainsi, il est montré clairement que le composé test a un effet hypotensif de longue durée. De plus, aucun effet sur la fréquence de battement du cœur n'a été observé.
II. Effets des composés de formule (I) sur les maladies hépatiques (hépatites) produites par l'administration intra-abdominale de D-galactosamine.
Des rats SD pesant environ 250 g ont été utilisés comme animaux tests. Du chlorhydrate de D-galactosamine (250 mg/kg pour chaque administration) et le composé test (50 mg/kg pour chaque administration) ont été administrés de façon intra-abdominale aux rats selon le plan des expériences mentionné ci-après. Après la fin de l'administration, le sang a été retiré des animaux tests. La valeur GPT et la valeur de la phosphatase alcaline du sang, qui sont les indices de maladies hépatiques, ont été déterminées.
Le composé test a été utilisé sous la forme d'une suspension dans une solution aqueuse d'acacia à 5%. Le chlorhydrate de D-galactosamine a été utilisé sous la forme d'une solution aqueuse dans de l'eau distillée, cette solution étant ajustée à un pH de 7 au moyen d'hydroxyde de potassium. Les rats ont été divisés en trois groupes, à savoir un groupe test (comprenant 9 rats) auquel le composé test a été administré, un groupe de contrôle (comprenant 14 rats) auquel une solution aqueuse d'acacia à 5% ne contenant pas de composé test a été administrée et un groupe normal (comprenant 9 rats) auquel ni le composé test ni le chlorhydrate de D-galactosamine n'a été administré.
Plan des expériences d- *1 4« 4> si 4* tirage
| 1 1 1 1 1 1 1 1 du sang
0 2 4 6 8 10 24 26 27
T î TT
heures
T Administration du composé test (voie intra-abdominale) J. Administration de la D-galactosamine (voie intra-abdominale)
Composé test
3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-Décaméthyl-6,10,14,18,22,26,-30,34,38-tétracontanonaène-1 -ol.
Tableau Résultats du test
Valeur GPT (unité Carmen)
Valeur de la phosphatase alcaline (KA-U)
Groupe normal
46,5 ±4,9
32,3 ±2,5
Groupe contrôle
1041,4 ±200,8
70,9 ±3,9
Groupe test
523,3 ± 111,7
63,7 ±4,3
Il ressort du tableau ci-dessus que le groupe de rats auquel le composé test a été administré (groupe test) avait des valeurs GPT et des valeurs de phosphatase alcaline inférieures à celles du groupe de contrôle et proches de celles du groupe normal. Cela indique que la maladie hépatique induite par l'administration de chlorhydrate de D-galactosamine a été améliorée ou empêchée par l'administration du composé de formule (I) selon l'invention.
Test de toxicité
1000 mg/kg dudit composé test ont été administrés oralement à des rats SD (mâles et femelles, d'un poids d'environ 200 g), et ni la mort ni des effets secondaires toxiques n'ont été observés.
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Il ressort des résultats des tests pharmacologiques et des tests de toxicité ci-dessus que les composés de formule (I) selon l'invention ont un excellent effet de diminution de la pression sanguine et d'amélioration des maladies hépatiques induites par l'administration de chlorhydrate de D-galactosamine. Ils sont pratiquement exempts de tous effets toxiques et, par conséquent, sont tout à fait sûrs.
Ainsi, ces composés de formule (I) sont efficaces pour la prévention et le traitement d'hypertension rénale, d'hypertension endocrine, d'hypertension cardiovasculaire, d'hypertension neurophatique et d'hypertension essentielle, et sont également efficaces pour le traitement de maladies hépatiques. La voie d'administration et la dose des composés de formule (I) peuvent être choisis et contrôlés de façon appropriée selon la gravité des symptômes à traiter. En ce qui concerne l'administration orale, la dose est de 10 à 200 mg/d, de préférence de 50 à 100 mg/d pour des êtres humains adultes.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être incorporés avec des supports conventionnels acceptables du point de vue pharmacologique pour préparer des dosages unités sous forme de poudres, de granules, de tablettes, de capsules et de solutions pour injections, en utilisant les techniques conventionnelles.
La présente invention sera maintenant illustrée par les exemples suivants:
Exemple 1 :
Préparation du 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène-l-ol.
a) Préparation du 2-cyano-3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39-déca-méthyl-2,6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontadécanoate d'éthyle.
35 g de nonaprénylacétone (formule II), 9,4 g de cyanoacétate d'éthyle, 5 g d'acétate d'ammonium et 4 ml d'acide acétique ont été dissous dans 300 ml de benzène. L'eau azéotropique a été éliminée par reflux du benzène, puis après chauffage au reflux pendant 5 h, 500 ml d'hexane ont été ajoutés au mélange. Celui-ci a été lavé avec de l'eau et concentré, puis le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel avec un mélange solvant hexane/ benzène comme révélateur pour obtenir 30 g du produit désiré sous la forme d'une substance cireuse blanche ayant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire pour C53H83O2N:
Calculé: C 83,08 H 10,92 N 1,83%
Trouvé: C 83,05 H 10,89 Nl,85%
Spectre de masse: 765 (M+).
Spectre d'absorption IR (cm-1): 2950, 2860, 2240,1735, 1665, 1610,1455, 1390,1238, 1100.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC13, ppm): 1,32 (t, 3H), l,60(s, 30H), l,62(s, 3H), l,98(m, 34H), 2,25(m, 2H), 4,25(q, 2H), 5,10(m, 9H).
b) Préparation du 2-cyano-3,7,ll,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaénoate d'éthyle.
1,3 g de borohydrure de sodium a été dissous dans 50 ml d'étha-nol, et la solution obtenue a été ajoutée goutte à goutte à une solution à 15% de 25 g du composé obtenu dans l'étape a ci-dessus dans le dioxane en refroidissant avec de la glace. Après agitation pendant 1 h, 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium aqueux ont été ajoutés goutte à goutte au mélange, puis 500 ml de n-hexane y ont également été ajoutés. La phase organique ainsi séparée a été éliminée, lavée avec de l'eau puis concentrée. Le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel avec un mélange solvant hexane/benzène comme révélateur, afin d'obtenir 21 g du produit désiré sous la forme d'une substance cireuse blanche ayant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire pour C53H8s02N:
Calculé: C 82,86 H 11,15 N 1,82%
Trouvé: C 82,83 H 11,14 Nl,86%
Spectre de masse: 767 (M+).
Spectre d'absorption IR (cm-1): 2930, 2860, 2260, 1750, 1665, 1450, 1385, 1255, 1195.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CC14, ppm): 1,15(t, 3H), 1,18(d, 3H), l,40(m, 2H), l,60(x, 27H), l,68(s, 3H), l,99(m, 34H), 2,13(m, IH), 3,65(m, 1H), 4,25(q, 2H), 5,10(m, 9H).
c) Préparation du l-cyano-3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène.
2,0 g d'hydroxyde de potassium 85% et 13,5 g du composé obtenu dans l'étape b ci-dessus ont été dissous dans 100 ml d'éthylèneglycol. Le mélange a été chauffé au reflux sous agitation pendant 24 h, puis le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, dilué et extrait avec de l'hexane.
L'extrait a été lavé avec de l'eau et concentré, puis le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel avec un mélange solvant hexane/benzène comme révélateur pour obtenir 8 g du produit désiré sous la forme d'une substance cireuse blanche ayant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire pour C50H8]lN:
Calculé : C 86,26 H 11,73 N 2,01 %
Trouvé: C 86,23 H 11,70 N2,03%
Spectre de masse: 695 (M+).
Spectre d'absorption IR (cm-1): 2930, 2860, 2250,1665, 1450, 1385, 1100.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CC14, ppm): l,05(d, 3H), l,45(m, 2H), l,60(s, 27H), l,68(s, 3H), 2,00(m, 34H), 2,10(m, 1H), 2,25(d, 2H), 5,13(m, 9H).
d) Préparation de l'acide 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaénoïque.
3,8 g d'hydroxyde de potassium 85% et 8,0 g du composé obtenu dans l'étape c ci-dessus ont été dissous dans 100 ml de propylène-glycol. La solution obtenue a été chauffée au reflux sous agitation pendant 18 h, puis le mélange réactionnel a été versé dans de l'eau, neutralisé avec de l'acide chlorhydrique, dilué et extrait avec de l'hexane. L'extrait a été lavé avec de l'eau et concentré, puis le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel avec un mélange solvant hexane/benzène comme révélateur pour obtenir 3,0 g du produit désiré sous la forme d'une substance cireuse blanche ayant les caractéristiques suivantes:
Analyse élémentaire pour Cs0H82O2:
Calculé: C 83,97 H 11,56%
Trouvé: C 83,96 H 11,56%
Spectre de masse: 714 (M+).
Spectre d'absorption IR (cm-1): 2500-3400, 2930, 2860,1710, 1665, 1455,1385, 1300,1100.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CC14, ppm): l,00(d, 3H), l,45(m, 2H), l,64(s, 27H), l,70(s, 3H), 2,00(m, 1H), 2,04(m, 34H), 2,24(d, 2H), 5,16(m, 9H), ll,28(bs, 1H).
e) Préparation du 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39-décaméthylène-6,10,14,18,22,26,30,34,38-tétracontanonaène-1 -ol.
3,0 g du composé obtenu dans l'étape d ci-dessus ont été dissous dans 30 ml de benzène, et 5,0 g d'une solution à 70% de vitride dans le benzène ont été ajoutés goutte à goutte à ce mélange. Après agitation pendant 1 h, de l'eau a été ajoutée au mélange pour décomposer l'excès d'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium.
Le précipité obtenu a été éliminé par filtration. 50 ml d'acétone ont été ajoutés au précipité et le tout a été chauffé au reflux puis filtré. L'acétone a ensuite été éliminée par distillation du filtrat, et le concentrât obtenu a été combiné avec le filtrat précédent, lavé avec de l'eau et concentré. Le concentrât a été purifié par Chromatographie sur colonne de Silicagel avec un mélange solvant n-hexane/ben-zène comme révélateur pour obtenir 1,6 g du produit désiré sous la forme d'une substance cireuse blanche ayant les caractéristiques suivantes:
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Analyse élémentaire pour C50H84O:
Calculé: C 85,64 H 12,08%
Trouvé: C 85,63 H 12,11%
Spectre de masse: 700 (M+).
Spectre d'absorption IR (cm-1): 3450, 2930, 2860, 1665, 1450, 1385, 1105, 1060.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CC14, ppm) : 0,95(d, 3H), l,20(m, 1H), l,23-l,55(m, 4H), l,58(s,27H), l,66(s, 3H), 1,96(bS, IH), 2,00(m, 34H), 3,66(t, 2H), 5,15(m, 9H).
Exemple 2:
Préparation du 3,7,11,15,19,23,27,31,35-nonaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34-hexatriacontaoctaène-l-ol.
Le produit ci-dessus, sous la forme d'une substance cireuse blanche, a été préparé de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1 précédent, en partant de l'octaprénylacétone.
Analyse élémentaire pour C45H760:
Calculé: C 85,37 H 12,10%
Trouvé: C 85,38 H 12,10%
Spectre de masse: 632 (M+).
Spectre d'absorption IR (cm-'): 3450, 2930, 2860, 1665, 1450, 1385, 1105, 1060.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CC14, ppm) : 0,97(d, 3H), 1,23(m, 1H), l,25-l,57(m, 4H), l,60(s, 24H), l,68(s, 3H), 2,00(bS, IH), 2,03(m, 30H), 3,68(t, 2H), 5,17(m, 8H).
Exemple 3:
Préparation du 3,7,11,15,19,23,27,31,35,39,43-undécaméthyl-6,10,14,18,22,26,30,34,38,42-tétratétracoantadécaène- l-ol.
Le produit ci-dessus, sous la forme d'une substance cireuse blanche, a été préparé de la même manière que celui décrit dans l'exemple 1 précédent, en partant de la décaprénylacétone.
Analyse élémentaire pour CssH920:
Calculé: C 85,87 H 12,05%
Trouvé: C 85,86 H 12,03%
Spectre d'absorption IR (cm-1): 3450, 2930, 2860, 1665, 1450, 1385, 1105, 1060.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CC14, ppm) : 0,95(d, 3H), 1,21 (m, 1H), l,25-l,58(m, 4H), l,59(s, 30H), l,68(s, 3H), l,94(bs, 1H), 2,01 (m, 38H), 3,68(t, 2H), 5,16(m, 10H).
Exemple 4:
Capsules
Ingrédient principal (composé de l'exemple 1) 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de blé 20 g
Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 3 g
Total 130 g
Les composants ci-dessus ont été mis sous forme de granules par une méthode conventionnelle, puis ces granules ont été introduits dans 1000 capsules dures de gélatine, chaque capsule contenant 5 mg de l'ingrédient principal.
641 347
Exemple 5:
Poudre
Ingrédient principal (composé de l'exemple 1) 50 g
Cellulose microcristalline 400 g
Amidon de blé 550 g
Total 1000 g
L'ingrédient principal a été dissous dans de l'acétone, et la solution a été absorbée sur de la cellulose microcristalline, le tout étant ensuite séché. Le produit sec a alors été mélangé avec l'amidon de blé, afin d'obtenir une poudre par une méthode conventionnelle. Ainsi, la poudre contenant l'ingrédient principal en une concentration de 1/20 a été obtenue.
Exemple 6 :
Tablettes
Ingrédient principal (composé de l'exemple 2) 5 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 20 g
Carboxyméthylcellulose de calcium 10 g
Cellulose microcristalline 40 g
Polyvinylpyrrolidone 5 g
Talc 10 g
Total 100 g
L'ingrédient principal a été dissous dans de l'acétone, puis la solution a été absorbée sur de la cellulose microcristalline, le tout étant ensuite séché. Le produit sec a été mélangé avec l'amidon de blé, le lactose et la carboxyméthylcellulose de calcium. Ensuite, une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone a été ajoutée au mélange comme liant, et le mélange a été mis sous forme de granules par une méthode conventionnelle. Du talc a été mélangé à ces granules comme lubrifiant et le tout a été mis sous forme de tablettes, chaque tablette pesant 100 mg et contenant 5 mg de l'ingrédient principal.
Exemple 7/
Solution pour injection
Ingrédient principal (composé de l'exemple 3) 10 g Nikkol HCO-60 (un produit de Nikko Chemical Co.) 37 g
Huile de sésame 2 g
Chlorure de sodium 9 g
Propylèneglycol 40 g
Tampon phosphate (0,1M, pH 6,0) 100 ml
Eau distillée ad 1000 ml
L'ingrédient principal, le Nikkol HCO-60, l'huile de sésame et la moitié du propylèneglycol ont été mélangés et chauffés jusqu'à environ 80° C pour obtenir une solution. Cette solution a été ajoutée avec de l'eau distillée, chauffée jusqu'à environ 80° C, dans laquelle le tampon phosphate, le chlorure de sodium et le reste du propylèneglycol avaient été préalablement dissous, afin d'obtenir 1000 ml de la solution finale. Cette solution aqueuse a été versée dans des ampoules de 2 ml, ces ampoules étant ensuite fermées par fusion puis chauffées pour stérilisation. Chaque ampoule contenait 20 mg de l'ingrédient principal.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
R
1 feuille dessins

Claims (8)

641347 REVENDICATIONS
1. Alcool ß,y-dihydropolyprenylique représenté par la formule générale (I),
ch3 ch3
I I
H-fCH2-C=CH-CH2}nCH2-CH-CH2-CH2-OH (I)
dans laquelle n est un nombre entier de 8 à 10.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n vaut 8.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n vaut 9.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle n vaut 10.
5. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I),
ch3 ch3
I I
H-(-CH2—C=CH—CH2-)-nCH2—CH—CH2—CH2—OH (I)
dans laquelle n est un nombre entier de 8 à 10, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II),
CH3 O
I II
H-(-CH2—C=CH—CH2-)-nCH2 —C—CH3 (II)
dans laquelle n est un nombre entier de 8 à 10, avec un alkylester inférieur d'acide cyanoacétique, en présence d'une base, afin de former un composé de formule (III),
ch3 ch3 cn
I I I
H-f CH2-C=CH-CH2^nCH2-C = C-COOR (III)
dans laquelle n est comme défini précédemment et R est un groupe alkyle inférieur; en ce qu'on réduit le composé de formule (III) avec un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (IV),
CH3 CH3 CN
I I I
H -f CH2 - C=CH - CH2 > nCH2 - CH - CH - COOR (IV)
dans laquelle n et R sont comme définis précédemment; en ce qu'on soumet le composé de formule (IV) à une décarboxylation en présence d'un alcali fort pour obtenir un composé de formule (V),
CH3 CH3
I I
H-fCH2-C=CH-CH2>nCH2-CH-CH2CN (V)
dans laquelle n est comme défini précédemment; en ce qu'on hydrolyse le composé de formule (V) en présence d'un alcali fort pour obtenir un composé de formule (VI),
ch3 ch3
I I
H -(- CH2 - C=CH - CH2 ->nCH2 - CH - CH2 - COOH (VI)
dans laquelle n est comme défini précédemment; et en ce qu'on . réduit le composé de formule (VI) avec un agent réducteur afin d'obtenir le composé de formule (I) désiré.
6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I),
ch3 ch3
I I
H -(- CH2—C=CH—CH2 nCH2—CH—CH2—CH2—OH (I)
dans laquelle n est un nombre entier de 8 à 10, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (VI),
CH3 CH3
I I
H -f CH2 — C=CH—CH2 ï nCH2 - CH - CH2 - COOH (VI)
dans laquelle n est comme défini ci-dessus, avec un agent réducteur pour obtenir le composé désiré de formule (I).
7. Composition pharmaceutique, pour le traitement des hypertensions et des maladies hépatiques, contenant un composé représenté par la formule générale (I),
CH3 CH3
I I
H -f CHj — C=CH—CH2 -}■ dCH2 - CH - CH2 - CH2 -OH (I)
dans laquelle n est un nombre entier de 8 à 10, en association avec un support, un diluant ou un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique.
8. Composition selon la revendication 7 contenant un composé de formule (I) dans laquelle n vaut 9.
CH1048679A 1978-12-01 1979-11-26 Alcool beta,gamma-dihydropolyprenylique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique hypotensive contenant cet alcool. CH641347A5 (fr)

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