BE622485A - - Google Patents

Description

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  Composas stérjaïdes apparentés à la 19-nortestostêron*   
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 7 La présente invention concerne des, procédés de prépara- 
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 tion d'esters stéroIds,, particulier les. esters de 19-nortesto- 
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 stérone homologues en. la, 'ces composés eux-mêmes, et des composi- 
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 tions pharmaceutiquejs 
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 ..* Le brevet rincpal No. 608.370 décrit la synthèse de la l#-homo 19 nartestQsWron# qui présente un intérêt comme agent thé- Nrapeut1que et coaaa ! j.ntmij.pe ohimique pour la préparation d'a. gents th6rapeut:tq,ue&r.

   On ',4 découvert maintenant que la 1$-hamo...19- nortestostérone donne pue est4rifîcation des d&rivB8 qui ont de façon generale des avantages thérapeutiques les rendant plu8.inté ress8nts que les compo9 ?r correspondants qui présentent d'autres groupes alkyle en PQ 't.113, particulièrement les composas 13* 1t\.,$thyle, 13-a-propyl4;"etf 13-n-butyle. 

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  Un des procédas de la présente ln; -,;îon a pour Qbl9% la préparation, d'une ou aoa acylate d'énol en position 3 dans lequel la l-hoMo''19'''o.<):!''' etérone est estrifie par un agent deacylationt Les esters ainsi obtenus sont   représentés   par les structures 
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 où R et X sont des groupes acyle et sont   les     composes   de la présente invention. Les   composée   qui présentent la configuration sté- 
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 réochimique correspondant à le lnoTtea'ëoïMt éTatomm  poa'tiy . de stdrolces naturels sont des composés 139-dthylee ou les énantio- mères dextrogyres.

   S'ils sont obtenus par synthèse total.,   Il*   se présentent sous forme d'un   mélange   équimoléculaire ou racémique 
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 aveelle-compas4 correspondant (-) dans lequel le 'g"upe lJ-th11. présente la configuration, d, à moins qu'en cours de synthèse -une   opération   appropriée de résolution n'ait   .été   incorporée. Cette 
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 invention se rapporte aux composas 13P-Óthyle résolus, aux forme* . 131) en mélange avec les formes correspondantes 1.3a, sp6cialetnen "1i.\ les mélanges racm1qus. 



  Le groupe 17-8Cyl0 (RèAnsm structures ci ida<Mi6) contient de préférence 2 à 20 atomes de carbone. Les esters ayant des groupes acyle   comportant   au moins 6 atomes de carbone sont 
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 particulièrement intéressants, et à ce i tr" let! agents d'e.cy14'" tion qui contiennent 'au  oins 6 atomes de oaJ't1èAft"'. J..t,poup. " acyle sont   utilises   de   préférence.   Le radical acyle peut   être,   par exemple, celui d'un acide alkylcarboxylique ou celui   d'un   
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 acide arylcarboxy11que. La portion alkyle d'un groupe acyle peut être un groupe en chaîne droite ou branchée ou un groupe ûhs**,; portant un cycle aliphatique, ve' Ou sans substituant (par tXtmP.lt 

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 un SUbt1tunt aromatique) et 11 peut être non saturé.

   Attitré 4'exeles de groupes appropriés on peut citer les s d'exemples groupes appropries on peut citer les groupes 4aoétyl" propionyle, triméthylacétyle, butyryle, 1sobutyrYle, pentan'11., .1soptanoyle, hexanoyle, heptanoyle, octanoyle, ncas,norle, décanoyle, undécanoyle, dodcanoyle.. lauroyle$ myristayle 
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 ps7.laityle" olécyle., cyclopentylformyle, cyclopentylacétyle., -cyclopentylpropionyle, cyclohexylformyle, cyclohexy1actyle, g(m4thyleyclopentyl)-acétylee 9-(Mejthyleyclopentyl)-propionyle, phény18cétYle, a-phénylpropionyle, -phénylprop1ony1e, diphénylacé- type, benzoylo# nicotinoyle et n-butyl (ou autre alkyl) trAn,-f1exahydrotéréphthaloYle. 



   A titre d'exemples de groupes acylate de 3-énol   (X   dans la structure   ci-dessus),   on peut citer l'acétate, le propionate, le butyrate et le   benoate   de   3-énol,   et les autres groupes   acyla-   tes comportant de 2 à 6 atomes de carbone. 



   Le procédé de cette invention est exécuté en faisant 
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 feagir la 18-homo-19-nortestostérone avec un agent d'acylation approprié, par exemple   l'acide,   l'anhydride d'acide,l'halogénure d'acide, ou l'ester de l'acide d'acylation avec un alcool inférieur, 
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 dans un milieu approprié et si e-4cessaire en chauffant. L'acyla- tion du groupe   hydroxy   en position 17 peut être effectuée dans des conditions quelconques appropriées pour l'acylation d'un groupe 
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 , carb1no1 secondaire, et de la même manière l'acylation du groupe ,que en 3 peut être effectuée à l'aide d'un procédé approprié pour l'acylation des   énols   de cétones.

   Ainsi, l'acylation en posi- tion   17   peut être effectuée par réaction d'un chlorure d'acyle avec 
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 la 18,..homo...19-nortestostérone en solution en présence d'une base, par exemple la pyridine. L'acylation en position 3 simultanée ou 
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 subséquente à 1#aoylation en position 17 peut être effectuée dans un   solyant   appropria en chauffant avec un anhydride d'acide ou un chlorure d'acide et une quantité catalytique d'acide   paratoluène-   
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 8ulton1que.

   Un acylate d IL?-acyl-3--enol peut être hydrolyse sé- X activement en une i?'-s.cyï.3-ctone at3 non saturé (la 17-aoy1..18... hofflo-19-nortestostérone) 

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 Les esters de la pré,14,nt ,,,,Invention sont 1n'txrsrt pour leurs propriétés thrapeûY;autr ou pour leur transformation par hydrolyse en .8-homo-19.nûecatrore qui est intéressante comme intermédiaire pour la synsthese de et4roïdest Les esters de 19-hoinur-19,tnortestostérone présentent des propriétés antioestrogène, et. sunt des agents anaboliquea puissants.

   Ils sont donc   intéressants pour   le traitement   de    désordres causés ou   aggravés   par les hormones oestrogènes et   peu-,   
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 vent également être utîlis6s,.*4.ins les ces ou un agent anabolique est requis, par exemple dans '3 triteMent de l'atrophie musculai- ree de brûlures importantes, dy pogojoyélites paralysantes, de carcinomes, de   malnutrition,   de   tuberculose,   d'états de choc et d'états cachectiques.

   Ces   exposes exercent   leur activité par 
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 injection par vole parentëral De-,nombreux composés exercent une activité anabolique de duite prolongée lorsqu'ils sont administrés par injection IntX'&m,,zscula"&re# L'activité anabolique (Mytrophique) des esters de *)-1$-homo-19-noxteatostrou a é%4 étudiée et comparée à celle de certains! composés apparentes strucsturalement, en se servant du .

   test de Hershberger et consorts, PrpçT8oc.lî!xp Bio}.Med  1953, 2.* 175, dans lequel des rats   sevrés   de   45-50   g de poids sont   châtrés   et et traités quotidiennement   pesant   7 jours en leur injectant deo 
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 quantités de l'agent anabollqtie, les compositions utilisées sont coM 
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 stituées par des esters de (,-,.homo-19 n,rtstostrone en solu-   tion dans de l'huile de mais,, et les dosages quotidiens donnés aux    
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 rats par groupes de 5 pour et ut niveau de dose sont de 01 OM3 d'huile de maïs contenant Clf3,CO9'!3 variables comprises entre 3 et 1000 /ug de composé;

   certain--$ .9nctestosttSanvs apparentées ont été essayées de la même   manière.  Le huitième jour, les rats sont 
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 sacrifias, les muscles levate ai4l et les prostates ventrales sont pplevs et pes6s; les augmentations en poids comparées à celles d'animaux   témoins,   sont prises respectivement comme mesure de   l'activité     anabolique   et de l'activité   androgène    Les courbes de 

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   réponse ' aux     différentes   doses sont   déterminées   à partir des valeurs   numériques   ainsi obtenues en se servant des   procédas   statistiques   standards,

     les courbes obtenues sont portées sur un graphique et la dose de   compost?   requise pour   doubler   le poids est   estimée.   
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  De Cette manière, on détermine 12act4-vit,'  relative par rapport à un produit anabolique standard, le propionate de tastostronej, 
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 cette activité relative él.-aiit définie corme ltant 100 fois la dose   de   propionate de   testostérone   requise pour produire un doublement 
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 du poids, dà,' aoe par la'dose u composé soumis à tressai, requise   pour atteindra le même résultat. Les résultats sont les suivants :    
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<tb> Activité <SEP> Activité
<tb> 
 
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 ru aboi 1IJH.

   OTch''o<>?mç> Propionate de (+)- tes testerons 100 100 Ester de (*)-.R-horno.-19narte:t;otrana IX-dcunoâte 70 7 Q.-undec-9-9rn)ate 100 2 -cyclopentY1propionate 200 15 phÓny1actate 75 15 t\-phl!ny1p'oplona.te 250 25 nlcotlnate 20 2 Ester due (-t-)-18-19-bi3]'ior-13-R*propyl- 
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<tb> testoatrone
<tb> 
<tb> benzoate <SEP> < <SEP> 5 <SEP> <
<tb> 
 
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 fi-phônylpropionate 5 2 .c:Jt.ar de (:!) -lB..19-blsnor-13-n-lmtyl testost6rona fi-ph'nylpro\Jionate 1 h'!t-er de (+)-lgl.-Lisrior-3.3-lso:ütyl- te3tost''roâe ;-kka'nylplop,onate 1,5 ' U,3 
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 Ces résultats montrent la supériorité des cO,Jlpos6s 13**âthy- le. 



   En outre,   ur     du% rats,   des essais de durée d'action et 
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 d'activité anabolique à lojJ'g terme, montrent que le n....d8canoate et 1 e 3-phranY.ropionats \48 (+)-18-homo-19->nortestostérone sont plus intMressants dans 1 deux cas que le p-phfaiylpropionate de (+)-19'nortestostérone,-lîui est un agent anabolique à action pro  longés   commercial    Les   compositions     pharmaceutiques   de 1présente   inven-   

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 #tlon sont des préparations injectables liquides qui comprennent 
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 un composé de la présente invention en solution, en suspension ou 
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 en -pulsion dans un véhicule appropria pour injection.

   Léo compo- eds-sont-insolubles dans l'eau niais peuvent être rais en solution dans des solutions aqueuse  de propylène glycol en vue de l'jmjuc- tion par voie parentérale. Ils peuvent ézale,nerit être condi- tionnas sous fort-ie de solution dans des solutions aouetioo-3 de 
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 polyéthylène glycol d'un poids moléculaire de 400. On peut préparer 
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 des suspensions aqueuses en se servant d'agents dispersants appro- 
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 prias.

   L'invention est illustrée par les ex&nples qui 
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 , suivent, dans lesquels les températures sont donn'.'3J un OC,, les valeurs d'absorption infrarouges se rapportent aux positions des mx3.ntrz donnas en cia-.L. et les valeurs d'absorption ultraviale- tes (UV) se rapportent aux positions des maxi.na donnas au nya, leq valeurs éntre-r.tretithèses se rapportant aux coefficients d'extinc- tion moléculaires à ses longueurs d'onde. 



  SXF/iPIiË 1.- On ajoute à -200 du chlorure dlac.'-tyle (1 cm3) dr,u3 du benalne (5 cn3) à de la (+),.-ïloxrto-,9-norcd3tctrua:c (c:,45 g) dim de la pyridine (5 cm3). Le môlinee est secoué vigcureuse.imnt et ma,ntata.r à -10 C pendant 16 heures. Le produit est di7.;z.'- par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et extrait à l'-thHr, la phase ;tti,4rt;e est lav-e avec de l'acide chlorhydrique dilu' puis avec de l'eau, s<cnGae et évaporée: le rsirlu est r3eristallis' dans l'éther pour donner l'aci'tate de (+)-.-.hamo19-no,tHStnatrone (0#25 C), point de fusion 3.'2-123,, 5 C; UV: 240 (lé.700); in 1739, 
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 1670. 
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  EX!PL!'; ?.- On ajOUte à de la (+)-,d¯homo-1,9-nortestaztroue (6 dans de la pyridine z0 cia3) du chlrre dyisovale-rila (7,2 g )et lealange t iiqintonti k la -tW rcJ:':' .tir3 du local pirid!tnt 20 heures  On ajoute tins solution aqueuse de h,rc3r;,rmta de sodium 

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 ) et la produit est extrait à I#dthers Après évaporation des extraits : lavés et séchas, on obtient un* résidu qui est purifia par chroinato- graphie sur alumine neutre suivie de distillation à 200-2300/0#1 mm et cristallisation dans l'hexane pour donner l.soval4rate de (+)# 18-homO"19-norte3tô3ti<µrone, point de fusion 82-89 î UVt 240 (15 65Q)î 1 IRj 1736# 1669, 1618; (Trouvé; C, 77,,l; H 9,7.

   Calculé pour IC!H36p3 s C 7T,4 1 907%4 ISXEMPLE i s On ajoute ou chlorure de n¯dtsaantoy.e (1,9 g) , : de la (),bomo..9-nortAatost6roae (1,3 g) dans de la pyridine (12,5cm ) et le Mélange est laissé au repos jusqu$au landemain à la tempera- bure de la chniabref, Il est ensuite versé dans de l'aoida'chlorhy-' dyique 3N et extrait à lbèther. Par vap4rat,on des extraits lavas et amenda, suivie de roeristallisation du résidu dans un mélange 
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 benzàne...hexane, on obtient le a.ddoancate de (+)-18 -homo<-19*noîitest(u  
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 otdrone (leu g),.point de fusion 97-97, 5 ? UV, 239 (16.500); let 1742, 1669, ,l2J (Trouvât C, 78,7, H, 10,5.

   Calculé pour C29H460" C, n,tl H, 10,). gXRMPIjK 4, On ajoute du oblorara de tm<:!ec9-oyle (2 S) dans du testent 6 011\3) à de la (#J-lÔ-howo-l-noyfcestostdpon (2 C) dans de! la py Idlne (6 emc) à   lµ*0  Le mrlangQ ont maîntenu 4 -109 peu- dans 17 'ïaupes, puis versé dans de l'eau et le produit est; 6xtralt au benzène  Le résidu obtenu par evaporation des extraits benz6ni- ques lavés et a<$chris est rec1stalli8é dans le mthanol pour donner 
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 le n...undac"9.noaté de (+)-18, homo...19..nortestostÓroneJ point de fusion 878Ogg', UVt 240 (17" 00) J IRI 1727, 1667, 1613. (Trouvès0j' 19001 H, 10,0. Caloulé pour C30H4Ó03$C, W 2* H, 10,2%). # On ajoute du chlorure de -oyclopentylprQP1onyle (2 g) dans du benanô (6 mr) h de la (+)<-18-horao-.19-nortestoat 1î'on<î (2 g) dans da la pyridine (5 car) à -150C.

   Le est maintenu à -1000 pordant 17 heures puis traita à l'éther ..uur donner un 

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   résidu   qui est purifié par chromatographie sur   alumine neutres   par recristallisation du produit dans le méthanol on obtient le 
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 cyolopentylprop1onate de () -lS..homo-19-nortesto. tnronQ, point d: 1\1s19n 89-89'! UVs24 (17.000); lnp 1724e 1667, 16'18,' C Trouver C, 78e5; H, 9,65. Calcula pour C27H39o,IC, 78,S; lis 9,55%)....Ir'";;, d . 



  EXEMPLE 6.- Un mélange dû¯t*) 18-homo-19-niort0atostérone (1,5 g) et d'anhydride succinique (1,0 g) dans de a'Pyr1dle (10 cm ) est chauffé à   reflux   pendant 2 heures. Le   mélange refroidi est     -versé   dans de l'acide chlorhydrique 4N et extrait par un mélange d'éther et de chloroforme. Les extraits sont   lavés   à l'acide chlorhydrique 2N, dilués par de l'éther et extraits exhaustivement par une   solution        aqueuse de bicarbonate de sodium.

   Les   extraits'bicarbonates   sont acidifias puis extraits au   chloroforme.   Par évaporation des extraits on obtient un   résidu   qui est   recristallis   dans un mélange de chlo- 
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 roforwe et d'éther pour donner l'hdmlsuoolnfttè de (+)  lS-.hoiao-19  ' norte8tostérone (0,8 g)# point.de fusion 179 182 j UV;239 (15.600) IR; 1721, 1661, 1230S (Trouvât C, 71,0; H, 0,2. Calcula pour 'C2,H30,IC, 7l/J H, 8.3, Equivalent de neutralisations -402, calculé ur la base d'un groupe acide carboxylique libre! 389). 



  On ajoute 4 de la (+)-18-horoo 19 nopta9tostéront (3 g) dans de la pyridine (20 em3) duichlo-rure de bonzoyie (3 car) dans du benzène(lO' car) il...10. le i4dlange est ma.intanu à  104 pendant 18 heures puis est versé dans de   l'acide   chlorhydrique 2N (200 cm3). 
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 te produit est extrait à lidther et les extraits lave$ et odoh63 sont 4vaporés pour donner un résidu qui est recristallisé par tri- turation avec un mélange d'éther et   d'hexane.   Les cristaux   filtres   sont repris dans du benzène et purifiés par   chromatographie   sur alumine neutre. Par recristallisation dans un mélange d'acétate 
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 d'éthyle et d'hexane, on obtient le bonzoate de (+)-18-homo-19   potitt de fusion 11-.149"! UVt 27 (27,300); .

   (Trouve; C, 79#3; lip 8,0, Calculé pour C26H3203t C, 79$55; H,8,2)vj 

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 ) On ajoute du chlorure de phn11àodtylê (1,5 car) dans du bonotiti ci,) à de la. ()-'l-h<:'Mo'.19"nortesto$trone (1,S g) dans de du pyridine (5 CM3) à *18909 Le mélange est maintenu 10. fardant 16 heures] puis traité à l'eau glacée et le produit est sym jirï*l*étïier  tes extrait$ lavés et séchde sont évaporé$ pour "dôiwei!tfrt résidu 4ui est oh1'omatograph1 sur alumine neutre! le 
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 produit cristallin ainsi obtenu est recristallisé du méthanol pour 
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 donner le plionylac4tate de (t>-10-homo-19enortestont6ronex point de - fusion 143*145 * UV; 240 (16*300)1 IRs 1737, 1667.. 



  |y $;;,* , ' : ; # i ! i VA 7o\ on, ajoute! d\1 chlorure de rphén11prQP10Yle (0*11 dans du tiêttjfclne (0,3 cm3) iSi de la (+)-18*hoj(no-19-nortesto3térone 
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 (0$,Il g) dans d. la pyridin'e anhydre (0,35 bm3). Oe mélange est mainten à -1 pendant 161'heures, \ puis on ajoute de l'eau glacée et la solution 93ti extraits par un mélange oe parties égales en 
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 volume d'éther et de benzène.

   Les extraits sont relaves à leur tour 
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 avoe une solution 2N d'hydroxyde de potassium, avec de l'eau et avec 
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 une solution 2N d'acide chlorhydrique,avec de la saumure puis sèches 
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 L'evaporatioït du solvant donne un résidu qui est recristallisé dans un mélange d$4thor et d'acétate d'éthyle pour donner le P-pbényl- propiouate de (+)-18-homo-19-nortestostérone (0,10 g) point de fu- sio-i 13ê*lAÔ*î IR 1720, 1670, 1175, po, 700 et pas d'absorption 
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 due à un 'groupe hydoxyle. 
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  Otn chufê-4 reflux pendant 3 heures un mélange de (+)  lO-homo-lÇ-nortastostérone (1 g), d'anhydride nicotinique (2 g) et dt pyridin* (20 Aprés refroidissement, on ajoute de l*eau, la zj3,anos est évaporé* à sec et extrait au benzène. Les extraits lav4s et edoh4s sont dvapor4a pour donner un résida qui est recris- tallis4 dans un mthanol pour donner le nicotinate de (+) ..:t.8..homo... 



  19-nortestost4rone, point de fusion l'4-l".C; UV$ 239 (20.000); IfljX7a, X667, 1592} (Trouve! C, 76,1; H, 7p9; N, 3,7. Calculé Pour- C25H NO,;C, 16,:3;1 l' 11 7,9, lap 3,6). 
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 r 

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 EXMPIff 11 -' "-:.$'*i ,.j- !'iÎ On chauffe à reflux pendant 2,5 htuy*  '-v"?, ' , : ' ." a . , . ., : - . 



  ''", (',"; ,"';''f3--:..:rt::-, d'azote un .n{lange de (+)-1.--oo-19,¯ 1 y.:. pyridlne (1,6 cm") da chlorure dll\CÁt;le" (16 am"1- et '4hyd11.d'>' acltiqus car)  as a produits volatils ;u,,angL-cr'â sous pression réduit et le '.résidu est e1stallid dan. j)4;e' ge de chloroforme et! de méthanol pour donner 1 - (f}'l*#l|3>V;, 18-homo*û6Stra-3|5*dièna, point, do fusion .".7' .

   Y SiètPa|5|4' IRi 1739, 1670, 1630} (îrouvêï 74,2î'H, 8t Plu.pop\?/- C23H'2 .4 C, 74, Ha 8 ,7). >i,- Hl".; 1,.' '-;'##."- "l EXEMPLE 12 >. " . .r.'¯ , 1a , - # :- La formulation cl -dessous est un, #fx#mpï,s d ufl# '033*. ti'Jn unitaire dosée de la présente inmti9n, appror" Jeclioq à des humains en vue d.exer(!31' un effet ar;a.boli'qu1h '. 
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 ii-ddcanoate de )1-hrmo..9..ortsto ' 0 strone '0$011 g1 Alcool benzylique 0,01 g Chlorure <3e sodium QU9 Sel de sodium de :,a oaxhoxymttrylel.u.- lose 0,005 g ,À4onoolate de polyoxy 5thylènesorbitannô 0,004 g Eau pour injection g . 



  1,0 c 3 ' 
 EMI10.3 
 REVENDICATIONS,,

Claims (1)

1. EMI10.4 1.... Procédé de préparation d'une 17;"CY1lS:-hom"'9"",..' ' : nortestost4rone ou d'un acylate enoliqu,e en position 9 correspondit caractérisa en et que la 18...lJOmO"'19..nOl'el3tè.4 '.Îî '.t'ti< par un agent d'aoylat1ou.. -1"' ., f* #al- Prûcud' aulvont 1 r&v9ndicaH.oN.<f%a9'it.j ce que le groupe hydroxy de la 18 -homo -19 efttpifi par tm agent d'aoylation contenant m<$à$:&;ttëï&ët $w'±:-:-< I #... r ;-i -,.' #t-?y*îiîf' . carbone dans le groupe acyle. ,,' ;'J.;:. ûafbon& dans ëroupe acyle. v # # ,> #- '.;##.# #># ;. 4'*" '#- 3.- Proc()Q.? suivant la revendication '2, #a1*actâ1j4") ' ce que le groupe 17-acyle introduit est un groupe &i$ôçm&²l** r't. j 4.- Procédé suivant la 1,/)vend1cat1on' 1!; 6?$ctis4 *>*.#, '\ 'J!'+- ;' Vf'V. "; - ce que le groupe 17-acyle introduit:

   est \.l1t sroup f±$*ffi'ffit&t?t ' <Desc/Clms Page number 11> 5.- Procède suivant la revendication 2, caractérisa en EMI11.1 ce que le groupe 17.acyle introduit est un groupe 9-cyclopentvl- propionyle. prop1onyle. 6,- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe 17 acyle introduit est un groupe phénylacétyle.

   7.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisa en EMI11.2 ce que le groupe 17-acyle introduit est un groupe -phÁnylprop1ony- le.. / .

   8.- Procède suivant la revendication 2, caractérisa en ce que le groupe 17-acyle introduit est un groupe nicotinoyle.

   9.- A titre de nouveaux composas chimiques les 17-acyl- EMI11.3 18hàmo19-nortestostér9nes.

   10.- A titre de nouveaux composta chimiques l'acylate d'énol en position $ des composés suivant la revendication 9.

   11.- Composas suivant la revendication 9 ou 10, caracté- risé en ce que le groupe 17-acyle comporte ou moins 6 atonies de carbone. @ 12.- A titre de nouveaux composés chimiques, le 17-acé- EMI11.4 taste, le 17-tzovalérate ou le 17-héraîsuccinate de 18-homo-19- nortestos érone, 13.- A titre de nouveau composé .chimique, le l7-n- décanoate de 18"homo-19-nortestostérone, |14. A titre de nouveau composa chimique, le 17-n.-undee...

   9 . énoate de 18-homo-19-nortestostéronQ 15." A titre de nouveau composé chimique, la 17 p-cyalo due 18-'homo"19-'nortestostrone<.

   16.- A titre de nouveau composa chimique* le 17-benzoate ' de 16<'ho!RO*19-norteatosterone* 17*-' A titre de nouveau composé chimique, le 17-phényl acétate de 16-'homo-19''nox'te8tos'tronet 181-' A titre de nouveau composé, le 17-f3..ph011ylpl'opio..

   Rate de 18-hof)t0'-19-'n.oyt'='stosteyone.

   19. <- A titre de nouveau composa chimique, le 17-'nlcoti" nate de la..hÓn\o...19...nortastos têrone. f <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 20D- A titre de nouveau composa chlmlque, le 3,1.d1ae4.. , toxy-18-homQ-oe8trft"-3,5-âlène.. ' ' 21.- Préparation pharmaceutique liquide injectable, ca- caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant l'une ou l'au tre des revendications 9 à 20, en solution, en suspension ou en émulsion avec un véhicule approprié à l'injection,