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P oâce our la préparation de nouveaux etéroides
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La pr'sente invention * trait & un proo4âé pouf 2,* préparation de nouveaux ot'rod.. 4e la formule partielle
R R2
HC HC-R2 CH2
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dans laquelle Ri, R et Ra représentent de l'hydDf<)- $$ne ou des groupements alcoyles inférieurs, tell que les groupements méthyle, éthyle$ propyle et butyle,
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ainsi que de leurs dérivés .,2..dihydrognës ou 1,2,4,5- 6trekydrogsnée.
Le procédé susdit est caractérisé par le fait qu'on eoumat à hydrogénation un 10-alo'nyl-,-o'to-A"'-at'rolde de la formule partielle
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dans laquelle Ri, R 'at RI ont la mémo 8isn1t1oat:S.on que 01-tjBSSU$.
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Pour préparer le$ composés de la formula partielle 1 on soumet avantageusement le etéroide de départ de la for- mule partielle 11 à hydrogénation, avec de l'hydrogène, en présence d'un solvant non-polaire, tel que le n-hexaqne, le benzène ou le toluène, et en utilisant un catalyser de palladium, tel que le carbonate de calcium ou de caryum palladié, Dans la majorité des cas, une petite quantité de componée de la formule partielle la
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sont alors formés simultanément.
Pour obtenir les composés de la formule partielle 1b
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il est avantageux de soumettre à réduction les 10-alooyl.
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Qéto.Â1'-st'od.s de la formule partielle I avec dulth1um
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dans de l'ammoniac liquide.
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On peut préparer les stclro'1de8 de départ de la formule partielle II, en soumettant à alcénylation les -hydroxy stéroides correspondants, qui sont aromatiques dans le noyau A, de sorte que le noyau A est désaromatisé. Cette opération peut
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se faire, par exemple, par la réaction d'oestrone avec du bromure d'allyle dans un milieu alcalin aqueux.
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lies eteroldee de départ de la formule partielle lx préférés sont les 6ro'ida de la formule générale lia,
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dans laquelle les symbole.
R, Rg et Ri ont la ce A1n1t1cat1on que ci-dessus# et R4 repe4sente un des
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groupes suivants:
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los groupements hydroxyles pouvant être entérinés.
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Com8t txtoples de tels 4t4rdides de départ, on
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peut Citer:
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la 19-vinylHmdrsta >l#*-di*ne'3,17 dien , le 19-V1nrl-andro.ta-l,¯-d1'n-,-on-17-o1, le 19-vinyl'17'-'Bethyl-<mdroet*-'l,4-dien-3''en<l7"cl, le 19-vlnyl i7-4thynyl-*ndro t*-l,4 dlén-3-on*i7-olf le 19-v1nyl-17-4thJl-andro8ta-l,¯-41'n-,-on-17-o1, 1* 19-viojrl-17-ftllyl-androata-l,4 di4n-3-on-17-oX, et le 19<'vj.nyl-17*'<th<ï)iyl-Mi<iï'OBt&'.l,4-<ïin''3-'on-17-c.
On dissout 3 de 19-v1nyl-andr!t.1,¯.dl'n.-,,17. dlont dans 10 ml de benalne absolu < x*#pt d* thlophbn,*,, puis on ajoute 40 ml de n-hA4ne. Cett# solution cet addi- tionnde de 1 ^ de oarbonate de calcium -11ad1', st ouais* &hydrogénation sous pression normale et température <M6- blante jusqu'à l'absorption d'environ 1,1 m?1.'h1dr'6n'J &oe moment, l'absorption, qui *at très grand* M début, aura déjà oûMmenot ditainucï'. On élimine le çnttlyoour po-r filtration et évapore les solvants nous vidbé On obtient alors 3 1 d'une huile Jaunâtre qui oristall1'. pesqUt.nt1'r.. cent* On dissout 2 g 4* oe produit 4&n. de l'4th r de pétrole !L point d'ébullition élevé et ohrcm.tolr.ph1 4U moy*n d'une colonne de 60 g dioxyde d'aluminium (activité 111).
En 41uLnt ensuite avoo un m'lan8 d'éther de pétrole '\1m1e d'fbullition 40..4, ) et de benzène (8il), on obtient 100 ma d4 19...étLyl-"n<1rO <ata-3,17-dine (5%) qui fond, apres t'cr1f,t.1\111$nt1(!.n a n
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un mélange Éther/btaer de pétrole. à 124-125 .
Par l'elution consécutive avec du bonzbnep on obtient 1 g do 19.étbrl-andvoDta-l.4.d1an. 1'diana (50%)., qui tond, cpr8 ror1It111oat1on dans un mélange éther/éther de p3trole, 1 180 exemple De la manière décrite à l'exemple 1. on prépare, à partir de 19-vinyl-androsta-l,4 dién 3-on-17-ol, le 19- éthyl-androsta-l#4-dién-3-on-17-ol (rendements z) t'on dante après reoriatal11sation dans un mélange éther/éther de pétrole, à 1-,0 .
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Exemple'
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En partant de ig-viny,pl7ecwaéthl,e,ndroete,,d,dn 3-on-170-ol, on prépare,, de la manière décrit* à l'exemple 1. le 7.éthyxwï?a-mdthriea;aàroata ,,-diën3ronl7 0l fondant à 1"-1'6 (rendement 50).
E.eme.4, A 150 ml dtaumLon1ao liquida, on ajoute, en remuant, 100 M$ de lithium finement broyé. Quellues instants plus tard, on peut conetater l'apparition de la coloration bleu*fonce connuet I.Proque la durée ;!$ o:tIen1 IJt de 2 Minutes, on ajoute, en une
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seule portion, une solution de 620 mg de l9-éfchyl*andresta- X#4 dlin*"3,17-dlon* et do 25 ?? de tétrahydrofuranne absolu, pute on remue pendant 2 2/2 Minutée. Immédiatement après 1' addition, la couleur bleue commence à eléclairoiri la colow ration se maintiendra toutefois pendant toute 1 duré* de cette réaction.
Aprbe 2 2/2 minutes, on ajoute* en une portion, 5 g de chlorure d'aluminium pulvérulent; c'est alors que le mélange est entièrement décoloré d'un seul coups On élimine
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l'ammoniac et reprend le résidu par un mélange e&u/éther. La phase aqueuse est extraite 3-foie avec de l'éther, puis les extraite éthérée sont réunis et adahie. Aprba avoir évaporé l'éther, on obtient 605 mg d'une huile Jaune-clair. 00110-01 est passée avec du benzène/éther de pétrole (1<1) à travers une colonne d'oxyde d'aluminium (activité III; quantité! 30-tole le poids de produit). ON élue en utilisant le mêne mélange de sol- vante, de aorte qu'on obtient 203 mg d'une huile incolore qui
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cristallise.
Après avoir été récriecallisée une tolu dans un mélange éther/éther de pétrole, la-9-éthyl-A4-androatlne-3,17"> dione est analytiquement pure. Point de fusion! 144-145 Rendements 126 mg (20% de la théorie).
Exemple
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En partant de lg-éthyl-andrcata i,dién..3..an-1'oI, on prépare, de la manière décrite à l'exemple 4. le 19-
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rthyxd-andraatdn-3-on-à, -pi tondant à 1520 (recristallisa- tion dans de l'éther/éther de pétrole).
Rendements30%
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Les nouveaux des formules partielles 1 la et lb, préparés suivant le procédé de l'invention, ont une action hormonale, par exemple anabolisante, androgéne et/ou progestinogéne. il% peuvent être transformés en préparations médioamen- teuses contenant la. substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide @ ou liquide, adapté à l'administration per ce ou parentérale.
Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, la lactose, l'amidon, le stéarate de magne- @ sium, le talc, les gommes, les polyacoyléneglyools, la vaseline, . et les autres véhicules d'usage dans les préparations médi- oamenteuses . Ces préparations peuvent se présenter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions.
Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exem p le des agents conservateurs,stabilisants, de mouillage ou d'émulsifioation. Elles peuvent également con- tenir des sels, et être combinée avec d'autres aubstances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés ci-après.
Exemple 6
Cet exemple décrit des méthodes pour la préparation de comprimés, de suspensions injectables, de solutions pour injec-
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Wons, etc* contenant les 10-alooyl-atérotdea de la formula partielle 1. ou leurs dérivés 1,2-dihydrogénés ou 1.2,4#5- tétrahydrog4ndo qu'on obtient suivant le pfûo<<t4 do l'invention.
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corcr-riméa -- 1 lasmaya 1 10..aloo71-.tfro'1de bzz10 ma lx chlorure dtalcoyldloithylbentyl-
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<tb> ammonium <SEP> 0,1 <SEP> mg
<tb>
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III laotose 75 1118
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<tb> IV <SEP> sucre <SEP> de <SEP> canne <SEP> 75 <SEP> mg
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<tb>
<tb> V <SEP> mannitol <SEP> 75 <SEP> ma
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<tb> VI <SEP> gélatine <SEP> q.s.
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Vii <SEP> acide <SEP> stéarique <SEP> 10 <SEP> mg
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<tb> VII <SEP> talc <SEP> 5 <SEP> mg
<tb>
te mélange homogène de I-V est humidifia avec la
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quantité requise de solution aqueuse à 5% de VI, granulé et séché à z. 10 III de VII sont dissous dans 90 &g de chlorure de méthylène et répartis sur le granulat soo.
Après l'6.porat1on du solvant, 5 mg de VIII sont ajoutée.
On prenne ce mélange en comprimés d'environ 250 mg
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SU8eQ8O PJe9abt 1 lO-aooyl-st'l'd1c18 50 à
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<tb> II <SEP> sel <SEP> gemme <SEP> 7,5mg
<tb>
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III phosphate monosogique 2 mg IV phosphate disodique 1 mag V carboxyméthyloellulose sodique 10 mg
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<tb> t
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VX mono.ô14te de pol10xlthYlne- 8ob1tane 40 mg vit eau 41at111'. at'ril1s6.
ad 100 oral Les cristaux stériles (préparé dans des sonditins
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aseptiques) de m sont rois en suspension, dans t3s condé tions aseptiques, dans la solutin de 11-VII (stérilisée pendant 30 minutes IL 100 ), puis la suspension est versée, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules*
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<tb> Solution <SEP> huileuse <SEP> pour <SEP> injaction
<tb>
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X 10-ao1oy1-at'r 1de 10 à
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<tb> II <SEP> huile <SEP> de <SEP> sésame <SEP> stérilisée <SEP> ad <SEP> 1000 <SEP> ml
<tb>
On dissout, en chauffant, i dans ii et verse le pro-
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duit obtenu dans les ampoules.
Apr'. avoir 80el1. 061108- oi, on les stérilise, pendant 3 heures, & 140 ,
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92222elloues 1 10waolo,1.8t61de 10-40 mi
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<tb> XX <SEP> masse <SEP> pour <SEP> suppositoires <SEP> q.m.
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On dissout 1 dans Il & une température maximum de 1000j pria refroidissement' 30 , le produit est versé dans des
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mole8 pour suppositoires (volume, environ 2 ml), puis on la la1cc durcir, ton suppositoires sont ensuite emballée dasn du papier d'aluminium.