BE623396A - Procédé pour la préparation d'un diluant pharmaceutique - Google Patents

Description

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   La. présente invention a trait à un diluant pharmaceutique apte dissoudre un médicament   destiné   a être injecté parentéralement, ainsi   qu'à   un procédé pour la préparation de co diluant. En particulier, l'invention a trait à un diluant pharmaceutique pour le chlordiazépoxide, à une solution d'injection parentérale de ce dernier, ainsi   qu'à   un procédé de préparation de cette solution d'injection. 



   Le chlordiazépoxide (7-chloro-2-méthylamino-5-phényl- 3H-1, 4-benzodiazépine-4-oxyde) est un médicament extrême- ment utile, pouvant être utilisé, par exemple, pour apaiser la tension et l'anxiété. L'utilisation du chlordiazépoxide en solution d'injection parentérale est une méthode préférée d'application du médicament lorsque le patient n'est pas à même de prendre une médication orale, par exemple dans le cas du patient inconscient ou du psychopathe violent, ou lorsqu'une action immédiate est désirée.

     Cependant,   jusqu'à ce jour, les essais pour obtenir des solutions parentérales de cblordiazépoxido sont restés infructueux du fait da l'inhérente instabilité de cette substance, ainsi que de son chlorhydrate, en présence   d'eau.   En outre, lorsque des solutions aqueuses du chlorhydrate sont injec- tées intramuschlairement, elles provoquent fréquemment une réaction locale douloureuse. De plus, le chlorhytrate en simple solution aqueuse, bien qu'actif par voie   intrapéri-   tonéale et intraveineuse, n'est pas suffisamment actif par vole   intramusculaire   ou subcutanée.      

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  Or, il as Eammnant été 1; \'OU"", qu'un diluant p33.a1t3CG'Lt- tique aqueux contenant de l'acide maléique, un agent mouil- lant pa..t:'entÓ14a.l;t>n approprié ainsi qu'ira agent de stabili-   sation,   était capable de dissoudre le chlordiazépoxide ou son chlorhydrate pour former une solution relativement   stable.   



    La.     solubilité   du chlordiazépoxide dans ce diluant est de beaucoup supérieure à celle dans une solution aqueuse exempte des ingrédients en question. En outre, la solution peut être injectés par voie intramusculaire sans irritation locale no tabla et la solution est active aussi bien par voies intra- 
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 musculaire ah au.bcutano,que par voies intraveineuse e . intrapéritonéal ,, D'UQ( part, l'invention a trait à un diluant; pharn'aoeutiqua pour X  ut.ocelc;cpoxid:r ( 0 Ii ,IC'J1'.1 chlo r.1:d;J."iJ. t4.\.) apte à fttre injecté par "'Joie plLrentJra.1e, qui contient environ 0,25 à 2,5 de préférence environ C, 8 2,0%, d'acide maléique; environ Ci.5 à 8%. de préférence environ 1 à 8, d'agent:

   Mouillant contenant deu groupas polyoxyéthyUnlqu8e, et environ 5 A if do préférence environ 10 à 2, d'agent stabilinfmt aliphatique contenant des groupes hydroxyles; le reste ôtant do   l'eau-   Les pourcentages indiquas ci-dessus aont   basés   sur le poids   -total   du diluant aqueux. Il est également désirable, mais pas essentiel, d'utiliser environ 0,01 à 2% d'agent de préservation. 



     Les     Agonis     mouillants   utilisés sont des dérives   pcly-   
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 77C' t'... ':i hLIFaL dont le? deux tYP3 suivants sont zizi (1) 1J:- L'il 1J:1): E:'.L':t" ," n , ..¯ ;'Oi';:3 3 ': ^ .. 1 ,.. 

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 d environ 9750 [t nompoao, !:j1.L! 3:;

  f et-, poids, de groupes polJoxyéthyléniqu3 et, prar 2ù% en ?Oid9) 'le groupes poloxypropyléniquea, dans lequel les groupes polyoxyéthyléniques sont en position terminale de la molécule (Pluronic '-s8, Wyandotte Chemicals Corp., Wyandotte, Michigan, USA.) et b) monoecters de polyùxyéthylène-8orbitane et d'acides monocarboxyl.iques aliphatiques ou oléfiniques supérieurs, par ex. le Polyaorbate 20 fcionolaurate de polyoxy4thylènesorbitane) et le Polysorbate 80 (monocléats de polyoxy- éthylane-sorhitane). 
La limite supérieure de concentration des agents mouillants dépend de l'agent particulier   utilisés   par exemple, 
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 avec la Polyaorbata 80 eut la PluronLc P-68, la limite eup4ri- eure est d'environ 8%, la quantité de 2 à environ 6b étant préférée;

   avec le   Polyaorbate   20, la limite supérieure est d'environ 4%/ Dane la pratique, 4% de   Polysorbate   80 ou 
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 de Pluronic F.-68 sont préférée. Une caractéristique nucea-   aaire   de l'agent mouillant est, naturellement, qu'il   nuit     parentéralemant   acceptable. 



   Les agents de stabilisation utilisée sont des composés aliphatiques contenant den groupes hydroxyles, par exemple des   alcanola   ayant 2 à 6 atomes de carbone, tels que 1'   éthanol   et, de préférence, des composés aliphatiques poly-   hydroxylés,   par exemple la glycérine, le propylèneglycol, le sorbitol, le   lucooe     etc.   La quantité de stabilisant 
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 utilisée détiendra, en oartie, de l'agent particulier choisi. 



  Par exemple, .'..f'r¯:',..''1W . îsï Li:7 ii.lcJ.' de préférence- en conccn- 

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   trations   d'environ   10%,   la glycérine et le propylèneglycol peuvent être utilisés an quantités d'environ 5 à 50%, tandis que le   sorbitol   et le glucose peuvent être utilisés en quan- tités d'environ 5 à 20%, Dans la pratique, on préfère environ 20% do propylèneglycol. Les conditions que doit remplir le composé contenant des groupes hydroxyles sont: il doit être soluble dans   l'eau   dans la concentration nécessaire et doit être parentéralement acceptable. 



   Vu que le diluant pharmaceutique de l'invention doit être utilisé par le médecin pour préparer une solution du chlordiazépoxide pour injection parentérale immédiatement avant l'emploi, il est désirable d'incorporer un agent de préservation afin d'éviter toute contamination bactérienne. 



  Cet agent doit évidemment être   pharmaceutiquement   acceptable et la quantité employée dépendra, en partie, de l'agent choisi. Par exemple, le phénol est utilisé en quantités d'environ 0,25 à 0,5%, le créaol en quantités d'environ 0,2 à 0,5%, les p-hydroxy-benzoates de méthyle et propyle en quantités d'environ 0,2%, l'éthylmercurithiosalicylate de sodium en quantités d'environ 0,5 à 2%. La concentration préférée d'alcool benzylique est d'environ 1,5%. 



   D'autre part, l'invention a trait à une solution de chlordiazépoxide, ou de son chlorhydrate, dans un diluant pharmaceutique. La quantité de diluant doit être choisie de façon à ce que le rapport moléculaire acide   maléiques     chlordiazépoxide   soit de 0,5-2 :1, de préférence 1 :1. 



   L'acide maléique représente une partie indispensable   @   

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 du diluant pour le ch.lv1.'diazépox:l,-:a et il ne peut être rem- placé par aucun autre acide 8imilfijr. Das acides tels que l'scid6 nitrique, sulfurique. acétique, lactique, adipique, malique, citrique, glucuronique, plutamique, galacturonique, pyrogluta.mlque et tartrique sont. inappropriés, car, avec le ehlordiaxpoxide, ils ne Consent pas de F3ali3 ou complexes facl1erot olublea. L'acide ascorbique forme bien un sel facilement aoluble, mais il n'est pas au si utile que l'acide ma.léiq\9 du fait qu'il est moins  tabla que ce dernier dana les diluants de l'invention. 



   Les solutions do chlordiazépoxide préparées suivant 
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 l'invention sont destinées à être injectéeb parentéralement dans le but d'apaiser les états aiJ6 d'agitation et dl hyperactivité; elles sont indiquées lorsqu'une action rapide est nécessaire ou lorsqu'une administration orale est   impos-   aiblo. 



   La quantité de solution parentérale de   chlordiazépoxide   pouvant être administrée à un patient variera suivant la 
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 diagnose, la réaction du patient, nir.c33 que son iip;Q ot non poids, Uno dose typique   posa.:    adultes est celle contenant environ 25 à 250 mg, par exemple environ   50    à 100   mg de   chlordiazépoxide. 



  Exemple 1    
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 Un diluant appropria pour injection f'1"!.rentéral est prépara p',i'1"1)r; lee ingrédients a2i.-=..v ; M-1 HIjt1t)",lttrate I!jOr i:)0)-y")}(:Y':1':h:v-Hlt\<-¯{ÇÎ\<" "J'"b..'>¯'<: 40 m .r"i 

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 alcool benzylique 15 mg acide maléique 16 mg hydroxyde de sodium 5,2 mg propylèneglycol 0,20 ml eau stérile pour injection ad 1 ml 
Dans cette formulation, l'hydroxyde de sodium est calculé de façon à ouater le pH à environ 2,8, potence qui se trouve dans la limite désirée, c'est-à-dire environ 2,2 à 3,5, de préférence environ 3. 



   2 ml de ce diluant sont alors mélangés avec 100 mg de chlorhydrate de chlordiazépoxide. La solution   en**.   facilement obtenue par simple agitation du chlorhydrate et du diluant, et cette solution est prête à être injectée parentéralement, par exemple intramusculairement. 



   Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est soluble dans le diluant ci-dessus jusqu'à une concentration de 250 mg par ml de diluant, tandis que la solubilité dans de l'eau distillée ayant le même pH (2,8, ajusté au moyen   d'hydroxyde   de sodium) n'est que de 50 mg/ml d'eau. 



   Exemple¯ 2 
50 ml d'eau stérile d'injection sont mélangés, à 25 , avec 16 ml de propylèneglycol. On ajoute ensuite 1,2 g d' alcool benzylique, 3,2 g de monooléate de polyoxyéthylène-   (20)-sorbitane   et 1,28 g d'acide maléique, tout en   agitant.   



  Alors, on ajoute lentement une solution à 10% d'hydroxyde 

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 de sodium jusqu'à l'obtention d'un pH de 3,0 0,1 (environ 4. 16 ml). Ensuite, on ajoute de l'eau stérile d'injection jusqu'à l'obtention de   00   ml de solution. La solution est alors mélangée à fond, filtrée et mise en ampoules stériles. 



  L'air dans les ampoules   cet   remplacé par de l'azote, puis les ampoules sont scellées et otérilisées à 1000 pendant 30 minutes. Les ampoules sont alors prêtes à être utilisées par le médecin pour la préparation de la solution de chlordiazépoxide (ou de son chlorhydrate). Le chlorhydrate de chlordiazépoxide est la forme généralement utilisée dans le commerce. 



   Exemple 3 
Un diluant pour application parentérale cet préparé suivant les indications de l'exemple 1, à 1' exception que la monooléato de polyoxyéthylène-(20)-sorbitane est remplacé par du   Pluronic   F-68. 



   Exemple 4 
Le procédé de l'exemple 2 est répété, à l'exception que le Pluronic F-68 est utilisé en lieu et place du monooléate de polyoxyéthylène-(20)-eorbitane.

Claims (1)

1. Revendication 1. Un diluant pharmaceutique apte à être utilisa pour la préparation d'injections parentérales, caractérisé en ce qu'il comprend environ 0,25 à 2,5% d'acide maléique, environ 0,5 à 8% d'agent mouillant contenant des groupes polyoxy- éthyléniques et environ 5 à 50% d'agent stabilisant aliphatique contenant des groupes hydroxyles, les pourcentages étant basés sur le poids total du diluant.

   2. Un diluant suivant la revendication 1, caratérisé en oe qu'il contient une petite quantité d'alcool benzéniques. ou banzylique à titre d'agent préservatif.

   3. Un diluant suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient environ 0,8 à 2,0% d'acide maléique, environ 1 à 8% d'agent mouillant, et en ce que l'agent etabili- sant aliphatique hydroxylé est un composé polyhydroxylé.

   4. Un diluant suivant la revendication 1, caractérisé en oe que la quantité d'acide maléique comporte 0,8 à 2%, et l'agent mouillant est a) un polymère en bloc solide ayant un poids moléculaire d'environ 8750 et composé, pour 80% en poids, de groupes polyoxyéthyléniques et, pour 20% en poids, de groupes poly- oxypropyléniques, dans lequel les groupes polyoxyéthyléniques sont en position terminale de la molécule, ou b) la moncoléats de polyoxyéthylène-sorbitane, cet agent <Desc/Clms Page number 9> mouillant étant utilisa en quantités d'environ 1 à 8%, et EMI9.1 en ce que l'agent de est le propyleneglycol EMI9.2 utilisa en quantités d'environ 5 .

   5C%, les pourcentages urta.a.t bau4,-3 aur .l.e poids total du diluait.

   5. Un diluant suivant la revendication 4, caractérisé an ce qu'il contient aviron 1,5% d'acide maléique, environ 4% d'agent mouillant et environ 20% do propylneglycol, 6. Un diluant suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'il contient également environ 1,5% d'alcool benzylique.

   7. Une composition injectable caractérisée en ce qu'elle contient un diluant suivant les revendications 1 à 6 et du EMI9.3 ehiarcüazipo:xide ou son chlorhydrate dn quantité telle que le solution contienne environ 0,5 . 2 moles d'acide maléique par aiola de ch3.ordiaK<!poïide.

   8. Procédé pour la préparation d'un diluant aqueux apte à être utilisé pour la préparation d'injections parentérales, caractérisé en ce qu'on mélange env. 0,25 à 2,5% d'acide maléique, EMI9.4 environ tu,5 ?-'. 8% d'avant aouillant contenant des groupes poloïyéthyléniquea et environ 5 à 50% d'agent stabilisant aliphatiquo b,,drox,;Y7.8 las pourcentages étant basés sur le poids total du diluant.

   9 'k'Cr¯(1$ suivant la y:?vendtat-Lcn 8, caractérisé en ce qu'oa ajouts pttite quantité benzéniques ou <Desc/Clms Page number 10> 10. Procède suivant la revendication 8, caractérisé en EMI10.1 ça que la quantité d'acide malique est due 0,8 à 2,,C%, celle d'agent mouillant de 1 . 8%, et l'agent stabilisant aloi- phatique hydroxylé est un composé polyhydroxylé.

   11. Procédé suivant la revendication 8, caractérisa en ce que la quantité d'acide maléique comporte 0,8 à 2%. et l'agent mouillant est a) un polymère en bloc solide ayant un poids moléculaire d'environ 8750 et composa pour 80% en poids, de groupes EMI10.2 polyoxyéthyléniquas et, pour 20% en poids, de groupes polyoxypropyléniquae, dana lequel loo groupoo polyori6thyltniqucs sont en position terminale de la atolécule, ou b) le monooldate de polyoxyéhylbnB-60rb1tan8, cet agent mouillant étant utilisé en quantités d'environ 1 à 8%. et en ce que l'agent de stabilisation est le propyleneglycol utilisé en quantités d'environ 5 à 50%, le/) pourcentage étant basés sur le poidu total du diluant.

   12. Procédé suivant la revendication 11. caractérisé en ce qu'on ajouta environ 1,5% d'acide maléique, environ 4% d'agent mouillant et environ 20% de propylneglycol.

   13. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en EMI10.3 ce qu'on ajoute également environ 15% d' alcool bc nzy Li r5ze !4, Procédé pour In préparation d'une solution '.t '. " .' :':..

   ('Hlyotl,;;+,'-:if"t0 (*#'#- ce 1'. f 0:1 '.C!s'::r? '...¯:.':WiV°nvv :''....'.''''y <Desc/Clms Page number 11> cations 8 à 13, du chlordiazépoxide ou eon chlorhydrate en quantité telle que la solution contienne environ 0,5 à 2 mole. d'acide maléique par mole de chlordiazépoxide.

   15. Procédé pour la préparation d'un diluant aqueux apte à être utilisé pour la préparation d'injections parentérales comme décrit ci-deseus, en particulier dans les exemples.