BE624886A - - Google Patents

Description

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  Convention Internationale t Demandes de brevets de la X'tibli'1U.; , 74dérale allemande M 50 922 déposée le 18 novembre 3.961, ; K 50 923 déposée le 16 novembre 1961 et X 56 991 44ponde le 2t novembre 1961. 



  On vient de découvrir que les 16-méth7lèae-3 eto¯atéi'oldee 1haatur4s de formule 1 
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 dans laquelle ' B. <*S,CScn"0 1....,'" X-Xeu? i j-SHg r - groupe droX11o libre fHV  etérifié  ou .t't'rit1'... 



  Orr, 1 
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 a3ze que leurs i-dlehy4rO-d'r1"., possèdent des propriétés corticoïde  remarquable*. Chose surprenantet les nouveaux tm- 

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 posés sont plue actifs se les 6-méthyl.-,t,y.ne-.eérada correspondants saturés en position 6,7. 



   L'invention a donc pour objet un procède de préparation de 
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 16-mth,lb.s-3-cto-.atéroiâa Insaturée de formule 1# qui *on- siste à traiter un 6-méth11-atéro1de de formule II s 
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 CHY dans laquelle CO X et Y ont la signification donné  , R son ou a et est AIT jO 1 A!" Y ou a # avec du   chloranile   et,   au   cas où R1 représente de l'hydrogène, 
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 à introduire par traitement avec un microorganisme ll-hydroacy-* lant un groupe hydroxyle en position 11, de même qu'à introduire supplémentairement une double liaison en position 1,2 pour la préparation des   1,2-déshydrodérivés   correspondants par traite- 
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 ment avec de la ,dichlaxr-5,6-avs.nap-benxxçuinarre ou avec des microorganismes déshydrogénant en position 1,2. 



  La 6.-céehdragnat.an d'un compose de formule II avec du oblorenile est effectuée avantageusement en présence d'un et3,- vant inerte comme le   benzène,   le   toluène,   le   xylène,   le chloro- forme, le chlorure de méthylène, l'acétone, le méthancl,   l'étha-   nol, le   dioxaue,   l'acétate d'éthyle, le butanol tertiaire, le 
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 tétrahydrofurane ou l'acide acétique glacial. Avantageusement on opère à chaud, éventuellement à la température d'ébullition 
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 du solvant employé. Le obloranile est généralement utilisé dans le rapport molaire de 1 1. Un excès n'est cependant pas   préju-   diciable. En général la réaction est terminée au bout de quel- ques heures.

   Lorsqu'on utilise comme matière première   un   composé de formule II qui possède en position 16 un groupe méthyle ou 

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 un noyau !6O(,17O&-O3çydo, il se produit chose surprenante non seulement une déshydrogénation en position 6, nais en mêw9 temps aussi une scission du noyau oxyde avec formation du groupe 
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 170(-bydroxy et du groupe 16-méthylène. 



     Pour   cette réaction on fait avantageusement intervenir des   composés   de formule II dans laquelle Y représente un groupe 
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 hydroxyle estérifié. Apres la 6-déshydrogénatîoug on peut sape nifier évidemment les estera obtenus par les méthodes   standards   usuelles pour avoir les 21-alcools, par exemple par un traite- ment avec une solution aqueuse de bicarbonate de acdium, de carbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodium. 



     Les   composés de formule I ou II dans lesquels Y   représente   un groupe OH   estérifié,   doivent être des esters   physiologique-   mont tolérables, qui dérivant par exemple des acides   suivants   
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 acides carboxyliques comme l'acide acétique  l'selle proplonlquei l'acide butyrique, l'acide triméthylasétique, l'acide cyclope-n- ttlpro3onique, l'acide phnylprogioni,u9, l'acide phénylaoéti- que, l'acide caproïque, l'acide capryliques t'acide palmitique, j l'acide undécylénique, l'acide benzoïque, l'mide hoxahydrobett- ! borique, l'acide ohloraoëtique, l'acide phosphorique, i's.oide sulfuriques l'acide suooinique, l'acide oxalique on l'aa3.ie didthyïam3noa.ot3.QUe:

   L'introduction d'ius groupe bvdroxyle en position 11 den, composés de formule II et Résigne de .'b,ysirou,c, ae tai-t <# par voie ar.oob.o3,o:qtee. Pour cette réaction on peut employer tous les Bioroorganiames utilisés habituellement cette fin, par exemple les champignons des espèces Survularia, 3duoorf Staohylidium et stteptomylles (11/3-hydroxylation) ainsi que ,Lbeidïap Cunninghamella, Fusarium, Mucor, Pénicillium* Rhïzoput (11 -hydroxy,lation). L'hydrbxylation est effectuée par des méthodes standards connues. ta matière première est ajoutée . un% culture du mioroorganisme considéré qui ae développa dans 

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 un milieu nutritif approprié à des températures optima et   noue   bon aérage. En général, la réaction est terminée après 10   à   48 'heures.

   Les stéroïdes hydroxylés sont isolée à partir du mélange de réaction, de préférence par extraction avec un solvant   orga-   nique approprié, par exemple du chloroforme ou du chlorure de 
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 méthylène. Le composé ainsi obtenu, surtout les 11  -hydroxyetéroldeop peuvent aussi être convertis en les 11-cétostéroldea correspondants par des procédés connus, notamment par traitement avec un mélange d'anhydride chromique et de   pyridine.   



   Pour la   1,2-déshydrogénation   d'un   stérolde   de formule I, on peut employer tous les microorganismes utilisés dans ce but, 
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 par exemple ceux des espèces Alternaria, Didymella, Oalonectr1a, Colletotrichum, Cylindrocarpon, Fusarium, Ophiobolus, Septomyxa, Vermicularia Acetobae ter, Aerobacter, Alct..enas, Bacillus (en particulier le Bacillus t:>1?haerous), Cc)rynebacterium (en particulier le Corynebacterium simplex), Erysipelothrix, Liste- ria, Micromonopora, Myoôbacterium, Nocardia, Protamlnobacter, Peeudomonas, Streptomyces. La fermentation demande environ z 40 heures suivant le mioroorganisma utilisé. Les cultures de Bacîlluo aphaericue var. fusiformis dit Corynebacterium simplex conviennent particulièrement.

   Pour déshydrogéner on ajoute la matière première à une culture submergée du   mioroorganisme   con- sidéré qui se développe dans une solution nutritive appropriée à une température optima et en aérant fortement suivant les 
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 méthodes usuelles de la technique de fermentation. Au lieu de cultures en   croissance   on peut employer, suivant une technique sans cela;- identique, également des suspensions des   microorgania-   
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 mes en solution tampon. 1'4 conversion est suivie par chramao..1 graphie   et   la solution de fermentation, après conversion   complè-   te de la matière première, est extraite par. exemple avec du   , i @   chloroforme. 
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  Les 6-méthyl-stéroldes à employer comme matière premier 

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 dé t,4tliIt1.. 110 sont préparas par exemple peu* une simple Slaoy** -(Par exemple par réaction avec de l'iode et de làtfltwta1 dé ,'t'..1) à partir des composés décrits dans le brevet bbâib eµ4.614.

   Au cas ou la matière première contint un  ' fonc" 't èygene en position 11 et éventuellement ausai un au bati Ü6ht Q( -:t'lucre, on peut introduire oeo substituants dan' lt< "' bilï#bâ4 connus par des méthodes standard*?  par exemple par 4l h4ittoaylation miorobiologioua , éventuellement scission 416*U huize, dpoxydation du composé 911'-dëehydrgn obttu et èliiiitien du 911/3-poxy&e avec de l'acide :tlu:"hydr1Q!". toi matières premières de formule II  ui possèdent lut OU. p' 1f.is,thyle et un cycle lGO/,17ft-oxyde, se préparent par oaty- 4lti% te la 6 16-diméthyl-16Û,l7C<-oxydo-5-prégaèa -'3-'ol-.29i* IIM irrite également dans le brevet belge 594.614.

   L'oxydation 6*6# ltmat1on du système '-oéto-4-ène se fait de manière cou- 
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 h'Vit. exemple par incubation avec le Flavobaottr1unt d4h1$'" gifittàtii ôu par une oxydation du type Oppenauer. 



  Sis nouveaux composés peuvent être employés en mélange ttet 1$4 *Îkioules pharmaceutiques usuels en médecine humaine et 'ft":1e. Omme substances véhicules on envisage 1...ub.tin- ....otan:1ques ou minérales convenant pour l'administration entéeale ou topique, comme par exemple l'eau  1*# Wil4à végétales, les polyéthylène elyeolet la gélatine, le lao* ee, l'amidon, le stéarate de magnésium, le taie, la vaseline  19 1161.etér1ne, etc, tour l'administration parentérale on utïw 1iij particulièrement des solutions, de préférence des solution* eiiïêïstt ou aqueuses, ainsi que des suspensions, émulsions ou t.,1Mhtat.

   Pour l'application entérale on peut employer les liiilftis ou dragées, pour l'application topique les onguents bij Cf4c:é8, qui peuvent être éventuellement stérilisés ou additi- Omis ai substances auxiliaires comme les agents de conservation, ,..,,t118ation ou les mouillants, ou les sels destin'. , in- 

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 fluencer la pression oJmot1què. ou encore des , substances tampon.. 



   Au cas où les produits finaux   conformes   & l'invention sont appliqués dans des torses de préparation   solides,   les doses 
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 individuelles se situent ent 0,3 et 5 mg* Dans l'application de solutions d'injections on   utilise   des doses   individuelles.   comprises entre 5 et 25 mg. 
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 fbc;emJ11e, ;L.. z) On fait bouillir À lux pend&&t 10 heures 10 g de 21-soé1** , tate de 6O-méthyl-lô-aéthylène*-4*pï'égaèae-ll ,170f 21 triol- 3 #20-dione dons 3ÔQ ca3 d.'acéii1t; dt6thyJ.--et 30 tIM3 d'acide acétique Conjointement avee 7 ':g 46 ohloran11e.

   On refroidit -- ensuite le mélange de réaction, on le Verge dans de l'eau, on . l'extrait avec du chloroforme, on lave l'extrait d'abord avèe ue l'eau, puis avec une   solution   de bicarbonate de sodium (jus- qu'à élimination de tout l'acide acétique), puis encore une fois avec de l'eau et on extrait ensuite par agitation avec 225 cm3 
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 de NaOH à 1%, on lave de nouveau iivoc de l'eau et on sèche sur du sulfate de sodium. Après concentration, le 21-acétate de 6.méthyl-16.méthylène4,6-pr'gnadène-ll/.9.110(,21-tr101-',20- dione Cristallise à partir dtboétate d'éthyle. #\ Max 288 a/u, 6 " 24.100. Point de fusion 194¯155*0; ( )24 + 96* (dioxane), Par saponification classique, on peut obtenir la 6-méthyle 16-aétliylène-4 , 6-prégnadiène-ll/S t17 Û(f ,2l triol 3   20-dione . 



  Max 289 m/u, 6. lit 24.100, oint de fusion 225 - 22700; ("O4 + 12". (dïoxa 'ne)* bl) Dans un petit formentatour de 20 litres de capacité, on inocule 15 litres   d'une   solution nutritive à 0,1% d'extrait de 
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 levure, pH 6,8, avec 1,5 litres de culture agitée de Corynobao,*        terium     simplex.   ta culture   se développe   tout en agitant constat ment et en   aérant   fortement à 28 C et on y ajoute après   environ   
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 4 - 8 heures 7,5 g de 6.mthyl16-méthylèn'-4.6prégnadièn.- .11.3,17CX,2l...triol...,,2Qwd1one dissoute dans 300 om3 de méthane!* 

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 mmlàdétmnlkp, mMJppx ahrc.i,8zak.e sur spier #t il3.a $ généralement terminée après 14 heures. 1, soltrâloa.

   de culture est extraite trois fois avec le mime volume de ûhloro tome, on concentre par évaporation les solutions aoxaa,  . quea réunies, -za 6tâyl-,6.mi.ao..r^ro.r.ze-,y, . 



  .?L,2.tx.o-3,,t.o aristallis,. partir d'acétone* max,2270 2549  /h* è m 4.80, 9840, 11.940; pojxt de fualoa 835 - 239*0; (9,)24 6,6  . d3acans. ba) On disait de 2>aoétate de 6thyll6.iethyle*<. 



  4;6.prgaaàe. .'.r,al, !-3irne da n 70 ew5 de dioxant et on y ajoute 3,5 g de 2,di#?a,7.±!xo^5 ï;.na feenseq,uiB6 e  On fait bouillir à reflux le mélange de roeotîpn pendant 6 heures on 4il,4e ensuite avec du cblorofç=e et ça lave aucoeeaivement eveo 30 <?iit3 de solution à 1% d'ttydrcxyde de sodium et plusieurs fois avec de l'eau. On sèche la solution eur du aulfte de sodium et on la concentre par évaporation* Ze réale du qui conaiste en 21-'aoetate de 6"B!éH)yl-.16'.aetylNe'*l,4- pr,Baa.x,na,;:Q.rol-.",20-d:ae est roorlet4llïed b, partir d'un mélange oos,3sx.

   Max 227 254 f 304 sot . 14.600, 9900, 13.000, Point de fusion 225 - 229*Cy ' (0() + 21,3' (dîo;K4ne). a) On fait tuillir a, reflue pendant 7 heures 5 de Cl -a3é*ï- te de ;..éez3,,a--prénne-.'i,3ârâ...;s. tria,ne dan< XOO 003 de mb,#3a,y.oa,t cooaeo, is*red 7 g de *,41oranile* On refroidit le mélange de réaction, on le veree 
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 dans de l'eau et on l'extrait avec du chloroforme.

   On  fit* l'extrait d'abord avec de l'eau, ensuite avco 100 mi, de zoos à 1%#. on lave de nouveau ivec de l'eau et on oèohe sur du sulfate 1 de TaodiuNtt Apres concentration., le 21-aoétate de 6B}éthyl-'l<..<- 
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 atl,r,,a # rgnadi.7 t . ^r.a..3 l. t-xïa 'ars a..t se à partir dèZX4 CI& / Max 287,5 cu, . 23f8SO. boisât ds 

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 fusion 199 - 2QX 0î (#)µ* *tl97,?  (dio*aj*i5* Par saponification usuelle on peut obtenir la 6-sé tfeyX-3.6* aethylene-4,6-pregnadiene-17t21-diol.?3,112Q-'trione. 



  I\max 287,' mp, En 24.200. (OOjj + 1": (4ianQ). b) Dans un petit fermtntatatt-r gn lnopult 15 litres d'une solu- tion nutritive à 1% d'extrait de levurqis Px 6est avec 0,5 litre de culture agitas do cill1 Zia cultgeo ne 44v.+op Po tout en agitant oongtgmmeni et en goret fortement à 2çou et elle reçoit après environ 10 heures une addition de 7#5 g de 21-acétate de 6-*ntéthyl-"16  métnylènô-'4f6 ppégnaôièn8--17Cl( 21*' dj.ol-5tll<0'''t'ylone dtasoua dans 30Q Qe> de mthanol. ZA déghy- drogénation est suivie par chromatographie sur papier et elle est complète après 28 z. 36 heures.

   On extrait la solution de culture troia fols avec le mgt4e volume do chloroforme et on concentre les solutions cblcroforoiiriuffi réunies par évaporation* La 6-.metîhyl-.l6'.meHlàne''l,4,6prega$e70(,21-diol,HO" trione cristallise à partir 414çdtoloq 227, 254t 304 %/JP E. 13.400, 10.!3QO, 10.800. 



  Exemple 3* a) On dissout 3 g de 2.aQ'tate de 9Oï>fXttarû-.6O-înét3ayl X6i" dans 90 003 d'alcool apiylique tertiaire et on fait bouillir z reflux avec 2 g de ohXoranllel pendant 7 heures. Z4 ablution brun clair après refroidissement est versée dans 4,j loaus extraite par 
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 agitation avec du chloroforme et l'extrait chloroforM.iq.ue est 
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 lavé tout d'abord avec de l'eau, enu. avec 210 ow3 de Na.OH H/10 et finalement de nouveau avec de l' $Uf il est sèche sur 
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 du sulfate de sodium et distillé. partie d'un mélange acétone/ 
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 Ither 1ft 2X  aeétatet de 9C('-fluoro6hyl$-'M)$thylen9 4t6'prgnadiëne-ll,17C(,21-tiol'.3,!30"dipne Ç3?4st&lXise. 



  Àmax 267 mjU' E, 22.800.. 



  Par saponification courante on Qt'At la gt)ttu.DX'o6... 

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  Bet.*16*'Kt'hylne-4 '17 ci ,21-tri0l>3 ,%0"' 410n.. Àma:t S86a/u* C * 22.900. b) Dans un. petit term9ntatr on inocule 15 litres d'ira* 801u...1 tion nutritive à 1% d'extrait de levure, PIL 6,S, avec 0,5 litre de culture agitée de Zacillus mphaerlouso La culture se âéVelop  Po tout en agitant constamment et en aérant fortement à S6'0 et elle reçoit après environ 10 heures une addition de 7*5 g de 9flMyo-6-méthyl-16-aethylene,6-ppejgnadiëne-.113,170(,21'. trio120-dlone dissoute dans 300 col de méthanol.

   La désùidro-J gnation est contrôlée par chromatographie sur papier et alle' 
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 est complètement terminée après 28 - 36 heures  La solution de 
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 culture est extraite trois foie avec le même volume d* onloyo"' forme et l'on concentre par évaporation les solutions ohlooto: miq,ute.11 partir d'acétone oristalline la 9c(-tluoro-6-ét1- 16methlene-l, , 6-prëgnatyienu-ll, 170, 21-triol ,20-aione. 



  Esl:4.< 
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 On fait bouillir à reflux pendant 12 heures la solution 
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 de 2 g de 2l*acétate de 6t16 âiaéthyl-i#e{,17C-ûxyde-4-|ï>4g*' nètt"'l1/3 , 21-d101-' ,20-4ione dans 60 em3 de tétraaydrofurane après addition de 1,58 g de chloraiiileo Ensuite on dilue 16 
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 Mélange de réaction avec de l'eau et on l'extrait avec du entera 
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 forme* On lave les extraite avec de la soude oa8t1que.d11u.e 
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 et ensuite avec de l'eau et on les sèche. 1 partir des extraits concentrés par évaporation cristallise à partir de méthanol-le. 
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 21*'acétate de 6'-m6thyl<-l6-!&ethyl%ne-',6-pregnadienell7C(t 21,",tr101,,,''.20-dione. Àuax 288 mp, E- 2**10<>* Point de fusion 194 - 195OC;

   (O()|4 + 96 (dioxane). 1> ex.onikl.0 a) Comme à l'exemple 1 a) on déshydroginîse 8 g de 21-aoetate de 6*îaétûyl 16 aéthylese-4-pïlégnène 17*21-diol-'3,20--diont en le 4|6-prégnadilae ooneàponts.nt. À 118% 287 syu. 23.100 111) MaAs un petit fomentateur on inocule 15 litre!! d'une 801û.1 

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 tien nutritive   5? d'tpait 4 Malt, lée de saccharose  9,2% de nitrate de sodium, 0,1% de phosphate   dipotasaique,     0,05%   de sulfate de   magnésium,   0,05% de chlorure de   potassium   et   0,005% :   
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 de sulfate de fertl, le pH étant réglé à 700, avec 800 o!a3 .¯ ! d'une culture agitée de Cuï"l&ï'i& lunatâ (eakker) oadin et on fait incuber tout en agitant et en aérant fortement à 28 C. 



  Après 24 heures de   développement,   en ajoute 5 g de 6-méthyl-16- 
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 iaéthylène-4|6-pïiégnaâi&tte-l7Ô(21'*diol*'3,2Û-dioa  ou de non 21-acétate, dissous dans 40 em3 de :3J.mêthyltorme.mide. La couver- oion est surveillée par ohrotl1ato±raph1e sur papier. Lorsqu'on ne décèle plus dans le Chromatogramme sur papier la matière de départ, on extrait la solution de culture à trois   reprisée   avec 
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 le même volume de chloroforme.' tes solutions ohloroformiquee réunies sont concentrées par évaporation et le résidu est filtre sur silica gel. t'éluet obtenu avec un mélange chloroforme-aod. tate d'éthyle (1 3) contient- la 6-métb11-l6-méthylène4,6- prégnadiène-ll{.3 tl1 ,21-triol...' ,20"'die désirée, À max 289 "V8* . 24.700.

   Point de fusion 225 227101 (0()4 + 72t3* (dioxa- ne). 
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 b2) Un petit fermentateur de Id litres contenant une solution nutritive à 3% de saccharose, 1,4 d'extrait de malt, 0#1% d'ex- trait de levure, 0,2% de &afr0*  est inoculé avec une suspension de spores de Metarrhizium an1eopliae. Le champignon se développe sous forme de culture atitéè à 2800 et reçoit après 30 heures une addition de 5 g de ë toétiiyl*16' aétîiylèûe*-4 6-priégnadiène- dans 900 OM3 de méthanol. Après 20 heu- ees de durée de !ermentat10; . ne décèle plus de matière de départ par chromatographie en seuche mince; la culture est extraite trois fois, avec 8 litres de chloroforme chaque fois. 



  Les extraits réunis sont concentrés et le résidu est   récriât !-   lisé à partir d'acétate d'éthyle.   On   obtient la   6-aéthyl-l6-   

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 mltyxe-4pédadèell,t17 .7t(21-triol-3.e pure, ? ftx S89 V*1 &* 25.000, Exemple¯-6. mu, 5.,OOO, a) Comme à lf exemple 2 s) on prépare du 2l-aoétate 4. 6'<'!cë'<!hy.'' 16-mth'.üü4,p'aa4i7te-17Cf r.'a-3rt?'r,b, P9ta.t de u81q 199 - 4i G... b) Comme à l'exemple 1 bg) on déshydrognise 4 du composé obtenu à 1xampJ.e ) en '21...acétate do q..mth11"":1.6,,,,¯4t1\1';1''''' 1,4,6-.pgB.rj.e-.7<,21-diol3 ,11tO...trine. 



  (<)D 149" (xaeh: 226,5, 250, 300 Tf1fJ" é. 1':500 10*050, lO,700 
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 Exemple 7. 
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  Comme à l'exemple 1 a) on fait réagir 4 g de &  1; 3>iMfetityl?  acétate 'de 60(-mth,,.,mnyh.ro4-pxgnn.l,,.'11 triol 3,20 4ione pour avoir la 4,S prgna4ièae aa:rsta!at, À max 288 m/ut Er. 24.900. 



  ,YFB.cN'8. 



  1.- Procédé de préparation de 6..mthTl-6éhèn¯..'69. 



  48S insAturés de formule génirale t 
 EMI11.4 
 Cg y dans 1 la(Ivelle E7 ' ou ' tne Y a groupé Ivaroxyle 1.1b:ttlt tir*% ou estE$r1t14 ' .pTS . S,OH ou .0 OR3 
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 ainsi que leurs l-d6btdto-d'r1Téa. caracér1.é <M% 9 ys'ea traite un 6-aéi;îîyl -8téiioïie de formulât 

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 en2y 1 daaa ,\\. 



  Co ,1 et 1 Mt .1gn1t1oat1on n 1 ..9ft1Ôt, 1 S a1 ae ou a et 1 A <- ,p4:'HJnto 4 <Bw<! C- , 
 EMI12.2 
 Avec du chloranilc, en ce que, lorsque JI représente de l'hydre" gène, on introduit par traitement avef 1prooran1a#A 11-ny- drO11ant ua groupe hydroxyle n 9Q8J>4W 1..t en ce que, pour la préparation des 1.déehydro-dér1v6, '."P9ndant. on intro- duit 6upplémentairement une double 3.i&aa en position 1,2 par traitement aVeO de là 2,3 âichloro' i(J f4iµyño-p#ben2oq.uiîione ou avec des miaroorganiemea déhdot en position 1,2. 



  2.- 6uméthyl-,6-méthylèna6.fid'fdrocortieone. 



  3.- 6-mthr.-.fimthylénofi.dr,ox.oon.e. 



  4.- 6-aétliyl*'16" inéthylènew6-"d48î!ijr#f'P|ii'dnl0olone. 



  5.- 6-méthYl-16-méthylène-6d6, ,qprednisone. 



  6.- 6-méthyl-99'-fluoroifi t,adésydro-hydrooor- 
 EMI12.3 
 
 EMI12.4 
 til;lone. 



  7.- 6-méthyl-gl".uoro-l,fi.mé6doi.rdro.predni- pelone. 



  8.'- 6-métn.ïb.aérh3r,éne-rQd ..a';r'8 de formule 
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 générale 
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 cl12y dans laqueue   0K '" H b1.\ ., R.s. p grogpe hydroxyle libre 082 ' ou ostérifîé OHOtStéPifié tLJ g # H, OR ou 0 0 J' .1 <###. !f"I:. - ;VS' ... 



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