BE624885A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 



  On vient de découvrir que les lS'-m<thylne-3'-o'<?o-6tyoIdee lesaturdo de formule 1 / 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 ainsi que leurs 1-déahydro-dér Possèdent des propriété Corticoïdes remarquables. 0?.ze'e surprenante, et conte a connaissances actuelle ces composée PO tt actifs que, Ka 16-méthylène-stdro id fiaturée ônss3ioTi 697 de strUcture 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 analogue. 
 EMI2.1 
 



  L'objet de l'invention est par conadî ut un procédé de préparation de 16...méthylène-'''''O,-éto...stérG7d&, inBaturés de tor- mule 1. qui consiste à faire réagir un   composa*   formule II 
 EMI2.2 
 cil 1 2 y .datia laqualle ,., , 'ï et a an la aign.oatlon A,r donnée plus haut et """ \t\##' A - B signifia ou Ci2 i Q OH- C-CouO-0 avec du   chloranile   et à introduire supplémentairement une double 
 EMI2.3 
 liaison en position 1,2 pour la préparation des l-déshyàro-<ïe*rl > vés correspondants par traitement avec de la 2,3-d.oh"ora-5 r- d1oyan-p-benzoquiuone ou des mioroorgan1smes déshydrogénant en position ?-,2. 



  La 6-deshydrogénatio d'un composa de formule Il avec du el3oran3le est effectuée avantageusement ec présence d'un sol- vant inerte comme le benzine, le toluène, le xylène, le chloro- forme, le chlorure de méthylène, l'acétone, le   méthanol,   l'étha- nol, le dioxane, l'acétate   d'éthyle,   le butanol tertiaire, le 
 EMI2.4 
 tëtrahydrofurane ou l'acide acétique glacial. Avantageusement on opère à chaud, éventuellement à la température d'ébullition du solvant employé. Le chloranile est généralement utilisé dans le rapport molaire de 1 1.   Un.excès   n'est cependant pas   préju.     diciable.   En Général la réaction est terminée au bout de quel- ques heures.

   Lorsqu'on utilise comme matière première un compose de formule II qui possède en position 16 un groupe méthyle ou 
 EMI2.5 
 un noyau x6 C.lf,3'1L'-axyda, il se -produit chose surprenante non seulement une déshydrogénation on position 6, mais en même tempe 
 EMI2.6 
 aussi une scission du noyau oxyd.o avec formation du groupe .7- hydroxy et du groupe 15-mthy.ne. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 



  Pour cette réaction on fait avantageusement intervenir des composée de formule II dans laquelle Y représente un groupe 
 EMI3.2 
 hydroxyle entérifids Iprês la 6-désnydrogénation, on peut sapo- nifier évidemment les esters obtenus par les m64,,,Izodea standard* 
 EMI3.3 
 usuelles pour avoir les 21-alcools, par exemple par. trait.- 
 EMI3.4 
 ment avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodiuat de . carbonate de sodium ou d'hydroxyde de sodiuu# 
 EMI3.5 
 Les composée de formule 1 ou II dans lesquels Y représenté 
 EMI3.6 
 un groupe OH estérifié, doivent être des esters paya iolôìçu*-- moot tolérables. qui dérivent par exemple des acides suivant.. acides carboxylïqueu comme l'acide acétique, l'aoidt prop1Ón1 quet l'acide butyrique, l'acide trîmêthylacetiquee l'acide eyo* pentl1prop1onique, l'acide phéaylpropinique, Itaoile phlA11ao4.

   tique, l'acide caprotque, l'acide caprylique, l'acide pa>ittqueo l'acide undécylénique , l'acide benzoïqe, l'aside atxanydrofcsaao- IqUe# l'acide chloracétique# 1 'acide phosphorique, t'acide eu!*' furique, l'acide eueoinique, l'acide oxalique ou l'acide dtÓt1q Itm1noaoitique.. 



  Pour la lt2 dé3nydrogénation d'un aterolde de forMUle on peut employer tous Ion mioroorgAuio es utilie6s dans *a but, par exemple ceux des espèces Alternaria# Uidy#olia4 Calve'.Tift, Colletotrîchuai Oy11ndroo&rpon, luear1um, Otniobolu-î # Z&ototi*rv Ve:tmicular1a Acetûb&oter, Aerobaoter, kloallgerùmi, (en particulier le Bacillus aphaurlouo)# Oorynebaôtir. ±# . par- titulier le Corysebacterima eimplex), Iryoip*lothrix# i,,, t ria', Miroaocopora, Mycobaoteriumt Noca:rd1a, Protumîitobacture 1"8'140-. mona., Streptomyoen4 La fermentation demande environ 4 40 heu** rye* suivant le uttlité. Les cultures t!e Laoillua epïtaericus var. tuaitomin et Corynebacterium pisplex i:011vlw. 



  MAI particulièrement* Pour déahydrogdner on ajouta 1& vatiéra première à une culture submergée du microorgànleme oe se développe dans une solution nutrïtîvt appropriée à une u .# 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 rature optima et en aérant fortement   suivant   les méthodes - 
 EMI4.1 
 usuelles de la tecHnique de fermentation. AU lieu de cultures - en croissance on peut employur# suivant une technique sans cela identique, également des suspensions des mieroorsanismsa en solution tampons La conversion est suivie par chromatographie et la solution de fermentation, après conversion complète de la matière première, est extraite par exemple avec du chloroforme. 



   Suivant l'invention on peut effectuer la 112-déshydrogéna- 
 EMI4.2 
 tien d'un etérolde de formule 1 également par voie chimique par traitement avec de la 2t'-d10hloro-5,6-d1cyano-pbenzoqu1none. 



  On opère avantageusement en   l'occurrence   en présence d'un sol- 
 EMI4.3 
 vant ayant un point d'ébullition d'environ 30 à 150"Ce Comme solvants conviennent par exemple i éthanols butanol, butanol tertiaire, tert,-butylacétate de méthyle, acétate de butyle, dioxane, acide acétique glacial, benzine, tétrahydrofurane, acétone, etc. 11 eat avantageux de mélanger au mélange de réac- tion de faibles   quantités   de nitrobenzène. Les durées de réac- tion sont comprises entre 5 et 48 heures, suivant le solvant et le   stéroïde   de départ employés.

   Avantageusement on effectue la réaction à la température   d'ébullition   du solvant utilise, 
 EMI4.4 
 Pour les réactions mîcrobiologiquee on utilise les composes de formule 1 le plus souvent sous forme de   21-alcools,   parfois aussi cependant sous forme de   21-esters    tandis taie pour   l'exé-   
 EMI4.5 
 oution de la déshydrogénation avec la 2,3-diohlorj-5,6-.dioyano*' f-kenzoquinone en utilise avantageusement les 21-esters  Dans le brevet américain N* 2.865.008 sont déjà décrits des 16-mdthylène-etdroldes qui, question de formule, sont repris sous la formule générale 1. Toutefois, dans ce brevet américain, on ne   donne   aucune constante physique quelconque, ni pour les produits   intermédiaires,   ni pour les produits finaux.

   En   outre,   lorsqu'on opère d'après les procédés qui y sont décrits, il 
 EMI4.6 
 s'avère que plusieurs exemples ne sont pas repoduot1ble8r 

 <Desc/Clms Page number 5> 

   Ainsi,   par exempt l'élimination réductrice de l'atome de crome 
 EMI5.1 
 9C proscrite pour la préparation des 16-méthylene-stéroldes' non   substitués   en position 9 ne fournit pas les produits   finaux   indiques. En outre la citée avec du dioxyde 
 EMI5.2 
 de sélénium sur les 16-méthylène-stéroldes ne sait pas se faire. 



  Les   composes   ne peuvent donc pas être préparés par les   procédés   
 EMI5.3 
 décrits dans le brevet américain n" x.855.dOt3. Vu cette situation il  ne peuvent pas être considérés comme connus. tao nouveaux composes peuvent être employés oe x;.ans avec   le*   véhicules   pharmaceutiques   usuels en médecine   humain?   et   vétérinaire*   Comme substances   véhicules   on   envisage   les   substan-   cet organiques ou   Minérales   convenant pour l'administration 
 EMI5.4 
 pa-entéralet entérale ou topique, comme par exemple l'eau  les f huiles végétales, .ea ' po.y:

  hy3ne glycols, la gélatine  le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, la Vase- lihe, 14 cholastérine, etc. Tour l'administration parentérale en utilise   particulièrement   des solutions, de   préférence des   solutions huileuses ou aqueuses, ainsi que des   suspensions,   /   pulsions   ou   implantais.   Pour   l'application     enterait on   peut employer les tablettes ou   dragées,   pour   l'application   topique /   les   onguents ou   crèmes,   qui peuvent être   éventuellement   stérili- ses ou additionnés de substances auxiliaires comme les agents de conservation, de   stabilisation   ou les mouillants,

   ou les sels 
 EMI5.5 
 destinés a influencer la prasiow oamotiqua, ou encore des suo-        séances   tampons* 
Au cas où les produits finaux conformes à l'invention sont' appliqués dans des formes de préparation   solides,   les doses individuelles se situent entre 0,3 et 5 mg. Dans   l'application   dé   solutions   d'injections on utilise des doses individuelles 
 EMI5.6 
 comprises entre 5 et 25 ,,. ¯.¯.<-- EmpTe;.'''"' bzz---- - at On. fait bouillir à reflux 8,5 g de 21-aadtate de 16-aeti)y- 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 lns-4-prégnène ../ ,,r2-tric. 3r?4d0rte avec 335 0%3 de butanol tertiaire et .5,9 g de ohitranlle pendant 7 heures.

   On concentre le mélange de réaction a un volume de 100 cra3i on y ajoute 380 cm d'eau et on extrait fond avec du chloroforme* On extrait les extraits ohloroformiquea réunis avec une ct7u- tion refroidie à la glace d'hydrOxyde de sodium (2fi) tout en 
 EMI6.2 
 agitant, on lave à l'eau jusqu'à neutralité et on concentre 
 EMI6.3 
 sous pression réduite* On recristalliae le résidu à partir 4.'.- ter acétique, ce qui donne le 21-acétate de lô-méthylène-ô1  r',n l:.C2':E'-.tl,.iai,'s''ii.ii.i!"iarit.fJtlB en cristaux incolore   Point de fusion. : 222 "0; (  )24 dans le chloroforme   + 9111 Àmax 2 m/ut t,a 27.000. 



  On peut par les méthQdes usuelles saponifier l'aoétate en lô-raéthylène.ô-préenadine-ll/SI  170( f-"xio2J-dicn. 



  Point de fusion 22fe - 2&' G= (<5()|4 * # 80  (dicac$ns)i Max 282 "7 '' 6.2Gt3. b1)' On fait bouillir à reflux 5 g de 21-ao4tate de 16.méthylèn.. 



  4,6-prgnadine-17.,1 i 02atin,2tdi.one avec 4,8 g de 2,3-dichhara-5,d-d.cyanopbsntyuinorie dans 75 c 3 de dioxane 
 EMI6.4 
 pendant 20 heures. Ensuite on dilue le Mélange de réaction avec du chloroforme, puis on extrait par agitation successivement avec de l'eau, une solution diluée d'hydroxyde de sodium et de 
 EMI6.5 
 nouvsau avec de l'eau. On e4cha la solution chloroformique et 
 EMI6.6 
 on la concentre.

   A partir du résidu on obtient par cristallisa- ; 
 EMI6.7 
 tien le 21-acétate de 36.réthyatènsi,4,6.pr6nrtr.ns-.l,l'tf 21-triol-3,20-dion.e, que l'on peut purifier par recristallisa- tion à partir de Stéthanolt t Max 221, 254o 298 mu4. 1508200 11.550, 14.750; point de 1'u;,ion s t2.f'r; (o()4 'f 33* (dioxane). b2) Un fermentateur de 10 litres avec une solution nutritive à 0,1 de Basamin Bush, tamponnée avec un tampon au phosphate Sbre:zsen 4¯ pH 6,8, est inocula avec 500 cm3 d'une culture agitée de Coryrlebacteriwr. simplex. On laisse la culture se développer 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 à 28 0 et on y ajoute après 16 heures 5 g de l6-methylene-4,6- prrnad.ne-Xl,l?C,L-trio.-,2D-d,one dans 200 om3 de metha- riolo Par chromatographie en couche mince on ne dzoble plua apurez 14 heures de matière première.

   La solution de culture est ex- traite à trois reprises par agitation avec chaque òis 10 litres de chloroforme. Les extraits réunis sont concentras et se résidu est recriatallisé h partir d'ester acétique* On obtient de la 16-methylene-l, 4,o-prégnatriene-ll/S, l7<, 21-triol-3,20-dione pure. À Max 220,5, 253, 298 m,u; 13.600, 10.4oct 13.4001 point de fusion 223*C; (o()D -46 (dioxane). 
 EMI7.2 
 



  Exemple; 2  Comme 4 l'exemple 1 a) on obtient à partir de 21-tort. 
 EMI7.3 
 butylacetate de 16-méthylne-.4-prëgnene-ll,l?Ot,21-tri.<M-30-. dione le 4*6-prégnadiene correspondant. Poiat de fusion i 20?#0? (ti)24 bzz 74  (chloroforme); /\ 282 mpi 25.450. 



  B3ce!n*)le ' a) On dissout 3 e de 21-acétate de l6-méthylee--4'-:pr8gnene-., .'1X,2.-d3o1-',11,4-trione dans 90 om3 de dioxana et bn fait bbuillir à reflux pendant 7 heures avec 2,1 g ae chloranile-7 On vtrse la solution brun olair dans de l'eau Apres  oxr3.dïereutst et on extrait par agitation avec du chloroforme. L'extrait clo-1 roformique est tout d'abord lavé à , eau, ,en.au.t avec 210 <:N3 de solution N/10 d'hydroxyde de oodï-àm a .ina.emernt dé a4uv . avec de l'eau, il est sèche sur du sulfate de sodium et concen- eréo A partir de uithanol oyistaliise la 21-acé>at!  de 16-mithy-1 lene-4,6-prëgnadiene-i7b,21<-diol-3,ll,20-trione. ?oint dt tu. sion s 225 - 226<'C; (OO4 + 198' (chloroforme) j A roax 280r5 m/U| , x 2.:t30. 



  Par la saponification classique on obtient à partir de cet egter le l6'-méthylene-4<6-prégnadiene'-3,ll,20-trione-170ft21-' diol. Point de fusion 201 - ,202 C; (C"O|4 + .80' =oinoroiorms 3 Max 280,5 mu.i 25.800. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 b1) De la même manière qu'à   l'exemple   1 b1) on   déshydrogénise   
 EMI8.1 
 3t5 g de 21-acétate de 16..zuthylne-.4,6-prénad.ne-17t,2t- diol-3,ll,20-trione par réaction avec de la 2,3-dichloro-5,6  dicyano-p-'benzoquinone n 21-acétate de l6-iaéthylène¯l,4 6- prmetr.tne-.l?C,2.-d.ol-,xl,:ü-tr3.ons. Point de fusion 226 . 



  ' 22700; (0()4 + 1840 (chloroforme); À max 221, 254, 298 MP 8.   10.830,     10.500,     13.950,   b2) Un fermentateur de 10 litres avec une solution nutritive   à   1% de Baaamin Bush, pH 6,5, eat inoculé avec 500 cm3 d'une 
 EMI8.2 
 culture agitée de Bacillue aphaericua. On laisse la culture se développer à 28et; et on y ajouta après 8 heures 5 g de 16-méthy- lne-4,ô-prCrle,diàne-17ü,2i-.d.rl-3,11.,2-trione ou de son 21-   actate   dans 200 cm3 de méthanol.   On   surveille la réaction par   chronatographie   en couche mince et celle-ci est terminée après 22 heures.

   On extrait la solution de culture trois   foie   par   acitation   avec chaque fols 8 litres de chloroforme et on récria- tallise à partir d'ester acétique le résidu obtenu à partir de 
 EMI8.3 
 l'extrait concentré. On obtient de la .6-mthy.ns-.,A,6-prégne,- trine-7.?,2.-diol-3,11,G-tr.one pure. Joint de fusion s 219 - 223's; (o()4- + 163  (ch1oro:fo':-rne) : Âmax 2, 254, 298 m p 1 11.500, 10.500, 13.400. 



  Exemple 4' La solution de 2 g de 21-acétate de l6/3-méthyl-160C,17O(- ocydo-°..pré,m2;ne-l.f,2,..üo1-3,p-.dione dans &Ei cm3 de tétra- . hydrofurane est chauffée à reflux pendant 12 heures après   addi-   
 EMI8.4 
 tion de 1,58 g de chloran11e. Ensuite on dilue le mélange de réaction avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave les extraits avac une solution d'hydroxyde de sodium diluée et ensuite avec de l'eau. a partir des extraits concentrés par 
 EMI8.5 
 èvaporatioti, le 21-acétate de 1G-méthy.ène-,6 pr,nad.ne.- 1.,.'ü,l-trio.-3,0dione cristallise à partir de méthanol. 



  Point de fusion 222"0; ()D + 91" (chloroforme)} Max 282 t; u .2?.tt3.

Claims (1)

1. EMI9.1

   >- R3BV3BNDI CASIONS .

   Procédé de préparation de; 'Btby3.ne3-oto-'e6yoMej)t 1Ii'a.turés de formule 1 s EMI9.2 m v- - dalaen.e .ac,ua.le '9 groupe M Ilbre j " ' '#' J "** ou '9sUvlti4 - ot-iitt3-ou ou mo EMI9.3 e. de leurs 1-dshyro-derivés, caractérisé en oe qu'pa fiait ïlaglr un composé de formule II 111 . EMI9.4

   ' dane laquelle / Y ## t S oui; la sinif ioatoa R I " h -, . -, donnée |4ua iatii ot ' , A-Saignif 6- I .. , a du 0 0 EMI9.5 a+80 du chloranile et en oe que pour la préparation des l*-d9hy- d+o-dérvé8 oorrespondants n introduit une double liaison en p4aîtïon 1,2 par traitement avec de la 2*3"dlôliloro-5jS-dioyaao' p.bnzoquinone ou par des microorganismes bu EMI9.6 position. 1,2. " EMI9.7 2.- 16-méthylèn.-atérCtdes. de formule générale a EMI9.8 JH2Y z. Usuelle ? ¯QS , groupe 4f .3.ôs VfV Og 0U #S**'4'** t..

   >v, JL J ou n it EMI9.9 ainsi que leurs l-déah;ydro..-dé:r1vés, <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 3.- 16-méthylàn4.6-déBlYdrO-hydOcQrtieÓne.

   4.- 16-méthy,:re-.6.d6ehydro.prad.so.4ze. ¯ 5.- l-mêtby3.ne-désd,Q-prediene.