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frpoflf pour it rénarat1oq d t 'tttanolam1nee substituées
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La présente invention * trait à un procède pour la pri. f paration d'éthanolamines iubrtitalel, er particulisr de tubetanoew représentant du 3-Mt-pentMiol-(l) 1,5-dieubatitu&4. de la for-
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inule générale
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dans laquelle Rx reprisent , un groupement cyglohwqle ou orolohacn (3 )-y portant éventuellement un groupe* ment ..th118en positions} et/ou 4 et les radicaux Ra, Rg et R4 représentent chacun un atome d'h1dros'ne ou un groupement hydroxy, indthoxy ou dthoxy, ainsi que* leurs sale d'addition d1 solde.
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Le procédé pour la préparation des OOllP08t&. susdite est caractérisé en oe qu'on aomet à réduction une cétone de la
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formule générale
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dans laquelle Rt a la #9m* signification que ci-aaua,' #t X reprisant* un *tome de,.chlore ou de broma, soumet 1 produit de réductim à déshydrohalogénation et la cow posé .EparcrExhyl.iqua 1 condeneation avec une aulha de la for-
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nul* g<*n*r*l0 Ra HI)f.CH -CU, --<# - %11 1 Rot
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dans laquelle Ras Ra et R4 ont la môme signification que ci-de4sus* ou en ce qu'une cotone de la forault générale II oi-deaaua est v- condensée avec uns tain* de la formule général* III cl-dsnua et que le, produit de condensation est soumis à, réduction oata- lytique et, le cas Ralliant, le produit obtenu transformé en un sol.
Les cyolohexényl-oétones de la formule générale II peuvent être préparées au moyen d'une condensation deDi4U-Alder partir de butadiène-{l,3) éventuellement substitué de minière appropriée, et de l,diahloro-buaaane-2 ou l,4-dlbroMo-but<n9ne-(2), les oyalohaxyl-cétonte de ! formule g4aérale Il peuvent être préparéoupar traitement d'un hè%loîç4nure d'Mitte hexahydro¯. benzol que, ou un dérivé méth-14 correspondent, avec du diato- z méthane et en soumettant la diazoaéthyl'C4tona obtantpoucietalve- ment à traitement au chlorure d'hydrogène ou bromure d'hydrogène, ' 7 La réduction susdite d'une adtont de la formula générale tt peut par exempiormine en oeuvre % l'dde d'hydrure dn potaasiumi- bore dans de l'ethanol (avantageusement en présence de solution saturée de bicarbonate d4 sodium % 0-5 ) ou b l'aide dliac- propylate d'aluminium dans de Illoopropanol.
L'appli,cats, da cl dernier agent de réduction est préférât Lon halohydï'inea ainsi obtenus sont des ctxuposin nouveaux.
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La déshydrohalogénation peut par exemple se faire en . traitant le produit de réduction avec une solution alcoolique
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diluée d'br4rQXJd..lo.11no-.'all1qu. , un* température basât.
Une manier appropriât consiste par exemple , faire réagir une solution du produit do réduction dans du méthanol avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium dans du méthanol à une température au-dessous de 0 . Les produite de déshydrohalogéna-
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tion sont, à l'exception du 1-P0X1th11-o101ohex'n.(') et 1-Poxl'th1l-01Qloh.xane, des ooapos" nouveaux.
La condensation du composé 1-époxyéthylique avec une mine de la formule inertie III est avantageusement jais* en
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oeuvre en présence d'un agent de condensation à env. 20 . Des agenta de condensation appropriés sont par exemple l'hydroxyde . de sodiun l'aoétate de sodium ou le carbonate de sodium. Il et avantageux d'utiliser l'hydroxyde de sodium comme agent de coin- denuation et de travailler à une température d'eny. 200. La condensation peut également 8tre conduite le cas échéant en atmosphère d'azote. La condensation se fait également par
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chauffage du composé époxyéthyllque avec l'amine de la formule générale III.
Afin d'obtenir les produite finale,on peut également condenser une cétone de la formule générale II avec une aminé
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de.la formule glnrale III et aoumettre ensuite le produit de condensation t réduction catalytique. La candeaa" peut 8tre provoqua en ce que lea ftubatanoea de départ sont aigles à une température basée, par exemple à -20 . Il est .va Jeux d'
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utiliser 2 mole d'aminés par mole de c4tone et do laisser ré- agir dans un solvant.Pour la réduction catalytique consécutive, il est utile d'utiliser le nickel de Raney; on travaille avanta-
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geusement à 20 et sous pression atmosphérique.
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Dans une rotation supplémentaire$ les composa cycle*
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hexényïiquej ou leurs sels peuvent 8tre transformée par ré- duction en les composas cyolohexyliquee correspondants ou leurs le. Un catalyseur approprié pour une telle réduction est par exemple le charbon palladié
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lorsqu'on désire préparer des hy<!yoxypn<nyl''tM-pem:<m<)l<- Il),, on peut- aolon une variante des procédés susdits - partir d'une saine de la formule générale III, dans laquelle des groupe* monts hydroxyliques présents au noyau phénylique ont été pro- tlglspar benrlatiraa.
Après oondenaation et réduction suivant le procédé ci-dessus, les produits sont ensuite débeuzylea .psts3ytlquement , Les produits finale obtenue ci-dessus peuvent être .
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tranctoro4a en leurs sol*, par exemple par traitement des bases avec des totdon inorganiques usuels,, tels que l'aide chlor- hydrique, l'aolde broahydrique, l'acide suif urique, ou avec deîo Acide% organiques usuels, tels que l'acide tartrique, l'acide citrique, etc
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.
( l.hydpoxy-2ohlorothyl ? .dt-ccloh.xM- (? ) 5 litres dél h14, 3 litres'de bicarbonate de sodlua sature et '16," de l*ehlcpMe<tyl-3,4.dithyl-eyh<xtM<(3) sont introduits dans -un ballon de 10 litre$ muni d'un agitateur, d'un tube pour l'introduction de matières solides et d'un thermo-.
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mètre. La mélange est vigoureusement remué et refroidi à 5 dîne un bain de glace, On ajoute alors 118,69 g (2,2 mois*) de
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bôrohydrure de potassium par portion* tu court de 3 heures.
Au début, après chaque addition, la température monta à suy. 100. Le mélange est remué pendant encore 2 heures à 5 et main- tenu à cette température pendant. 16 heures,, Le mélange est filtre la substance solide lavé* deux Cois avec de l'éthanol et 1 alcool éliminé au bain-marie sous pression réduite.
Au résidu, on ajoute 2 litres d'eau et extrait le produit 3 fols avec 650 ml d'Ether. Les extrait* éthérés combinés sont lavée deux foie avec 200 ml d'eau, puis la ,couche éthérée est séparée, sé chée au moyen de sulfate de sodium et filtre, puis l'éther est éliminé nous pression réduite. Le résidu *et distillé sous vide
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poussé. Le produit est récolté en tractions distillant & une température du bain de 140-160 {température interne 1.Pr- i H.8 )/0,7'l ma.
Rendement 612 s (81,1%) de produit du point d' 4t>ullitton 92-lofû,QT5 aat nb 1,5037.
Le méat produit peut également être obtenu de la manière suivantes
On verte en remuant, au cours de 5 minutes, un mélange
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de 93,37 a (0,5 mole) de 1ohloroaaEtyl;ï,1-dimttlrlolrolo hèxene-(3) et 107,25 6 (0,525 noie) d'isopropoxyde d'aluminium dans 1 litre d'isopropanol sec placé dans un tétrecol de 2 litre% et maintenu 1 env. l.J.o . La cétone résiduelle est reprise doms 200 ml dlisopropanol et le tout ajouta au mêlante.
Ce dernier est alors chauffé au point d'Ebullition (température du bain d
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huile 120 ) et maintenu au reflux pendant 20 minutes. Il est
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alors refroidi rapidement avec de l'eau glac4e& env. 2 .
Bu- viron 600-700 el d'inopropanol sont éliminés nous pression ré- duite à une température du bain-marie d'env. 40*45 ' En remuant, on vers* alors le résidu dans un mélange de glace, d'eau et 150 ml d'acide ohlorhydrique concentra, le produit est extrait 3 tolu avec 500 ml d'éther,
après quoi les extraits éthérés combinas sont lavés deux fois avec 200 ml d'eau et séchée au moyen de sulfate de sodium. L'éther est éliminé sous pression réduite et le résidu distille. On obtient 86,71 g 91,9% du produit
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passant à une température du bain d'env.
145-15rlo iteapigratur* interne 102-116 0,8-1 mm
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l-<poxy<thyl¯, dlm'<fchyl-oyoloh8xëne (3> 900 al de méthanol et 613,3 g (3,25 oies) de 7-I.hyr' droxy-2 ohloro *thyl}-3,4-dlB thyl-oarolohexlne-{3) out plaa ' dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir & robinet. La solution est refroidie --15 dans un Mélange de glace et de chlorure de sodium après quoi
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on Joute lentement dans le coure de 2 1./2 heures, un* oluioa de 214,5 g (3,25 Moles) d'hydroxyde de potassium à 85% dans
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2 litres de méthanol. Le mélange cet remué pendent 2 heures à 0a et maintenu pendant 16 heurte à 5 .
Le chlorure de potassium qui ce empare est élimina par i'lltration et lavé 2 foie avec du mé- thanol. La plupart du méthanol est éliminé au bain-marie (35-0 ) noue pression réduite. Au résidu on ajoute 1,5 litres d'eau et extrait le mélange 3 foie avec 650 ml d'éther chaque fois les extraits éthérés combinés sont lavée 2 tolu avec 400 ml d'eau
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séparés et seohew au moyen de Sulfate de sodium.Lléther est sé- paré par filtration, concoixtré et soumis à distillation fraction- née sous pression réduite,
On récolte le produit passant à une température du bain de 130-140 (température interne 102-108
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12 mn. Rendement 426,06 g (86,1 %)j point d'ébullition 95-9$a/ . 10 mvaj n20 - 1,4807.
Chlorhydrate de l-H,4-diM<thvl-ovclohexn.(3)-yl-.4-dindthoxy-phnvl 1 5-'&z&-pentanol- 1 ) 2o0,4 g (1,32 moles) de (3,4-ditho-p!nyl)-<thyl<M!ine, 182,64 g (1,20 moles) de 1-époxydthyl-3,4-dtm4tliyl-oyolohexbne-(3) at 144 al de solution d'hydroxyde de codiuiu 2N sont introduite dans un tricot de 1 litre. Le mélange est bien remué tous azote à 20 pendant 90 heures. 600 ml d'eau sont ajoutés à la pite épaisse incolore et le produit extrait 3 fois avec 500 ml d'Ether et lavé 1 foie avec de l'eau et séché au moyen de sulfate de sodium.
Ces opérations sont également conduites sous azote. l'éther est
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éliminé nous pression réduite au balq-marie à 20l25Q Le résidu incolore partiellement solide est dissous dans 250 ml de méthanol et env, 250 ml de chlorure d'hydrogène éthéré (éther saturé au
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moyen de chlorure d'hydrogéne 0 ) sont écoutes à la solution remuée, sous azote à 0 . pendant l'addition* 300 ml d'éther sont ajoutés séparément au récipient de réaction afin de faciliter l'agitation. Le mélange est maintenu à 0 jusqu'au lendemain.
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Le chlorhydrate est séparé par tiltratiern, puis -lavé avec 250 ml d'éther, filtré à siccité avec succion, mis en suspension dans
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1200 ml d'acide chlorhydrique 2N aprés quoi le mélange est remué sous azote t 20 pendant 1/2 heure. la substance solide obtenue
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est séparé* par filtration et séché* dans le vide au moyen de peroxyde de phosphore à 20 pendant plusieurs Jours, pris quoi on t'ajoute en une portion, en remuant, à 3600 ml d'
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iaopropMtol -bouillant, Ce sel ne dissout rapidement et on le filtre Immédiatement, à l'état chaudf & travers un filtre de papier plissé,
le filtrat clair Jaunâtre est maintenu à 0 sous azote pendant 16 heures, puis filtre* On obtient ainsi 232 g
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(52.3 %) du chlorhydrate que l'on lave avec de l' i acpropanol et séché dans le vide au moyen de pentoxyde de phosphore * 20
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Le sol est ensuite gxpogé 1 l'air à l'abri de la lumière pendant 12 heures afin d'Eliminer les traces d'odeur. On obtient ainsi le sol du point de fusion 159t5"l62F5" id4c.) sous forme de produits incolores, bien cristallisés et analytiquement pure.
Le 1=alloraaa,trl.j,-dimthyl-oralohexna-Ejy utillaE comme substance de départ peut étre obtenu de la tanière suivante? 3420-'ol de dioxane, 180 mi d'eau, 643,3 g (6,65 oies) d'acétate de po tas s lu et 1,0 d'hydroquinone sont introduit* dans un triool de 10 litres muni d'un agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un condenseur à double surface. A la suspension
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obtenue, on ajoute en remuant 451,77 g\(5,5 moles) de 2,d.
)eethyl.buttdiene-{l,3!, suivi de 853,11 < (6,05 noies) de 1,4-di- chloro-butanone-(2) à 20 pendant 15 minutes, La température interne monte, Après avoir remué pendant 1 heure à env. 20
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on chauffe le élance à 450 pendant,16 heures. A cette tompé- rature, il se produit une légère réaction exothermique et la température interne Bonté à env 55 L'épais mélange pâteux
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est filtre et le chlorure de potaaaima résiduel lave 3 rois avoo. du dioxane.
Le filtrat ont concentre au bain-marin (40) nous pression réduite jusqu'à l'obtention d'un *trop, A ce dernier, on ajoute 2 litron d'eau et extrait de mélange 3 foie avec 1 litre d'Ether chaque fois. Les extraits éthérés combinée sont lavés 2 foin avec 500 ml d'eau et séchés au moyen de sulfate de sodium.
Après filtration, le mélange est concentré et distillé sous pression réduite. Les tractions passant à une température du
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bain de 130-150 (température Interne 102-1160)/Oo7-0,98 un sont combinés; on obtient ainsi x93,72 a (77 %) d'un produit du point d'Obullitton 82-BIaQ,lg Mai nD 1,4972.
Exemple 2 Chlorhydrate de -d mEth 1-0 a o exEn-(3r1"^1,5-f,,-dl,, tax",phnrl,-3-aza-een,tanQl-( 1? 18,65 a (0,1 mole) de .-ahiarooaftyl-3,-di,mEthlr,-aaa hexène-(3) dans 50 ml d'<<tbJr $00 et 36,2 9 (0,2 Mole) de (3,4- diméthoxy-ph4nyl)-éthylamine dans'75 ml d'éther sec sont re- froidie -20 et mélangés. La solution eat maintenue pendant 24 heures 0-5 , après quoi on ajoute encore 50 ni d'éther et sépare par filtration 16,84 g de chlorhydrate de (3,1-diaxhocr phdnyl)-4thylamint.
Le filtrat est 411miné sous pression réduite, et le résidu traite avec du méthanol et du chlorure d'hydrogène éthéré Par cristallisation dans de l'éthanol, on obtient
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5,88 g (16 %) du chlorhydrate fondant à 191-19601 point de fusion 196,5-200 .
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Chlorhydrate de l-t3.4-dim<'thyl-oyclohex<n-{3)-yH-5-{3.5-di- e!''thoxy-ph<Ryl ) -3-aza-pentano" {1 ! 1,84 g (0,002 mole} de l-t3,J -dim<*thyl-cyelohexén (3)-ylî 5- 3. Wdithoxy-phfnyl j-sza-pentsnoze- ( 1 ) dans 50 Ml de me" thanoi sont soumis à réduction catalytique au moyen de nickel de Rtney à 20 et noue pression atmosphérique. Une fois 128 pal
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d'hydrogène (théoriquement 121 ml) absorbas, l'hydrogénation
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ralentit et jMt&rrête.
La solution est filtrée, coz4cenrée et traitée avec de l'éther contenant un peu de chlorure 4'hydro- gène. On obtient 1,5 g (8l e) du chlorhydrate tondant 162-1640.
De la Même manière que dans on exemples oi-deasua, on
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' obtient!
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le chlorhydrate de l-Dt4-dithyl-Qyolohxcn'(3)-y-5-phl- 3-aza-pentanol-(J.) point de fusion ,,2Q7o le chlorhydrate de 1-r;,-dithyl-ayalohexn(j-y.aTIthoxy-phényl)-3-aza-pentanol-JI)j point de fusion 220-125
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le chlorhydrate de l-3,4-dim<'thyl-oyolôhex<n'-(3)-yH-5'(3")aethoxy-phényl)-3-aza-pentanol-{J)| point de fusion 219-2210; le chlorhydrate de l-[3,4-diBtthyl-oyclohex<n-{3)*yl!-5-(4-&<<thoxy-phényl)-3-aza-pentanol-(l)î point de fusion 219-'221
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.la chlorhydrate de 1I,dimfthyi-oyalohrxnj-ylj-5-(j,diéthoxy-ph$nyl)-3-aza-pentanol-(I)j point de fUsion 16oe5 163,501;
le chlorhydrate de l-t3,4''diathyl-oyclohexen-(3-yH-5-<3-<'thoxy .#- ,4thoxy-ph4nyl)-3-aza-pentanol-(I)l point du fusion 145-150 la chlorhydrate de l-t3#*-di <*thyl-oyolohex<MH3)-ylJ-5-(3- 'afthtxy-1dthoxr-phfnyl j--aza-pentan i-( 1) j point de fusion 112-15 .
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Exemple ?
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Chlorhydrate de l-f3.*-dlmnhyl' oyolohex'én-(3)-yl1-5-(5.*T>* trlfthox . hfzr 1 - xa- entnnol- l'l,(35 g de chlorhydrate de j,x,5triaEthaxy-phdnyl j- éthylamine et une solution de 2,51 g d'hydroxyde de sodium 'dans 10 ml d'eau sont malangée, nous refroidissement, afin d libérer la base libre. A ce mélange, on ajoute ',65 s de 1-époxy- 'fthYl,4-dlmthylcyciohexna(3) (préparé suivant l'exemple 1) -et, après avoir remué le mélange pendant 68 heures 200, on
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ajoute de l'eau et extrait la substance basique 2 foin avec de
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l'ether. Apra élioinatlon de 10éther, on dissout la base dans du m4thanol t la traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré.
On obtient ainsi 11,01 g du chlorhydrate fondant a 15,5-140a, que l'on purifie par suspension dans de l*acide chlorhydrique 2 penM* t 4/2. h ure à 20 , filtration et cristallisation dans un *4Pa.n e d.e 4thaaoÊ et d'éther. Le chlorhydrate pur cristal- lits sus forte d* prieinee incolores, fondant à 149-151 ,
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',.±)iaC .r..3,L:'l..a.hexL:.'1 :' ¯te ..lo xy-3-in*thoxy-phényl ) -3-Mt-nentMol- 1 f ' .. 1 n 9,79 s de chlorhydrate de (4-bonzyloXY-3-m4thoxy-phét'iyl)- ethylMtine eont mis en suspension dans de l'eau et la euapen- Ion est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium 29.
Après extraction à 10*thor# la base est secouée avec-'5,1 g de , 1-fpo.xarithri-3,-di.mfthyl,-oyalobexàn-'(3) (obtenu suivant il exemple 1),"2 ml d'hydroxyde de sodium z1 et 2 mj d'thMtOl sous azote pendaht 96 heures à 20 . ta substance basique est obtenue comme décrit à l'exemple 3' On obtient ainsi 9,83 4 du chlor. hydrate brut'du point de fusion 14O-U7 . Apréa suspension dans l'eau, filtrat ion et 2 reoristalllsatlons dans de 1.'thol, le chlorhydirate pur fond à 165-1680, Chlorhydrate de - - a o xf '¯ .. 1, - s ox - - hén 1. - -3-'-p"pnoi- {i 1112, a de la substance obtenue au paragraphe prdoddont dans 20 1.4e méthanol sont hydrogénés & 20 nous pression atmosphérique en présence de charbon palladié.
Une fois 65 mi d1 hydrogène, absorbas, le mélange est filtre et le filtrat dilue avec de 114thers 0,78 < (87 %) de chlorhydrate tondant à 17 1- 1780 se précipitent* Après reoristallisatxon dans l'éthanai, son point de fusion est de I8o-l84 .
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De manière eimmiire, on peut préparer le ohlorhydrate de hI,9-dimEtrl-cyalchexén-(3)y15-(3-hydroxy-1-mEthc,. . phEnyl)-3-ana-pentanol-ll) fondant à 195-198 .
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Exemple
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X-(X hydroxy 2-'ohloro- *thyl)--3(oM 4)-m<thyl-odlohexene-) 15,7 <! d'hydrure de potassium- bore sont ajout* par partions à 00 et dans le court dé 30 minutes, 69,04 $ de l-ohloro)towtyt-<-3(ou 1)-mEthyl-oyolohexâne-() [préparas avoo du 2-méthyl-butadiène-(1,3) et du'1,4-dichloro-butanone-(2) de la manière décrite* l'exemple la .dans 1 litre J'dthanol et 350 ml
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de bicarbonate da sodium saturé.
Après avoir remué pendant 16 heures à 0-15 , on Elimine le,solvant nous pression réduite
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et extrait 41,05 g du ohlorhydratn au moyen d'éther et distille; point d'ébullition 72-800/0,3 ma. l-<poxy<thyl-3<ou 4)-thl-oyolohexèM-(3) On ajoute, en remuant pendant 2 heurts I 0, 100 1 d'une salution .d'hydroxirde de potassiula 1M à 17447 a de oblorhydrine (produite d'après le paragraphe précédent) dans 30 al de edthanol. Après avoir renuo durant 3 heures à 2po, on élimine le
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solvant noue pression réduite* *Joute de l'eau, puis extrait
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le composé EpoxyEthylique avec de l'éther et sèche au moyen de sulfate de sodium. On obtient ainsi 8,67 g d'époxyde, ayant un point diébullition de 7o /7 ma; n0 1,4722.
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Chlorhydrate de 1"I31t71ty1-gyolCtigXEr!1,... di<a<<thoxy-Dhenyl ! -3-aza-centanol-( ( 1 ) 9,Ub-g de I3-dimthoxy-phényl)Etiuriaarina et 6,91 g de .
1-époxyéthyl-3(ou 4)-ra<<thyl-cyolohexène-(3) sont chauffa pendant 4 heurt* au bain-marie bouillants L'excédent d'aminé. (5,27 9) est elieiné par distillation (point d'ébullition 120-122 /0,3 moi
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et le résidu est dissous dans du méthanol et transformé en chlor-
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hydrate par l'addition de chlorure d'hydrogène 41.,Iidré. On obtient de la aorte 2,35 g de chlorhydrate pur sous forum de prismes in- colores ayant un point de fusion de 1681?a(aprre reoyiatalli. sation dans un Planée de odthanol/éther).
C h dra a de o 't 1-0 0 oher 1 ,diEthox : ehdnyl)-3-aza-pentanol-il) ; 3,56 g de chlorhydrate de 1-lay -mthyl-ayalohexEn-(3) Ylj5-1.-dimthoxy-phnylj-3-laa,pentanol-l,j dans 50 al de méthanol sont hydrogènes à env. 200 et aoua grasoion normale en présence de 2 g de charbon palladié à 5 e. Après l'absorption de 308 ml d'hydrogène a 22 (théorie 242 Ml), la réaction est
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interrompue, puis la solution est filtrée et concentrée. On
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obtient ainsi 1,77 g de chlorhydrate fondant à 188,5 - 191 (après 2 recriatallisations dans de l'isopropanol) . Aptes la
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recristallisation, le poids s'élève à 1,16 g.
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MtOle 6 (l-hydroxy-2-ohloro <thyl)-oyolohex n 3015 g de ohloracétyl-cyolchexane (préparé à partir de ohlorure d'acide hexahydrobenxoique par traitement avec du diateméthant et traitement de la diaeoàodthylotone avec de Il solde chlorhydrique) dans 270 ml d'éthanoi et 167 ml d'une solution naturel de bicarbonate de sodium sont soumis à réduction à -10 par log4Jition de 7<5 i d'hydrure de potassium-bore, par portions et durant 45 minutes, L'thanol est dllainè'par distil Ittion à 350# et de l'eau est ajout4t, Le résidu est repris dans de l'rfthtr et dîstilldj on obtient ainsi 26,5 g (86 %) de ohlor-
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hydrine nous forât d'huile incolore, ayant un point d'ébullition
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de b-65.5 /06 m.
1-ieoxYdtl-oyolnhexane En remuant 2 heures à 0 , on ajoute 81,6 mi d'hydroxyde de potassium m4thanolique (préparé avec 13,2 g d'Îydrox7de de potassium et 100 ml de méthanol) à une solution dd 26,56 g de (1hydroxy-2-ohloro-fthyl)-arolohexane dans 50 ml de mthanol.
Le mélange est encore agité pendant 3 heures. Ensuite, le mé-
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thanol ont éliminé, et l'on ajoute de l'eau. Le produit est re-
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pris dans de.lléther, e6cirf et distillé; on obtient ainsi 16,7 g
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(81 %) de l'époxyde désiré eous forme d'huile incolore, ayant
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un point d'4bullitlon de 83 /30 mm,
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- - a, h x - h -sza- ent ol 1 et
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son chlorhydrate r
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On agite 6.31 g de l-lpoxy4thyl-01Qlw\exane, la,T 8, de (34"di)B'<thoxy-ph<'nyl)-thyl<Maine et 10 ml d'eau pendant 68 heurts à 20 . 1543 <t de lu base se séparent sous forme d'un solide blan6 ayant un point de fusion de 104-1080 (après re- orietallteation dans de l'acétate 4'thl1e).
On prépare le chlor- 'J hydrate par traitement de la bas. avec un Mélange atthanol/ether/ acide ohlorWJ4riqulj il se présente sous forme d'aigui7le.!'on..' . dant à 159-161,5 (après recriatalliaation dan. de l'1.opropanoi1"1
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Les nouvelles substances de l'invention possèdent des -, propriétés hypotensives et peuvent être transformées en pré parations médicamenteuses contenant la substance active en mé lange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide* adapté 1 l'administration par os ou parentérale.
Comme véhiculé pharmaceutique, on peut uti liser des substances qui ne réagissent pas-avec les Composée nouveaux;, par exemple l'eau, la gélatine, le lactone, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes, les polyalcoylène glycola, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans lea préparations médicamenteuses.
Ces préparation% peuvent se pré *enter nous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions suspensions ou émulsions Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisante, de mouillage ou d'émulsification Il* peuvent également contenir des sale régularisant la' pression osmotique ou des composée-tampon, et être combinés aveo d'autres substances thérapeutiquement utiles. Ces préparations sont obtenues par les procédés usuels, illustrés c1-apr.
Exemple
On obtient une forme de présentation appropriée (tablettes) en mélangeant intimement 10 g de chlorhydrate de 1,3,4-dimé thyl-cyclohexén-3-yl-5-3,4-diméthoxy-phényl-3-aza-pentanol (1) aveo 159 g de granulat de lactose et d'amidon, et ajoutant
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5 g de talc et 1 g de stéarate de magnésium le mélange est ensuite comprimé écrasé et 00 nouveau comprimé en tablettes de 175 mg contenant 10 mg de substance active,
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frpoflf for it renarat1oq of tttanolam1nee substituted
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The present invention relates to a method for pri. f paration of ethanolamines iubrtitalel, and particulisr tubetanoew representing 3-Mt-pentMiol- (l) 1,5-dieubatitu & 4. of the forest
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general inula
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in which Rx repeats, a cyglohwqle or orolohacn (3) -y group optionally carrying a group * ment ..th118 in positions} and / or 4 and the radicals Ra, Rg and R4 each represent a hydrogen atom or a group hydroxy, indthoxy or dthoxy, as well as their balance addition salts.
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The process for the preparation of OO11P08t &. aforesaid is characterized in that a reduced ketone of the
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general formula
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in which Rt has the # 9m * meaning that above, '#t X repeating * a * tome of, .chlorine or bromine, subjects 1 product of reductim to dehydrohalogenation and the cow posed .EparcrExhyl.iqua 1 condeneation with a aulha de la for-
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null * g <* n * r * l0 Ra HI) f.CH -CU, - <# -% 11 1 Rot
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in which Ras Ra and R4 have the same meaning as above * or in that a cotton of the general forault II oi-deaaua is v- condensed with a tain * of the general formula * III cl-dsnua and that the , the condensation product is subjected to oatytic reduction and, where applicable, the product obtained transformed into a sol.
The cyolohexenyl-oetones of the general formula II can be prepared by means of a condensation of Di4U-Alder from optionally substituted butadiene- (1,3) from an appropriate mineral, and 1,1-diahloro-buaaane-2 or 1,4- dlbroMo-but <n9ne- (2), the oyalohaxyl-ketones of! General formula It can be prepared by processing a Mitte hexahydrō hè% loîç4nide. benzol which, or a meth-14 derivative correspond, with diato-methane and by subjecting the diazoaethyl'C4tona obtainingpoucietalve- ment to treatment with hydrogen chloride or hydrogen bromide, '7 The aforementioned reduction of an adtont de the general formula tt can, for example, use% potassium hydroxide hydride in ethanol (advantageously in the presence of saturated sodium bicarbonate solution% 0-5) or b using dliac-propylate d aluminum in Illoopropanol.
The application, cats, and the last reducing agent is preferred. The halohydï'inea thus obtained are novel ctxuposin.
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The dehydrohalogenation can for example be carried out in. treating the reduction product with an alcoholic solution
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diluted br4rQXJd..lo.11no -. 'all1qu. , a * basât temperature.
A suitable practice is, for example, to react a solution of the reduction product in methanol with a dilute solution of potassium hydroxide in methanol at a temperature below 0. The products of dehydrohalogen-
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tion are, with the exception of 1-P0X1th11-o101ohex'n. (') and 1-Poxl'th1l-01Qloh.xane, new ooapos.
The condensation of the 1-epoxyethyl compound with a lead of the formula III inertia is advantageously jet * in
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works in the presence of a condensing agent at approx. 20. Suitable condensing agents are, for example, hydroxide. sodium aoetate or sodium carbonate. It is advantageous to use sodium hydroxide as the co-denuating agent and to work at an eny temperature. 200. The condensation can also be carried out if necessary in a nitrogen atmosphere. Condensation also occurs by
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heating the epoxyethyllic compound with the amine of the general formula III.
In order to obtain the final product, it is also possible to condense a ketone of the general formula II with an amine
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of the general formula III and then submit the condensation product to catalytic reduction. The candea "may be caused by the starting ftubatanoea being eagles at a based temperature, for example at -20. It is.
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use 2 moles of amines per mole of c4tone and leave to react in a solvent. For the subsequent catalytic reduction it is useful to use Raney nickel; we work before-
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carefully at 20 and under atmospheric pressure.
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In an additional rotation $ the composa cycle *
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hexenyl or their salts can be reduced to the corresponding cyolohexyl compounds or theirs. A suitable catalyst for such a reduction is, for example, palladium on carbon.
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when it is desired to prepare hy <! yoxypn <nyl''tM-pem: <m <) l <- II) ,, we can aolon a variant of the aforesaid processes - from a healthy of the general formula III, in which hydroxyl groups present at the phenyl ring have been protected by benrlatiraa.
After oondenaation and reduction according to the above process, the products are then debeuzylea .psts3ytlquement, The final products obtained above can be.
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tranctoro4a in their sol *, for example by treatment of the bases with customary inorganic totdon, such as hydrochloric aid, hydrohalic acid, uric tallow acid, or with customary organic acid%, such as tartaric acid, citric acid, etc.
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.
(l.hydpoxy-2ohlorothyl? .dt-ccloh.xM- (?) 5 liters of h14, 3 liters of saturated sodlua bicarbonate and '16, "of ehlcpMe <tyl-3,4.dithyl-eyh < xtM <(3) are introduced into -a 10 liter flask equipped with a stirrer, a tube for the introduction of solids and a thermo.
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metre. The mixture is stirred vigorously and cooled to 5 din an ice bath. 118.69 g (2.2 months *) of
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Potassium bohydride per serving * you run for 3 hours.
At first, after each addition, the temperature rose to suy. The mixture is stirred for a further 2 hours at 5 and kept at this temperature for. 16 hours, The mixture is filtered the solid washed * two cois with ethanol and 1 alcohol removed in a water bath under reduced pressure.
To the residue, 2 liters of water are added and the product is extracted 3 fols with 650 ml of Ether. The combined ethereal extracts are washed twice with 200 ml of water, then the ethereal layer is separated, dried with sodium sulfate and filtered, then the ether is removed under reduced pressure. The residue * and vacuum distilled
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pushed. The product is collected by pulling distillation at a bath temperature of 140-160 (internal temperature 1.Pr-i H.8) / 0.7-1 m.
Yield 612 s (81.1%) of 4t point product> ullitton 92-lofu, QT5 aat nb 1.5037.
The meatus produced can also be obtained in the following ways
We green while stirring, during 5 minutes, a mixture
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of 93.37 a (0.5 mol) of 1ohloroaaEtyl; ï, 1-dimttlrlolrolo hèxene- (3) and 107.25 6 (0.525%) of aluminum isopropoxide in 1 liter of dry isopropanol placed in a tetrecol of 2 liter% and maintained 1 approx. l.J.o. The residual ketone is taken up in 200 ml of isopropanol and the whole added to the mixture.
The latter is then heated to the boiling point (temperature of the bath d
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oil 120) and maintained at reflux for 20 minutes. It is
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then cooled rapidly with ice water & approx. 2.
About 600-700 μl of inopropanol are removed under reduced pressure at a water bath temperature of approx. 40 * 45 'While stirring, the residue is then poured into a mixture of ice, water and 150 ml of concentrated hydrochloric acid, the product is extracted 3 tolu with 500 ml of ether,
after which the combined ethereal extracts are washed twice with 200 ml of water and dried with sodium sulfate. The ether is removed under reduced pressure and the residue distilled off. 86.71 g 91.9% of the product are obtained
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passing at a bath temperature of approx.
145-15rlo iteapigratur * internal 102-116 0.8-1 mm
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l- <poxy <thyl¯, dlm '<fchyl-oyoloh8xëne (3> 900 al of methanol and 613.3 g (3.25 geese) of 7-I.hyr' droxy-2 ohloro * thyl} -3.4 -dlB thyl-oarolohexlne- (3) out plaa 'in a 5 liter flask fitted with a stirrer, a thermometer and a funnel & tap. The solution is cooled to --15 in a mixture of ice and sodium chloride after which
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add slowly in the course of 2 1/2 hours, an * oluioa of 214.5 g (3.25 mol) of 85% potassium hydroxide in
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2 liters of methanol. The mixture stirred for 2 hours at 0a and kept for 16 hours at 5.
The chloride of potassium which seizes it is eliminated by i'lltration and washed 2 livers with methanol. Most of the methanol is removed in a water bath (35-0) under reduced pressure. To the residue is added 1.5 liters of water and the mixture is extracted 3 liver with 650 ml of ether each time the combined ether extracts are washed 2 tolu with 400 ml of water
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separated and seohew by means of sodium sulfate. The ether is separated by filtration, concoixtrée and subjected to fractional distillation under reduced pressure,
The product is collected passing at a bath temperature of 130-140 (internal temperature 102-108
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12 mins. Yield 426.06 g (86.1%) at boiling point 95-9 $ a /. 10 mvaj n20 - 1.4807.
1H, 4-diM hydrochloride <thvl-ovclohexn. (3) -yl-.4-dindthoxy-phnvl 1 5 - '& z & -pentanol- 1) 200.4 g (1.32 moles) of (3,4- ditho-p! nyl) - <thyl <M! ine, 182.64 g (1.20 moles) of 1-epoxydthyl-3,4-dtm4tliyl-oyolohexbne- (3) at 144 al of codiuiu hydroxide solution 2N are introduced into a 1 liter knit. The mixture is stirred well all nitrogen at 20 for 90 hours. 600 ml of water are added to the thick colorless pite and the product extracted 3 times with 500 ml of Ether and washed 1 liver with water and dried with sodium sulfate.
These operations are also carried out under nitrogen. ether is
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removed under reduced pressure in a water balq at 20 l25 ° C. The partially solid colorless residue is dissolved in 250 ml of methanol and approx. 250 ml of ethereal hydrogen chloride (ether saturated with
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means of hydrogen chloride 0) are listened to the stirred solution, under nitrogen at 0. during the addition * 300 ml of ether are separately added to the reaction vessel in order to facilitate stirring. The mixture is maintained at 0 overnight.
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The hydrochloride is separated by tiltration, then -washed with 250 ml of ether, filtered to dryness with suction, suspended in
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1200 ml of 2N hydrochloric acid after which the mixture is stirred under nitrogen for 1/2 hour. the solid substance obtained
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is separated * by filtration and dried * in vacuum with phosphorus peroxide at 20 for several days, taken which is added in one portion, with stirring, to 3600 ml of
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iaopropMtol - boiling, This salt does not dissolve quickly and is filtered immediately, while hot, through a pleated paper filter,
the clear yellowish filtrate is maintained at 0 under nitrogen for 16 hours, then filtered * This gives 232 g
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(52.3%) of the hydrochloride which is washed with acpropanol and dried in vacuum with phosphorus pentoxide * 20
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The soil is then expelled 1 in the air protected from light for 12 hours in order to eliminate traces of odor. The sol of the melting point 159t5 "162F5" id4c.) Is thus obtained in the form of colorless products, well crystallized and analytically pure.
The 1 = alloraaa, trl.j, -dimthyl-oralohexna-Ejy utillaE as a starting material can be obtained from the following den? 3420-ol of dioxane, 180 ml of water, 643.3 g (6.65 geese) of po tas s lu acetate and 1.0 of hydroquinone are introduced * into a 10 liter triool fitted with an agitator, a funnel with a stopcock and a double-surface condenser. At suspension
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obtained, 451.77 g (5.5 moles) of 2, d are added with stirring.
) eethyl.buttdiene- {1.3 !, followed by 853.11 <(6.05%) of 1,4-dichloro-butanone- (2) at 20 for 15 minutes, The internal temperature rises, After stirred for 1 hour at approx. 20
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the élance is heated to 450 for 16 hours. At this temperature, a slight exothermic reaction occurs and the internal temperature Goodness to approx. 55 The thick pasty mixture
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is filter and residual potaaaima chloride washes 3 kings avoo. dioxane.
The filtrate was concentrated in a sea bath (40) we reduced pressure until obtaining a * too much, To the latter, 2 liters of water are added and 3 liver mixture is extracted with 1 liter of Ether each times. The combined ethereal extracts are washed 2 hay with 500 ml of water and dried with sodium sulfate.
After filtration, the mixture is concentrated and distilled under reduced pressure. Tractions passing at a temperature of
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130-150 bath (Internal temperature 102-1160) / Oo7-0.98 un are combined; thus obtaining x93.72 a (77%) of a product of Obullitton point 82-BIaQ, Ig Mai nD 1.4972.
Example 2 -d mEth hydrochloride 1-0 ao exEn- (3r1 "^ 1,5-f ,, - dl ,, tax", phnrl, -3-aza-een, tanQl- (1? 18.65 a ( 0.1 mol) of.-Ahiarooaftyl-3, -di, mEthlr, -aaa hexene- (3) in 50 ml of << tbJr $ 00 and 36.2 9 (0.2 Mole) of (3,4- dimethoxy-ph4nyl) -ethylamine in 75 ml of dry ether are cooled -20 and mixed. The solution is kept for 24 hours 0-5, after which another 50 µl of ether is added and filtered off 16, 84 g of (3,1-diaxhocr phdnyl) -4thylamint hydrochloride.
The filtrate is mined under reduced pressure, and the residue is treated with methanol and ethereal hydrogen chloride. By crystallization from ethanol, one obtains
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5.88 g (16%) of the hydrochloride mp 191-19601 mp 196.5-200.
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1-T3.4-dim <'thyl-oyclohex <n- {3) -yH-5- {3.5-di- e!' 'Thoxy-ph <Ryl) -3-aza-pentano "{1! 1.84 g (0.002 mol} of l-t3, J -dim <* thyl-cyelohexén (3) -ylî 5- 3. Wdithoxy-phfnyl j-sza-pentsnoze- (1) in 50 Ml of me "thanoi are subjected to catalytic reduction by means of Rtney nickel at 20 and at atmospheric pressure.
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of hydrogen (theoretically 121 ml) absorbed, the hydrogenation
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slows down and jMts & stops.
The solution is filtered, concentrated and treated with ether containing a little hydrogen chloride. 1.5 g (8l e) of the hydrochloride mowing 162-1640 are obtained.
In the same way as in oi-deasua examples, we
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'gets!
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1-Dt4-dithyl-Qyolohxcn '(3) -y-5-phl- 3-aza-pentanol- (J.) hydrochloride, melting point, 2Q7o 1-r hydrochloride;, - dithyl-ayalohexn ( jy.aTIthoxy-phenyl) -3-aza-pentanol-JI) j melting point 220-125
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1-3,4-dim <'thyl-oyolôhex <n' - (3) -yH-5 '(3 ") aethoxy-phenyl) -3-aza-pentanol- {J) | melting point 219 -2210; 1- [3,4-diBtthyl-oyclohex <n- {3) * yl! -5- (4 - & << thoxy-phenyl) -3-aza-pentanol- (1) point hydrochloride fusion 219-'221
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.I, dimfthyi-oyalohrxnj-ylj-5- (j, diethoxy-ph $ nyl) -3-aza-pentanol- (I) hydrochloride, melting point 16oe5 163,501;
l-t3,4''diathyl-oyclohexen- (3-yH-5- <3 - <'thoxy. # -, 4thoxy-ph4nyl) -3-aza-pentanol- (I) hydrochloride 145 -150 l-t3 hydrochloride # * - di <* thyl-oyolohex <MH3) -ylJ-5- (3- 'afthtxy-1dthoxr-phfnyl j - aza-pentan i- (1) j melting point 112 -15.
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Example?
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Hydrochloride de l-f3. * - dlmnhyl 'oyolohex'én- (3) -yl1-5- (5. * T> * trlfthox. Hfzr 1 - xa- entnnol- l'l, (35 g of hydrochloride from j, x, 5triaEthaxy-phdnyl j-ethylamine and a solution of 2.51 g of sodium hydroxide in 10 ml of water are mixed, we cooling, in order to liberate the free base. To this mixture is added '. s of 1-epoxy- 'fthYl, 4-dlmthylcyciohexna (3) (prepared according to Example 1) -and, after stirring the mixture for 68 hours 200, one
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add water and extract basic substance 2 hay with
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ether. After removal from ether, the base is dissolved in methanol and treated with ethereal hydrochloric acid.
There is thus obtained 11.01 g of the hydrochloride, melting at 15.5-140a, which is purified by suspension in hydrochloric acid 2 pM * t 4/2. h ure at 20, filtration and crystallization in a * 4Pa.n e d.e 4thaaoÊ and ether. Pure crystalline hydrochloride, colorless, melting at 149-151,
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',. ±) iaC .r..3, L:' l..a.hexL:. '1:' ¯te ..lo xy-3-in * thoxy-phenyl) -3-Mt-nentMol- 1 f '.. 1 n 9.79 s of (4-bonzyloXY-3-m4thoxy-phét'iyl) - ethylMtine hydrochloride is suspended in water and the euapenium is made alkaline by means of hydroxide. sodium 29.
After extraction at 10 * thor # the base is shaken with -'5.1 g of, 1-fpo.xarithri-3, -di.mfthyl, -oyalobexàn - '(3) (obtained according to example 1), "2 ml of sodium hydroxide z1 and 2 mj of thMtOl under nitrogen for 96 hours at 20. Your basic substance is obtained as described in Example 3 'This gives 9.83 4 of the crude chlorhydrate at the point of fusion 14O-U7 After suspension in water, filtrat ion and 2 reoristalllsatlons in 1.'thol, the pure hydrochloride melts at 165-1680, Hydrochloride de - - ao xf '¯ .. 1, - s ox - - hen 1. - -3 -'- p "pnoi- {i 1112, a of the substance obtained in paragraph above, of which in 20 1.4e methanol are hydrogenated at atmospheric pressure in the presence of palladium carbon.
Once 65 mi of hydrogen have been absorbed, the mixture is filtered and the filtrate diluted with 114thers 0.78 <(87%) of hydrochloride mowing at 17 1- 1780 precipitate * After reoristallisatxon in ethane, its melting point is 18o-184.
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Alternatively, hI, 9-dimEtrl-cyalchexen- (3) y15- (3-hydroxy-1-mEthc ,.. PhEnyl) -3-ana-pentanol-11) hydrochloride can be prepared, melting at 195-198. .
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Example
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X- (X hydroxy 2-'ohloro- * thyl) - 3 (oM 4) -m <thyl-odlohexene-) 15.7 <! of potassium boron hydride are added * in parts at 00 and within 30 minutes, $ 69.04 of l-ohloro) towtyt - <- 3 (or 1) -mEthyl-oyolohexane- () [prepared avoo 2-methyl-butadiene- (1,3) and 1,4-dichloro-butanone- (2) as described in example la. in 1 liter of ethanol and 350 ml
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of saturated sodium bicarbonate.
After stirring for 16 hours at 0-15, the solvent is removed, under reduced pressure.
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and extracting 41.05 g of the hydrochloride with ether and distilling; boiling point 72-800 / 0.3 ma. 1- <poxy <thyl-3 <or 4) -thl-oyolohexèM- (3) I 0, 100 1 of a salution of 1M potassium hydroxide at 17447 a of oblorhydrin ( produced according to the previous paragraph) in 30 al of edthanol. After having renuo for 3 hours at 2in, we eliminate the
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solvent knot reduced pressure * * Add water, then extract
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the EpoxyEthyl compound with ether and dry using sodium sulfate. 8.67 g of epoxide are thus obtained, having a boiling point of 7o / 7 ma; n0 1.4722.
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Hydrochloride of 1 "I31t71ty1-gyolCtigXEr! 1, ... di <a << thoxy-Dhenyl! -3-aza-centanol- ((1) 9, Ub-g of I3-dimthoxy-phenyl) Etiuriaarina and 6.91 g of.
1-epoxyethyl-3 (or 4) -ra << thyl-cyolohexene- (3) are heated for 4 hits * in a boiling water bath The excess amine. (5.27 9) is distilled off (boiling point 120-122 / 0.3 min.
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and the residue is dissolved in methanol and converted to chlor-
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hydrates by the addition of hydrogen chloride 41., Iidré. 2.35 g of pure hydrochloride were obtained from the aorta under a forum of colored prisms having a melting point of 1681? A (after reoyiatallization in an odthanol / ether plane).
C h dra a de o 't 1-0 0 oher 1, diEthox: ehdnyl) -3-aza-pentanol-il); 3.56 g of 1-lay -mthyl-ayalohexEn- (3) Ylj5-1.-dimthoxy-phnylj-3-laa, pentanol-l, j hydrochloride in 50 al of methanol are hydrogenated to approx. 200 and aoua normal fat in the presence of 2 g of 5 th palladium on charcoal. After absorption of 308 ml of hydrogen at 22 (theory 242 Ml), the reaction is
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interrupted, then the solution is filtered and concentrated. We
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thus obtains 1.77 g of hydrochloride melting at 188.5 - 191 (after 2 recriatallizations in isopropanol). Fit the
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recrystallization, the weight is 1.16 g.
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MtOle 6 (1-hydroxy-2-ohloro <thyl) -oyolohex n 30 15 g of ohloracetyl-cyolchexane (prepared from hexahydrobenxoic acid ohloride by treatment with diatemethant and treatment of diaeoodthylotone with hydrochloric acid balance) in 270 ml of ethanol and 167 ml of a natural solution of sodium bicarbonate are subjected to reduction to -10 by log 4Jition of 7 <5 i of potassium-boron hydride, in portions and for 45 minutes, the ethanol is dissolved. 'by distillation to 350 # and water is added, The residue is taken up in rfthtr and dîstilldj is thus obtained 26.5 g (86%) of ohlor-
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hydrine forat us from colorless oil, having a boiling point
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from b-65.5 / 06 m.
1-ieoxYdtl-oyolnhexane With stirring for 2 hours at 0, 81.6 ml of methanolic potassium hydroxide (prepared with 13.2 g of potassium hydroxide and 100 ml of methanol) are added to a 26.56 g solution. of (1hydroxy-2-ohloro-fthyl) -arolohexane in 50 ml of methanol.
The mixture is further stirred for 3 hours. Then the m-
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thanol have eliminated, and water is added. The product is re-
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taken in ether, iron and distilled; we thus obtain 16.7 g
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(81%) of the desired epoxy in the form of a colorless oil, having
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a 4bullitlon point of 83/30 mm,
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- - a, h x - h -sza- ent ol 1 and
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its hydrochloride r
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6.31 g of l-lpoxy4thyl-01Qlw \ exane, la, T 8, of (34 "di) B '<thoxy-ph <' nyl) -thyl <Maine and 10 ml of water are stirred for 68 hours at 20. 1543% of the base separated as a white solid having a melting point of 104-1080 (after reorietalization in 4'th acetate).
The chlor-hydrate is prepared by treating the stocking. with a mixture of ethanol / ether / ohlorWJ4riqulj acid, it is in the form of a needle.! 'on ..'. dant to 159-161.5 (after dan. recriatalliaation of 1.opropanoi1 "1
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The novel substances of the invention possess hypotensive properties and can be made into medicinal preparations containing the active substance in admixture with a pharmaceutical vehicle which can be organic or inorganic, solid or liquid * suitable for administration by bone. or parenteral.
As pharmaceutical carrier, one can use substances which do not react with the new compounds ;, for example water, gelatin, lactone, starch, magnesium stearate, talc, gums, polyalkylene glycola, petroleum jelly, and other vehicles of use in medicinal preparations.
These preparations% can be presented in the form of tablets, dragees, suppositories, capsules or solutions, suspensions or emulsions. If necessary, the preparations can be sterilized and / or can contain auxiliary substances, for example preservatives, stabilizers, Wetting or emulsifying agents may also contain osmotic pressure regulating salts or buffering compounds, and be combined with other therapeutically useful substances. These preparations are obtained by the usual methods, illustrated c1-apr.
Example
A suitable presentation form (tablets) is obtained by thoroughly mixing 10 g of 1,3,4-dimethyl-cyclohexen-3-yl-5-3,4-dimethoxy-phenyl-3-aza-pentanol hydrochloride (1 ) with 159 g of lactose and starch granulate, and adding
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5 g of talc and 1 g of magnesium stearate the mixture is then crushed tablet and 00 new tablet in tablets of 175 mg containing 10 mg of active substance,