BE627400A

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Publication number: BE627400A
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Description


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 frpoflf pour it rénarat1oq d t 'tttanolam1nee substituées 

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 La présente invention * trait à un procède pour la pri. f paration d'éthanolamines iubrtitalel, er particulisr de tubetanoew représentant du 3-Mt-pentMiol-(l) 1,5-dieubatitu&4. de la for- 
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 inule générale 
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 dans laquelle Rx reprisent , un groupement cyglohwqle ou orolohacn (3 )-y portant éventuellement un groupe* ment ..th118en positions} et/ou 4 et les radicaux Ra, Rg et R4 représentent chacun un atome d'h1dros'ne ou un groupement hydroxy, indthoxy ou dthoxy, ainsi que* leurs sale d'addition d1 solde. 
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  Le procédé pour la préparation des OOllP08t&. susdite est caractérisé en oe qu'on aomet à réduction une cétone de la 
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 formule générale 
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 dans laquelle Rt a la #9m*  signification que ci-aaua,' #t X reprisant* un *tome de,.chlore ou de broma, soumet 1  produit de réductim à déshydrohalogénation et la cow posé .EparcrExhyl.iqua 1 condeneation avec une aulha de la for- 
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 nul* g<*n*r*l0 Ra HI)f.CH -CU, --<# - %11 1 Rot 

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 dans laquelle Ras Ra et R4 ont la môme signification que ci-de4sus* ou en ce qu'une cotone de la forault générale II oi-deaaua est v- condensée avec uns tain* de la formule général* III cl-dsnua et que le, produit de condensation est soumis à, réduction oata- lytique et, le cas Ralliant, le produit obtenu transformé en un sol. 



  Les cyolohexényl-oétones de la formule générale II peuvent être préparées au moyen d'une condensation deDi4U-Alder partir de butadiène-{l,3) éventuellement substitué de minière appropriée, et de l,diahloro-buaaane-2 ou l,4-dlbroMo-but<n9ne-(2), les oyalohaxyl-cétonte de ! formule g4aérale Il peuvent être préparéoupar traitement d'un hè%loîç4nure d'Mitte hexahydro¯. benzol que, ou un dérivé méth-14 correspondent, avec du diato- z méthane et en soumettant la diazoaéthyl'C4tona obtantpoucietalve- ment à traitement au chlorure d'hydrogène ou bromure d'hydrogène, ' 7 La réduction susdite d'une adtont de la formula générale tt peut par exempiormine en oeuvre % l'dde d'hydrure dn potaasiumi- bore dans de l'ethanol (avantageusement en présence de solution saturée de bicarbonate d4 sodium % 0-5 ) ou b l'aide dliac- propylate d'aluminium dans de Illoopropanol.

   L'appli,cats, da cl dernier agent de réduction est préférât  Lon halohydï'inea ainsi obtenus sont des ctxuposin nouveaux. 
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  La déshydrohalogénation peut par exemple se faire en . traitant le produit de réduction avec une solution alcoolique 

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 diluée d'br4rQXJd..lo.11no-.'all1qu. , un* température basât. 



  Une   manier    appropriât consiste par exemple , faire réagir une solution du produit do réduction dans du méthanol   avec   une solution diluée d'hydroxyde de potassium dans du méthanol à une température au-dessous de 0 . Les produite de   déshydrohalogéna-   
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 tion sont, à l'exception du 1-P0X1th11-o101ohex'n.(') et 1-Poxl'th1l-01Qloh.xane, des ooapos" nouveaux. 



  La condensation du composé 1-époxyéthylique avec une    mine   de la formule inertie III est avantageusement   jais*   en 
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 oeuvre en présence d'un agent de condensation à env. 20 . Des agenta de condensation appropriés sont par exemple l'hydroxyde . de sodiun l'aoétate de sodium ou le carbonate de sodium. Il et avantageux d'utiliser l'hydroxyde de sodium comme agent de coin- denuation et de travailler à une température d'eny. 200. La condensation peut également 8tre conduite le cas échéant en   atmosphère     d'azote.   La condensation se fait également par 
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 chauffage du composé époxyéthyllque avec l'amine de la formule   générale III.   



   Afin d'obtenir les produite finale,on peut également condenser une cétone de la formule générale II avec une aminé 
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 de.la formule glnrale III et aoumettre ensuite le produit de condensation t réduction catalytique. La candeaa" peut 8tre provoqua en ce que lea ftubatanoea de départ sont aigles à une température basée, par exemple à -20 . Il est .va Jeux d' 
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 utiliser 2 mole  d'aminés par mole de c4tone et do laisser ré- agir dans un solvant.Pour la réduction catalytique consécutive, il est utile d'utiliser le nickel de   Raney;   on travaille avanta- 
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 geusement à 20  et sous pression atmosphérique. 

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    Dans   une   rotation     supplémentaire$   les   composa cycle*   
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 hexényïiquej ou leurs sels peuvent 8tre transformée par ré- duction en les composas cyolohexyliquee correspondants ou leurs    le.   Un  catalyseur     approprié     pour   une telle   réduction     est   par exemple   le     charbon   palladié 
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 lorsqu'on désire préparer des hy<!yoxypn<nyl''tM-pem:<m<)l<- Il),, on peut- aolon une variante des procédés susdits - partir d'une saine de la formule générale III, dans laquelle des groupe* monts hydroxyliques présents au noyau phénylique ont été pro- tlglspar benrlatiraa.

   Après oondenaation et réduction suivant le procédé ci-dessus, les produits sont ensuite débeuzylea .psts3ytlquement  ,   Les produits   finale obtenue   ci-dessus   peuvent être . 
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 tranctoro4a en leurs sol*, par exemple par traitement des bases avec des totdon inorganiques usuels,, tels que l'aide chlor- hydrique, l'aolde broahydrique, l'acide suif urique, ou avec deîo   Acide%     organiques     usuels,     tels   que   l'acide     tartrique,   l'acide citrique, etc 
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 .

   ( l.hydpoxy-2ohlorothyl ? .dt-ccloh.xM- (? ) 5 litres dél h14, 3 litres'de bicarbonate de sodlua sature et '16," de l*ehlcpMe<tyl-3,4.dithyl-eyh<xtM<(3) sont introduits   dans -un   ballon de 10 litre$ muni d'un   agitateur,   d'un tube pour l'introduction de   matières solides et   d'un thermo-. 

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 mètre. La mélange   est     vigoureusement   remué et refroidi à 5    dîne     un   bain de   glace,   On ajoute alors 118,69 g (2,2   mois*)   de 
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 bôrohydrure de potassium par portion* tu court de 3 heures. 



  Au début, après chaque addition, la température monta à suy. 100. Le mélange est remué pendant encore 2 heures à 5  et main- tenu à cette   température     pendant. 16     heures,,   Le mélange est filtre la   substance   solide lavé* deux   Cois   avec de   l'éthanol   et 1 alcool éliminé au   bain-marie     sous     pression   réduite.

   Au   résidu,   on ajoute 2 litres   d'eau   et extrait le produit 3   fols     avec   650 ml   d'Ether.   Les   extrait*     éthérés     combinés   sont lavée deux   foie   avec 200 ml d'eau, puis la   ,couche     éthérée   est   séparée,   sé chée au moyen de   sulfate   de sodium et filtre, puis l'éther est éliminé nous pression réduite. Le   résidu     *et     distillé   sous vide 
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 poussé. Le produit est récolté en tractions distillant & une température du bain de 140-160  {température interne 1.Pr- i H.8 )/0,7'l ma.

   Rendement 612 s (81,1%) de produit du point d' 4t>ullitton 92-lofû,QT5 aat nb 1,5037. 



   Le   méat   produit peut   également   être obtenu de la   manière     suivantes   
On verte en remuant, au   cours   de 5   minutes,   un   mélange   
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 de 93,37 a (0,5 mole) de 1ohloroaaEtyl;ï,1-dimttlrlolrolo hèxene-(3) et 107,25 6 (0,525 noie) d'isopropoxyde d'aluminium dans 1 litre d'isopropanol sec placé dans un tétrecol de 2 litre% et maintenu 1 env. l.J.o . La cétone résiduelle est reprise doms 200 ml dlisopropanol et le tout ajouta au mêlante.

   Ce dernier est alors   chauffé   au point   d'Ebullition     (température   du bain d 

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 huile 120 ) et maintenu au reflux pendant 20   minutes.   Il est 
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 alors refroidi rapidement avec de l'eau glac4e& env. 2 .

   Bu- viron 600-700 el d'inopropanol sont éliminés nous pression ré- duite à une température du bain-marie d'env. 40*45 ' En remuant, on   vers*   alors le résidu   dans   un   mélange   de   glace, d'eau   et 150 ml d'acide ohlorhydrique   concentra,   le produit est extrait 3   tolu   avec 500 ml   d'éther,

     après quoi les   extraits     éthérés     combinas   sont   lavés deux     fois   avec 200 ml d'eau et   séchée   au moyen de   sulfate     de sodium.   L'éther est   éliminé   sous   pression     réduite   et le résidu   distille.   On obtient   86,71   g 91,9% du produit 
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 passant à une température du bain d'env.

   145-15rlo iteapigratur* interne 102-116  0,8-1 mm 
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 l-<poxy<thyl¯, dlm'<fchyl-oyoloh8xëne (3> 900 al de méthanol et 613,3 g (3,25  oies) de 7-I.hyr' droxy-2 ohloro *thyl}-3,4-dlB  thyl-oarolohexlne-{3)  out plaa ' dans un ballon de 5 litres muni d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir & robinet. La solution est refroidie --15  dans un   Mélange   de glace et de chlorure de sodium   après   quoi 
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 on  Joute lentement dans le coure de 2 1./2 heures, un*  oluioa de   214,5   g   (3,25   Moles) d'hydroxyde de   potassium à   85%   dans   
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 2 litres de méthanol. Le mélange cet remué pendent 2 heures à 0a et maintenu pendant 16 heurte à 5 .

   Le chlorure de potassium qui ce empare est élimina par i'lltration et lavé 2 foie avec du mé- thanol. La plupart du méthanol est éliminé au bain-marie (35-0 )   noue   pression réduite. Au résidu on ajoute 1,5 litres d'eau et extrait le mélange 3   foie   avec   650   ml   d'éther   chaque fois les extraits   éthérés   combinés sont   lavée   2   tolu   avec 400 ml d'eau 

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 séparés et seohew au moyen de Sulfate de sodium.Lléther est sé- paré par filtration, concoixtré et soumis à distillation fraction- née   sous   pression réduite,

   On récolte le produit   passant   à une température du bain de   130-140    (température interne 102-108  
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 12 mn. Rendement 426,06 g (86,1 %)j point d'ébullition 95-9$a/ . 10 mvaj n20 - 1,4807. 



  Chlorhydrate de l-H,4-diM<thvl-ovclohexn.(3)-yl-.4-dindthoxy-phnvl 1 5-'&z&-pentanol- 1 ) 2o0,4 g (1,32 moles) de (3,4-ditho-p!nyl)-<thyl<M!ine, 182,64 g (1,20 moles) de 1-époxydthyl-3,4-dtm4tliyl-oyolohexbne-(3) at 144 al de solution d'hydroxyde de codiuiu 2N sont introduite dans un   tricot   de 1 litre. Le mélange est bien remué   tous   azote à 20  pendant 90 heures. 600 ml d'eau sont ajoutés à la pite   épaisse   incolore et le produit extrait   3   fois avec   500   ml   d'Ether   et lavé 1 foie avec de   l'eau   et séché au moyen de   sulfate   de   sodium.   



  Ces   opérations   sont également conduites sous azote. l'éther est 
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 éliminé nous pression réduite au balq-marie à 20l25Q Le résidu   incolore partiellement   solide est dissous dans 250 ml de   méthanol   et env, 250 ml de chlorure d'hydrogène   éthéré   (éther   saturé   au 
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 moyen de chlorure d'hydrogéne 0 ) sont écoutes à la solution remuée, sous azote à 0 . pendant l'addition* 300 ml d'éther sont ajoutés   séparément   au   récipient   de   réaction   afin de faciliter l'agitation. Le   mélange   est maintenu à 0    jusqu'au   lendemain. 
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  Le chlorhydrate est séparé par tiltratiern, puis -lavé avec 250 ml   d'éther,     filtré à   siccité avec succion, mis en suspension dans 
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 1200 ml d'acide chlorhydrique 2N aprés quoi le mélange est remué sous azote t 20  pendant 1/2 heure. la substance solide obtenue 

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 est   séparé*   par   filtration   et   séché*   dans le vide au moyen de   peroxyde     de     phosphore à   20  pendant   plusieurs   Jours,    pris   quoi on t'ajoute en une portion, en remuant, à 3600 ml d' 
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 iaopropMtol -bouillant, Ce sel ne dissout rapidement et on le filtre Immédiatement, à l'état chaudf & travers un filtre de papier   plissé,

     le filtrat clair Jaunâtre est maintenu à 0    sous   azote pendant 16 heures, puis   filtre*   On obtient ainsi 232 g 
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 (52.3 %) du chlorhydrate que l'on lave avec de l' i acpropanol et   séché   dans le vide au moyen de   pentoxyde   de   phosphore *   20  
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 Le sol est ensuite gxpogé 1 l'air à l'abri de la lumière pendant 12 heures afin d'Eliminer les traces d'odeur. On obtient ainsi le sol du point de fusion 159t5"l62F5" id4c.) sous forme de produits incolores, bien cristallisés et analytiquement pure. 



  Le 1=alloraaa,trl.j,-dimthyl-oralohexna-Ejy utillaE comme substance de départ peut étre obtenu de la  tanière suivante? 3420-'ol de dioxane, 180 mi d'eau, 643,3 g (6,65  oies) d'acétate de po tas s lu  et 1,0   d'hydroquinone sont introduit* dans un   triool   de 10 litres muni   d'un   agitateur, d'un entonnoir à robinet et d'un   condenseur   à double surface. A   la   suspension 
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 obtenue, on ajoute en remuant 451,77 g\(5,5 moles) de 2,d. 



  )eethyl.buttdiene-{l,3!, suivi de 853,11 < (6,05 noies) de 1,4-di- chloro-butanone-(2) à 20  pendant 15 minutes, La température   interne   monte, Après avoir remué pendant 1 heure à env. 20  
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 on chauffe le  élance à 450 pendant,16 heures. A cette tompé-   rature,   il se produit une légère   réaction   exothermique et la   température interne     Bonté   à env 55    L'épais   mélange pâteux 

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 est filtre et le chlorure de potaaaima résiduel lave 3 rois avoo. du dioxane.

   Le filtrat ont concentre au bain-marin (40) nous pression réduite   jusqu'à   l'obtention d'un   *trop,     A   ce dernier, on ajoute 2   litron   d'eau et extrait de   mélange   3 foie   avec   1   litre   d'Ether chaque fois. Les   extraits  éthérés     combinée   sont   lavés   2 foin avec 500 ml d'eau et   séchés   au moyen de   sulfate   de   sodium.   



    Après     filtration,   le mélange est concentré et   distillé   sous pression réduite. Les   tractions   passant à une température du 
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 bain de 130-150  (température Interne 102-1160)/Oo7-0,98 un sont combinés; on obtient ainsi x93,72 a (77 %) d'un produit du point d'Obullitton 82-BIaQ,lg Mai nD 1,4972. 



  Exemple 2 Chlorhydrate de -d mEth 1-0 a o exEn-(3r1"^1,5-f,,-dl,, tax",phnrl,-3-aza-een,tanQl-( 1? 18,65 a (0,1 mole) de .-ahiarooaftyl-3,-di,mEthlr,-aaa hexène-(3) dans 50 ml d'<<tbJr $00 et 36,2 9 (0,2 Mole) de (3,4- diméthoxy-ph4nyl)-éthylamine dans'75 ml d'éther sec sont re- froidie -20  et mélangés. La solution eat maintenue pendant 24 heures 0-5 , après quoi on ajoute encore 50 ni d'éther et sépare par filtration 16,84 g de chlorhydrate de (3,1-diaxhocr phdnyl)-4thylamint.

   Le filtrat est 411miné sous pression réduite, et le résidu traite avec du   méthanol   et du   chlorure   d'hydrogène éthéré Par   cristallisation   dans de   l'éthanol,   on obtient 
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 5,88 g (16 %) du chlorhydrate fondant à 191-19601 point de fusion 196,5-200 . 

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 Chlorhydrate de l-t3.4-dim<'thyl-oyclohex<n-{3)-yH-5-{3.5-di- e!''thoxy-ph<Ryl ) -3-aza-pentano" {1 ! 1,84 g (0,002 mole} de l-t3,J -dim<*thyl-cyelohexén (3)-ylî  5- 3. Wdithoxy-phfnyl j-sza-pentsnoze- ( 1 ) dans 50 Ml de me" thanoi sont soumis à réduction catalytique au moyen de nickel de Rtney à 20  et noue pression atmosphérique. Une fois 128 pal 
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 d'hydrogène (théoriquement 121 ml) absorbas, l'hydrogénation 
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 ralentit et jMt&rrête.

   La solution est filtrée, coz4cenrée et traitée avec de l'éther contenant un peu de chlorure 4'hydro- gène. On obtient 1,5 g (8l e) du chlorhydrate tondant 162-1640. 



  De la Même manière que dans on exemples oi-deasua, on 
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 ' obtient! 
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 le chlorhydrate de l-Dt4-dithyl-Qyolohxcn'(3)-y-5-phl- 3-aza-pentanol-(J.) point de fusion ,,2Q7o le chlorhydrate de 1-r;,-dithyl-ayalohexn(j-y.aTIthoxy-phényl)-3-aza-pentanol-JI)j point de fusion 220-125 
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 le chlorhydrate de l-3,4-dim<'thyl-oyolôhex<n'-(3)-yH-5'(3")aethoxy-phényl)-3-aza-pentanol-{J)| point de fusion 219-2210; le chlorhydrate de l-[3,4-diBtthyl-oyclohex<n-{3)*yl!-5-(4-&<<thoxy-phényl)-3-aza-pentanol-(l)î point de fusion 219-'221 

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 .la chlorhydrate de 1I,dimfthyi-oyalohrxnj-ylj-5-(j,diéthoxy-ph$nyl)-3-aza-pentanol-(I)j point de fUsion 16oe5 163,501;

   le chlorhydrate de l-t3,4''diathyl-oyclohexen-(3-yH-5-<3-<'thoxy .#- ,4thoxy-ph4nyl)-3-aza-pentanol-(I)l point du fusion 145-150 la chlorhydrate de l-t3#*-di <*thyl-oyolohex<MH3)-ylJ-5-(3- 'afthtxy-1dthoxr-phfnyl j--aza-pentan i-( 1) j point de fusion 112-15 . 
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  Exemple ? 
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 Chlorhydrate de l-f3.*-dlmnhyl' oyolohex'én-(3)-yl1-5-(5.*T>* trlfthox . hfzr 1 - xa- entnnol- l'l,(35 g de chlorhydrate de j,x,5triaEthaxy-phdnyl j- éthylamine et une solution de 2,51 g d'hydroxyde de sodium 'dans 10 ml d'eau sont malangée, nous refroidissement, afin d  libérer la base libre. A ce mélange, on ajoute ',65 s de 1-époxy- 'fthYl,4-dlmthylcyciohexna(3) (préparé suivant l'exemple 1) -et, après avoir remué le mélange pendant 68 heures 200, on 
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 ajoute de l'eau et extrait la substance basique 2 foin avec de 
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 l'ether. Apra élioinatlon de 10éther, on dissout la base dans du m4thanol  t la traite avec de l'acide chlorhydrique éthéré. 



  On obtient ainsi 11,01 g du chlorhydrate fondant a 15,5-140a, que l'on purifie par suspension dans de l*acide chlorhydrique 2  penM* t 4/2. h ure à 20 , filtration et cristallisation dans un *4Pa.n e d.e  4thaaoÊ et d'éther. Le chlorhydrate pur cristal- lits  sus forte d* prieinee incolores, fondant à 149-151 , 

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 ',.±)iaC .r..3,L:'l..a.hexL:.'1 :' ¯te ..lo xy-3-in*thoxy-phényl ) -3-Mt-nentMol- 1 f ' .. 1 n 9,79 s de chlorhydrate de (4-bonzyloXY-3-m4thoxy-phét'iyl)- ethylMtine eont mis en suspension dans de l'eau et la euapen-  Ion est rendue alcaline au moyen d'hydroxyde de sodium 29. 



  Après extraction à 10*thor# la base est secouée avec-'5,1 g de , 1-fpo.xarithri-3,-di.mfthyl,-oyalobexàn-'(3) (obtenu suivant il exemple 1),"2 ml d'hydroxyde de sodium z1 et 2 mj d'thMtOl sous azote pendaht 96 heures à 20 . ta substance basique est obtenue comme décrit à l'exemple 3' On obtient ainsi 9,83 4 du chlor. hydrate brut'du point de fusion 14O-U7 . Apréa suspension dans l'eau, filtrat ion et 2 reoristalllsatlons dans de 1.'thol, le chlorhydirate pur fond à 165-1680, Chlorhydrate de - - a o xf '¯ .. 1, - s ox - - hén 1. - -3-'-p"pnoi- {i 1112, a de la substance obtenue au paragraphe prdoddont dans 20  1.4e méthanol sont hydrogénés & 20  nous pression atmosphérique en présence de charbon palladié.

   Une fois 65 mi d1 hydrogène, absorbas, le mélange est filtre et le filtrat dilue avec de 114thers 0,78 < (87 %) de chlorhydrate tondant à 17 1- 1780 se précipitent* Après reoristallisatxon dans l'éthanai, son point de fusion est de I8o-l84 . 

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  De manière eimmiire, on peut préparer le ohlorhydrate de hI,9-dimEtrl-cyalchexén-(3)y15-(3-hydroxy-1-mEthc,. . phEnyl)-3-ana-pentanol-ll) fondant à 195-198 . 
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 Exemple 
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 X-(X hydroxy 2-'ohloro- *thyl)--3(oM 4)-m<thyl-odlohexene-) 15,7 <! d'hydrure de potassium- bore sont ajout*  par partions à 00 et dans le court dé 30 minutes, 69,04 $ de l-ohloro)towtyt-<-3(ou 1)-mEthyl-oyolohexâne-() [préparas avoo du 2-méthyl-butadiène-(1,3) et du'1,4-dichloro-butanone-(2) de la manière décrite* l'exemple la .dans 1 litre J'dthanol et 350 ml 
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 de bicarbonate da sodium saturé.

   Après avoir remué pendant 16 heures à 0-15 , on Elimine le,solvant nous pression réduite 
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 et extrait 41,05 g du ohlorhydratn au moyen d'éther et distille; point d'ébullition 72-800/0,3 ma. l-<poxy<thyl-3<ou 4)-thl-oyolohexèM-(3) On ajoute, en remuant pendant 2 heurts I 0, 100 1 d'une salution .d'hydroxirde de potassiula 1M à 17447 a de oblorhydrine (produite d'après le paragraphe précédent) dans 30 al de edthanol. Après avoir renuo durant 3 heures à 2po, on élimine le 
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 solvant noue pression réduite* *Joute de l'eau, puis extrait 
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 le composé EpoxyEthylique avec de l'éther et sèche au moyen de sulfate de sodium. On obtient ainsi 8,67 g d'époxyde, ayant un point diébullition de 7o /7 ma; n0   1,4722. 

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  Chlorhydrate de 1"I31t71ty1-gyolCtigXEr!1,... di<a<<thoxy-Dhenyl ! -3-aza-centanol-( ( 1 ) 9,Ub-g de I3-dimthoxy-phényl)Etiuriaarina et 6,91 g de . 



  1-époxyéthyl-3(ou 4)-ra<<thyl-cyolohexène-(3) sont chauffa pendant 4 heurt* au bain-marie bouillants L'excédent d'aminé. (5,27 9) est elieiné par distillation (point d'ébullition 120-122 /0,3 moi 
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 et le résidu est dissous dans du méthanol et transformé en chlor- 
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 hydrate par l'addition de chlorure d'hydrogène 41.,Iidré. On obtient de la aorte 2,35 g de chlorhydrate pur sous forum de prismes in- colores ayant un point de fusion de 1681?a(aprre reoyiatalli. sation dans un Planée de odthanol/éther). 



  C h dra a de o 't 1-0 0 oher 1 ,diEthox : ehdnyl)-3-aza-pentanol-il) ; 3,56 g de chlorhydrate de 1-lay -mthyl-ayalohexEn-(3) Ylj5-1.-dimthoxy-phnylj-3-laa,pentanol-l,j dans 50 al de méthanol sont hydrogènes à env. 200 et aoua grasoion normale en présence de 2 g de charbon palladié à 5 e. Après l'absorption de 308 ml d'hydrogène a 22  (théorie 242 Ml), la réaction est 
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 interrompue, puis la solution est filtrée et concentrée. On 
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 obtient ainsi 1,77 g de chlorhydrate fondant à 188,5 - 191 (après 2 recriatallisations dans de l'isopropanol) . Aptes la 
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 recristallisation, le poids s'élève à 1,16 g. 

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  MtOle 6 (l-hydroxy-2-ohloro  <thyl)-oyolohex n  3015 g de ohloracétyl-cyolchexane (préparé à partir de ohlorure d'acide hexahydrobenxoique par traitement avec du diateméthant et traitement de la diaeoàodthylotone avec de Il solde chlorhydrique) dans 270 ml d'éthanoi et 167 ml d'une solution naturel de bicarbonate de sodium sont soumis à réduction à -10 par log4Jition de 7<5 i d'hydrure de potassium-bore, par portions et durant 45 minutes, L'thanol est dllainè'par distil  Ittion à 350# et de l'eau est ajout4t, Le résidu est repris dans de l'rfthtr et dîstilldj on obtient ainsi 26,5 g (86 %) de ohlor- 
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 hydrine nous forât d'huile incolore, ayant un point d'ébullition 
 EMI16.3 
 de b-65.5 /06 m. 



  1-ieoxYdtl-oyolnhexane En remuant 2 heures à 0 , on ajoute 81,6 mi d'hydroxyde de potassium m4thanolique (préparé avec 13,2 g d'Îydrox7de de potassium et 100 ml de méthanol) à une solution dd 26,56 g de (1hydroxy-2-ohloro-fthyl)-arolohexane dans 50 ml de mthanol. 



  Le mélange est encore agité pendant 3 heures. Ensuite, le mé- 
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 thanol ont éliminé, et l'on ajoute de l'eau. Le produit est re- 
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 pris dans de.lléther, e6cirf et distillé; on obtient ainsi 16,7 g 
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 (81 %) de l'époxyde désiré eous forme d'huile incolore, ayant 
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 un point d'4bullitlon de 83 /30 mm, 

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 - -  a, h x - h -sza- ent ol 1 et 
 EMI17.2 
 son chlorhydrate r 
 EMI17.3 
 On agite 6.31 g de l-lpoxy4thyl-01Qlw\exane, la,T 8, de (34"di)B'<thoxy-ph<'nyl)-thyl<Maine et 10 ml d'eau pendant 68 heurts à 20 . 1543 <t de lu base se séparent sous forme d'un solide blan6 ayant un point de fusion de 104-1080 (après re- orietallteation dans de l'acétate 4'thl1e).

   On prépare le chlor- 'J hydrate par traitement de la bas. avec un Mélange atthanol/ether/ acide ohlorWJ4riqulj il se présente sous forme d'aigui7le.!'on..' . dant à 159-161,5 (après recriatalliaation dan. de l'1.opropanoi1"1 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 
Les nouvelles   substances   de l'invention   possèdent   des -,   propriétés   hypotensives et peuvent être transformées en pré parations médicamenteuses contenant la substance active en mé lange avec un véhicule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide* adapté 1 l'administration par os ou parentérale.

   Comme   véhiculé   pharmaceutique, on peut uti liser des substances qui ne réagissent   pas-avec   les   Composée   nouveaux;, par exemple l'eau, la gélatine, le lactone, l'amidon, le stéarate de magnésium, le   talc,   les gommes, les polyalcoylène   glycola,   la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans lea préparations médicamenteuses.

   Ces préparation% peuvent se pré *enter nous forme de   comprimés,   dragées, suppositoires, capsules ou de solutions   suspensions   ou émulsions Le cas échéant, les préparations peuvent être   stérilisées   et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisante, de mouillage ou d'émulsification   Il*   peuvent également contenir des   sale   régularisant la' pression   osmotique   ou des composée-tampon, et être combinés aveo   d'autres     substances   thérapeutiquement utiles.   Ces     préparations   sont obtenues par les procédés usuels, illustrés   c1-apr.   



   Exemple 
On obtient une forme de présentation appropriée   (tablettes)   en mélangeant intimement 10 g de chlorhydrate de 1,3,4-dimé thyl-cyclohexén-3-yl-5-3,4-diméthoxy-phényl-3-aza-pentanol (1) aveo 159 g de granulat de lactose et d'amidon, et ajoutant 

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 5 g de talc et 1 g de   stéarate   de magnésium le mélange   est   ensuite comprimé écrasé   et 00   nouveau comprimé en tablettes de   175   mg   contenant   10 mg de substance active,

Claims

EMI20.1

ReveO<!1 at1ol\! 1. 'roQ4' pour la préparation 4.'thanolam1n...ub.t1tu..

48 la formula ln'ra18 EMI20.2 EMI20.3 dans laquelle Ri rOM4éate un groupement clcloheq18ou oyolohexen-(3)-yloportant éventuellement un groupement 1D4th118 en positiona3 etiou 4 et les radicaux Kit, Ri et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, méthoxy ou éthoxy, EMI20.4 a1ns1q.adt1eure eels d'addition d'acide, c.f'aott4r18 en ce qu'on soumet à réduction une edtone de la formule générale EMI20.5 dans laquelle R a la môme signification que ci-dessus, et X représente un atome de chlore ou de brome, EMI20.6 soumet le produit de réduotion à dehydroh.logdat10n et le composé 1-poxyEthyllque S condensation aveo uni amine de la formule gnrale EMI20.7 EMI20.8 dans laquelle Ra, R3 et R4 ont la mome signification que o1..d-e88US,

<Desc/Clms Page number 21> ou en ce qu'une cétone de la formule générale II ci-dessus cet' : EMI21.1 oondens** avec une amine de la fortalule générale III o1..c1ealJul et que le produit de condensation est soumis à réduction eata- lytique et{1e cas échéant# le produit obtenu transformé en un sol, 2 Procédé suivant la revendication 1, caractériel en CI' ' qu'on soumet à réduction la cétone avec de l'hydrure de potassium* EMI21.2 bore dans de !.thanol tt. une température basse ou ave? de l'toppropylate d'aluminium dans de llisopropanol, '-y ,/-K 3.

Procédé1 j suivant les revendications 1 ou 2, caraot'r1I1" en oe que la dlh"drohalos'nat1"'n est mine en oeuvre par traite* ment du produit de réduction avec une solution alcoolique diluée d'hydroxyde alcaltno..mtal11qu.. une température basses 4< Procédé suivant les revendications 1. 2 ou 3, car.ot6. r1' en ce que la condensation du composé poxythylique avec l'amine se fait en présence d'un agent de condensation à envi 20 ou par chauffage du composé "poq' th11J.QUt avec l' IUl1ne. température' élevées EMI21.3 5. .oc4d# suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise l'hydroxyde de sodium comme agent de condensa- tion <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 6.

Prood.t8 suivant la rovèndioattcnle caraot'r1.4 en et #-. qu' on exécute la condensation de' la odtone avec 1 c..1ne dant #?} un solvant à une température base@ et utilité 2 moite d'mine par mole de oettone. c 7. Procédé suivant les revnd1oat10n. 1 bu 6, carbotirisi en ot que la réduction catalytiqùe #et mise en touvre à il aide de nickel do Raney à env, 20'p et pression .tmo.ph'r1qu.

8, l'rooEd! lu1vant 1 revendication. 1 , 7, oaraot'r1.' rn ce qu'on prépare un composé oyolohrxyliqur par réduction artaA lytique d'un compote cyclohex4nyllqueà 9. Procédé suivant la revendication 1, oaaot'1.. en Ot qu'on prlpar. les by4rox,phn1l.ala.p.nUID1.-(t) en utilisant un* phnth11am1ne dans laquelle.les groupement* hydroxyriiques du noyau phnyl1qU' sont proté 4* par des groupements benz111qu..

. et que cas groupements btrtayliquet sont ensuite dlicinde par hydrogénation catal,ttqut. EMI22.2 EMI22.3

10. proo#d suivant les revendioationa z 8, caractérisé en et qu'on utilise oemme cétone la 1-oblororaÀty1,1-dt lu,thI1-o1clohexttne.. (}) et nomma ù1nt la (.4-daafthoxy-phft,lrl- #thl1am1n.., <Desc/Clms Page number 23> EMI23.1 11 Procédé fJ\11vant les revendications 1 a 8; caraat:ri,a, en ce,qu'on utilise comm. oetone le 1-oh9roactyl-3IouW - tnyl-olo1ohex&ne.(,) et comme am1o la I3u-dithaxy-phnY3.?- .

Ith11Ulln.'" .

12, front** pour la préparation d'tholft1n.. 8ubat1tuftll comme dr1t o1-4t1IUI.en part1ClJl1er 'dan les exfemplon, <Desc/Clms Page number 24> EMI24.1 13, Les produits obtenus suivant le procldl des revendl- cations 1 à 12 14 Les composas de la formule générals EMI24.2 dans laquelle R représente un groupement cyclchexyle EMI24.3 ou oyolohex*n- (3 J-yi portant ventue7.leaent un groupe- mont méthyle en position* 3 et/ou 4 et les radicaux R2 R2 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxy, méthoxy ou éthoxy ainsi que leurs sels d'addition d'acide. EMI24.4 z . 1.- I . i,dimE thyl-oyo lohexin..

(? l..yl j--i, 1-diutc thoxy hnyl )-3-rzapentsnol- ( 1 ) et son chlorhydrate.

16. l-[3,4-diM<'thyl-cyclohex<n-(3hyn-5-?2-Bethoxy- ph<*nylî-3-aza-p0ntanoi-(l) et son chlorhydrate.

17. 1-L3.wdithy1-oyclahexn(3 f aYj-,-(3-aatboxr- ph<<nyl)-3-Ma-pentanol-(l) et sont chlorhydrate.

18. -[3.4-diNthyl-oyclohex<'n-(3)-yH--(4-n)thoxy- ph(*nyl)¯3-aza-pent&ttol-(l) et son chlorhydrate. <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1

19'l''t3''dtn!thyl-oyolohax-<3)-'yl!-5-{3.dl.thoxy- ph<*nyl)-3 a*a-p '.tan'>l m et non chlorhydrate.

20, 1-(3,-d,imthyi-arolohaxEn43)-yt-5^3-thrxy- -athaxy-phnyi j?j axa-penGanol- 1 et son chlorhydrate.

.a ,.-. t3rdimthyi-oyalotexEn-(3-ria'S¯t3-ttioxy- fthoxr-ptnyi)-;-axa-pentanaiI1j et son chlorhydrate.

,2, -I3n"dsthy,oyalohexfni31-y1l5 3.-trs mthaxy phnri j g.axa-pentanal- C 1 ) et son ohlorhydrate, 23.-!3,dithyt.cyclohM(3).5-(4-hyd!'o!<y.3<.

**thoxy-phnyl)-3-aza-pantanol-(l) et ion ohlorhydratt.

#.-##' -'# 81 ,l-(3,-4im thyl-oyelohex(3}-yXl-5-(3-hî(|ifoxy* ' m' tho)ty-ph*nyl)-3 aap ntanol-(l)tt ion ehlerhydratt. ,. #,,# mthax.yphxny)-azpentan4l-1)at aorc'ailarhydrate. , , , . t t. wt, 25. 3<ou 4)-thyl-yelohM<n-!3)-yH-S-<3,4-di.

<Bthoxy-ph<<hyl)-3''*M'p<'MtMo).-() <t $on chlorhydrK.

## 26. l''t3{ou 4)-Mthyl-cyclohomy3.]-5-3,4-di(n<'thoxy-pMhyl 3-iïn-pentanol-U) et son chlortiedratte 27' i''cyolohwxyjL-'9''(3-dJ.athoxy-ph<tnyl)"3''*M-pentcl'- EMI25.2 EMI25.3 (1) et o on ohlorhydratt. <Desc/Clms Page number 26>

28. Compositions ayant une action hypotensive, caracté risses en ce qu'elles comprennent un composé suivant lesre vendications 13-27 ains qu'un véhioule ou supprt pharmaceutique 29 Compositions suivant la revendication 28, caractéi nées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 1 à 100 mg de substance active par unité de dosage.

30. Compositions suivant la revendication 29, caractéri- ées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc.