BE628304A - - Google Patents

Description

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  BREVET DE   PERFECTIONNEMENT   L'invention a pour objet un perfectionnement à la 
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 synthèse des 4-hydroxy-3"céto-6 4 -stéroïdes des serves de l'androstane et du 19-norandrostane, Dans le brevet principal, on a décrit un procéda permettant d'obtenir des   4-hydroxy-   
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 '-3-céto-A -stéroïdes (III) de la série normale et de la série 19-nor, à partir des dérivés   4-chloro-correspondants   (I) en faisant réagir ceux-ci sur l'oxygène en présence du sel de potassium d'un alcool aliphatique tertiaire comme le butoxyde tertiaire de potassium, puis en hydrogénant catalytiquement 
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 les Mhydroxy 3céto-.na..stêroïdes (II) ainsi obtenus. 

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  1 II III j alcali caustique aqueux alcool alipha :que tertiaire R-H ou CH 3 
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 On a trouvé malmenant que les 4-chloro-3-céto-A 4 -an- drostènes (1) de la série normale et de la série   19-nor,   en réagissant sur un hydrcxyde alcalin dissous dans un alcool aliphatique tertiaire, sous atmosphère de gaz inerte, don- 
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 nent directement les 4-hydroxy-3-céto-A -androstènes (III). 



   Suivant la présente invention, on dissout ,dans un   aleool   aliphatique tertiaire comme l'alcool butylique tertiaire 
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 ou amylique tertiaire, les 4chloro-3ccto..I4stéro'ides des séries de l'androstane et du 19-norandrostane (préparés   sui-   vant les brevets belges n  549 701 du 19 juillet 1956, 562 152 et 552 153 du 27 octobre 1956,557 735 du 23 mai   1957)   et on les fait réagir sur un excès d'hydroxyde alcalin aqueux, par exemple de soude ou de potasse, sous atmosphère de gaz inerte comme l'azote, et à chaud, de préférence au point d'ébullition de l'alcool   utilisé,   en un temps variant de quelques minutes a quelques heures.

   Quand le traitement est terminé, on neutralise le mélange réactionnel au moyen d'acides comme l'acide acétique ou des acides minéraux dilués, puis on le dilue avec de l'eau. On isole le stérolde, 

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 de préférence en l'extrayant par un solvant organique non mis- cible à l'eau. 



   On peut purifier les produits bruts obtenus,   c'est-à.   



  -dire les 4-hydroxy-3-céto-¯4-androstèbnes de la série normale et de la série 19-nor, soit en les cristallisant par un sol- vant organique, soit par chromatographie sur des adsorbants comme le "Florisil", puis par élution et cristallisation, ou bien on peut les transformer en dérivés acylés en acylant les groupes hydroxyle secondaires qu'ils contiennent au moyen d'un chlorure ou anhydride d'acide organique, facultativement en présence d'amines tertiaires, et en purifiant ensuite par les procédés usuels. Les   4-hydroxy-3-céto-6  4  -stéroïdes   des séries de l'androstane et du   19-norandrostone   sont utiles en théra- peutique comme agents anaboliques et androgènes. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention, sans la limiter. 



  Exemple 1. 



  4-hydroxytestostérone. 



   On chauffe au reflux 0,500 g d'acétate de   4-chlorotestos-   térone pendant 15 minutes sous atmosphère d'azote avec 40 cm3 de butanol tertiaire (ou d'alcool amylique tertiaire), puis on ajoute une solution de 0,500 g de potasse (ou de soude) dans 10 cm3 d'eau. Une heure après l'addition, on neutralise la solution par l'acide acétique et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait organique avec une solution aqueuse de soude à 5 %, puis avec de l'eau jusqu'à neutralité et on évapore le solvant sous vide. Le résidu présente un maximum d'absorption d'ultra-violet à 280 millimicrons (   @=   7000) et on le chromatographie sur du "Florisil".

   Des fractions éluées pur le mélange de benzène et d'éther éthylique 1:1, on cristallise, par addition d'éther éthylique, la 4-hydroxy- testostérone, point de fusion 221-223 C. 

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 Exemple 2. 
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  4-hydroxy-l7ar.méthyltestostérone. 



  En travaillant comme dans l'exemple 1, à partir de 0,500 g de 4¯chloro-i7a-métnyltestosté'ronâ, on obtient la 4hydroxy-l7ou-mthyltestostérone (point de fusion 170-1720c), 
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 Exemple 3. 
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  4-hydroxy-t 9-nortestostérone, En travaillant comme dans l'exemple 1, à partir de 1#5 g d'acétate de 4-chlorc-19-nortestostéronop on obtient la 4<'hydroxy'-19-nortest06térone (point de fusion 1 193 C), Exemple 4, 4-hydroxy-l7K"méthyl-19-nortestosterone* En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 1,5 g de 4-ehloro-17ct-mèthyl-19-nottestostdronop on obtient la 4-hydroxy-lioo--mthyll9nortestostérone (point de fusion 168- -17 onc). 
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  Exemple 5. 
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  4,11-dihydroxytestostrone. 



  En opérant comme dan l'exemple 1, à partir de 1,5 g de -.chloro-11-hydroxytéstostérone, on obtient la 4,11- -dihydroxytestostérone (point de fusion 210-212 C ). 
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 Exemple 6. 
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  4,11-dihydroxy-17omethyltestostérono. 



  En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de 195 g de 4-chloro-11-hydroxy-17c6-mdthyltestostërone, on obtient la 4,11-dihydroxy-17 x-méthyltestostérone (point de fusion 183-185 C.

Claims (1)

1. REVENDICATIF.

   Procède de préparation de 4-hydroxy-3-céto-¯4-stéroïdes des séries de l'androstane et du 19-norandroatane, caracté- rise par le fait que l'on fait réagir les 4-chloro-3-céto-¯4- -stéroïdes correspondants, dissous dans un alcool aliphatique tertiaire comme l'alcool butylique tertiaire ou amylique ter- tiaire, sur un hydroxyde alcalin aqueux comme la soude ou la potasse, sous atmosphère de gaz inerte et à chaud, de préfé- rence au point d'ébullition de l'alcool utilisé, en un temps variant de quelques minutes à quelques heures, que l'on isole et que l'on purifie.de façon connue les 4-hydroxy-3-céto-¯4- -atéroïdes obtenus*