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Iti ï'!foa4d< de produation de nouvelle# rraioaxxoe ! et de leur...11 d'add1t1on %vec les &014.., et produite 0e.
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, #- j 1A pt'<e<mt< invention concerne un* orl,r w6,w 4e # ,s 2-lI1I11no..oxalo11ne. de format ,,1 1,
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dans laquelle Ri cet le radical amizo primaire NHgi un l'adi- oal amino secondaire notamment un radical amino à substituant monoalcoyle inférieur tel que méthylaminop dthylwijcog propyla.
' mina et butylamïnc ou un radical arylamino tel que ph4nylam1no . s et a-naphtylamino; RI est également un groupement amino ter , ,i 'i titire, par exemple un groupement amino t. eubetituentw dialo0111- .. '} quea inférieure dana lequel les subatituimte alcoyliquen mont -4 '
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ceux indiquât ci-dessus ou un groupement alooylarylamino datte
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lequel les substituant* arylîquoa sont le radical phényle ou le radical a-naphtyloi R 2 est un hydrogène, un radical phényle ou un radical alcoyle inférieur contenant de1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle éthyle, propyle,
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loopropylet butyle ou laobutylef kv mot un noyau aromatique substitué ou non substitué plue spécialement un radical phényle ou phényle substitué* les IUbMt1tuant. portée par le noyau ph6nyliqut mont au nombre de 1 à 5 et comprennent les groupe. ment* hydroxy, alcoxv inférieure, par exemple méthoxy# èthoxy# propoxyt buxy, etc., les radicaux halogène en particulier le radical ohloroe Maie aussi fluoro, bromo et lodot Ils Brou... pemento alooxy inférieure substitués tels que ph4r.lm4thoxy, phdnylèthoxy, phdnylpropoxy$ etc., les radicaux alcoyles inté- rieurs substituée tels que les radioaux dialocylalcoylènes et trialooylalooyl nes 1n:t'4r:
Ltura, par exemple le d1m'thyln1CSthyln.. le trlméthylnéthylène, etc., de mime que Ion radicaux alooyl1- quel à eubatituanta halogènes tels que trihalométhyles par exem. ple les radicaux trifluorômëthyle et tribpoaomethyle, les alcoylene<-dioxy télé que le mdthyléne-dioxy et les groupements à transformation fonctionnelle tels que les esters, par exemple les radicaux m4thoxyoarhonylo. éthoxycarbonyle, propoxycarboayle, etc.
L'invention concerne les procédée de production des composés nouveaux, de Même que des compositions médicinale@ contenant ces composés* les composée actuellement disponibles possédant une activité stimulante du système nerveux central, tolu que l'amphétamine, sont susceptibles de défauts, en particulier la
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production d'effets secondaires qii.
limitent leur utilisation* Il est par conséquent nécessaire de créer des types nouveaux de
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composée d'un genre différent qui manifestent une telle aoti-
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vite sans posséder une structure chimique semblable à celle des
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composée connus avec laquelle leurs effets secondaires inddoi. râblée seableat être en relation.
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On a maintenant trouvé que tous les composée rdpon¯ dant à la formule générique donnée ci-dessus possèdent des propriétés thérapeutiques précieuses, en particulier la stimu- lation du système nerveux central. Ces composes peuvent être utilises en combinaison avec un support pharmaceutique, les
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compositions obtenues entrant également dans le cadre de l'in- vont ion.
La stimulation du système nerveux central peut tiré obtenue plus particulièrement par une combinaison d'un support
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et d'une 2-amino"5"aryloxazoline de formule
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dans laquelle Ar est un radical aromatique contenant un grou- pement phényle, choisi dans la classe comprenant le radical
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phényle, les radicaux phényle k substituant a méthoxv tels que les radicaux monomdthoxyphényle, dimdthoxyphényle et triméthoX1- p4dnylo# les radicaux halophènyle et halométhylphènyle et a 2 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur.
L'activité des compositions nouvelles oonformwe à l'invention comme stimulants du système nerveux central est
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surprenante., Les compoode étroitement apparentés ne possèdent pas la même activité. Ainsi, par exemple, une composition contenant la 2-am1no-4-phênyloxazo11ne qui cet un. compose connu de formule :
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ne poésie pas la méme activité qu'une composition oont<MMtnt Ili
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son isomère de position 2-am1no-'-phényloxazoline corre.pondant à la formule donnée ci-dessus Le composé 4-phènyld ne possède
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pas davantage la même activité que le autres membres de la
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classe des 5-aryloxaeolines représentée par la formule donnée ç1d.e8u8.
Bu outre, le compose étroitement apparenté que constitue le 2-amino-5-phényloxazole de formule s
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ne possède pas l'activité mentionnée.
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La 2-am1no-;-phényloxazol1ne de formule .
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et un composé d'intérêt remarquable. C'eut un puissant otàmuo
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lant du système nerveux central qui peut être préparé avec
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facilité par le procédé de 1* Invention à partir de matières
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Premières relativement simples,
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On )* trouve, en outre, que; lee componée de la classe des 2''amino-4'-alooyl-5"phenyl-oxazQiine9 manifestent une acti- -vite semblable.
Cette classe de composé est îlluatréeg à titre d'exemples, par la 2-amino-4-m't'AYl-5-ph4nyloxazoline, la 2 iut!lno*4-éthyl 5-phényloxa8oli e, la 2-araina-4-i8Opropyi 5 phenloxazoline, la 2-a#ino 4-l80butyl-5-phényloxazollne, la 2-am1n'o-4-tertiobutyl-'-ph'nyloxazolino, etc.
Une autre classe <Ve composée montrant Inactivité mentionnée est celle des 2-''amino''5-aryloxazolinee dans les. quelles le radical aryle iiiet un radical phényle à substitution méthoxy. li'4zvontion créa comme composée nouveaux, des oxazoli- neo ainsi etat autrement substituées. Suivant une caractéristique h
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de l'invention, les composée de cette classa comprennent des
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2''tmino-5-MyloxMolinee de formule z ''. i 4 '
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dM$ Iftqutllt est un nombre entier 2%0 SiaIllYlnlY+i1 pas 40 .
Un u1;ye O=upt de 'ooMpOtte nouveaux créée par j.'ta*' ! vention et entrant due le cadre de sa forault gtotftalf définit ci-deoeua est celui des composée contenant de$ radicaux phënyle z aubstituute halogéaéa, 0$e composta m,"sros3 <g<d$a<at l'aotivitd mosxtors6r. cette eluaet de nouveaux composé$ oom- - prend le$ de formule t
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dans laquelle Hal désigne un radical iode, fluor, brome ou, V i de préférence, chlore, et l est un nombre entier ne dépassant pas 5.
La clames des oxazolinee conforme* à l'invention conte- .,1., nant des radicaux phényles à substituants halogènes comprend également les 2-amino-5-alcoyl-5-aryloxazolines de formule s '..: ';;'1 '
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dans laquelle Hal est un radical iodo, bromo, fluoro, ou, de préférence# chloro et 2, est un nombre entier ne dépassant pas 5, et R est un radical alcoyle contenant de 1 à 4 atcatee carbone* t
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carbone.
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les 2-alcoylamino"5-aryloxazolinee et les 5.r3.xuoro-
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m4thylph,nyloxalol1n.. constituent une classe de composés qui répondent également à la formule générale des composes de l'invention.
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Les 2"amino'*5"aryl<txaMlines de l'invention possèdent des propriétés basiques qui leur permettent de former des sels d'addition avec les acides et par conséquent les composé* peu* vent être préparés et/ou employés sous la forme de la base ou d'un sel d'addition avec un acide.
Etant donné que les sels de'@ ces composés Boni généralement plus solubles date l'eau que
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les bases exlaawmmea les @$la constituent , dans certaines circonstances, la forme la plus avantageuse boue laquelle les
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composé$ sont utilisées 8i le sol doit être utilisé dans là préparation d'une composition à usage pharmaceutique destinée à être administrée pour produire des effets thérapeutiques, le
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tel doit être de nature acceptable du point de vue pharmaceu- tique.
Toute toxicité conférée par l'acide de formation du sel doit par conséquent être prise en considération dans la prépa. ration de ces sels, comme cela est courant en pratique. Les sels préférés sont ceux qui ne sont pas sensiblement plus
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toxiques que la 2-amino-5-'.t.ryloxazoUne li. partir de laquelle ils août préparés et ils peuvent être incorporés dans des di- tuants pharmaceutiques solides ou liquides.
Ces sels, à partir
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desquels des oompositione à usage pharmaceutique peuvent tire préparées, sont appelés en général sels à usage pharmaceutique* De tels sels sont en général les équivalents de la forme basique
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des 2-amino-5-aryloxazolinea et sont également concernes lors- qu'on mentionne l'une quelconque des 2-amino-5¯aryloxaaolinea* De même, les composes de l'invention contiennent au moins un atome de carbone asymétrique et ils peuvent par conséquent
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exister et être isoles sous diverses formes stereoisomereat Les composes de l'invention peuvent être transformes
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en leurs sels d'addition th4rApeut1qutll1.nt acceptables avec les
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acide* par réaction avec un acide approprié,
par exemple un
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acide Inorganique tel qu'un hydracide halogène cornas l'aoidt ah.arriydr,qua, l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrque# l'acide nu.'ur.qua, nitrique ou thiooyanique, un acide phoophori- que, un aoide organique tel que l'acide acétique, propionique, glycolique, lactique, pyruvique, oxalique, malonique, tucoini- que, maléique, picrique, fitmarïque, malique, tartrique, citrique, ' benzoïque, cinnamique, mandélïques méthaneaulfonique, éthane- sulfonique, hydroxydthanoeulfoniques bonzbneaullonique, -tolubue. aulfinique, salicylique, L-aminoi3alicylique 2-phénoxybonzolque
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ou 2-aoétoxybenzoïque.
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les procédée de production des 2-amino-oxazolines nou- :
voiles répondant a la formule 1 ont la caractéristique commu- ne que, conformément à des procédés connus, on prépare un ooa- posé de formule générale ,'<..
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, dans laquelle t est choisi dans le groupe comprenant les #>
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oyoliee oe composé pour former la 2-amlno-oxasoline appropriée soit directement sotte ai nécessaire# groupament plue r8aat.. , alable du groupement a-hydroxy en un groupement plue réactif. # , jj
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Conformément au procédé décrit, il est par exemple
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possible de faire réagir un -hydroxy-g-aminoaralcans avec un halogénure de cyanogbne;
l'a-hydroxy-p-oyanamino-araloane ainsi produit se oyoliee spontanément en donnant la 2-amino-oxaiiollnt zut
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correspondante* lies a-hydroxy-0-amino aralcanse utilisés comme bzz composée de départ, par exemple le 2-amino-1-phênyl-1-éth=ol# I. le 2-rmino-l..phénylt-propa.nol., le 2-amino-.t-3,4,-tr.mâtb.ox- bzz phényl). 1-butanol, le 2-amina-1. (2,-dichLorophényl)-1haxanoh, . Au
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etc., sont préparée par des proche connus.
La réaction d'un aminoarylalcanol avec un halogénure de cyanogène, en particulier le bromure de cyanogène, peut être effectuée dans un solvant, choisi parmi les alcools, par exemple le méthanol, l' éthanol ou le butanol, parmi les hydro- carbures aliphatiques tels que le pentane, l'hexane ou les alcanes analogues ou les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène ou les aromatiques analogues, ou parmi les éthers tels que l'éther de diéthyle, l'éther de
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méthyléthyle ou l'éthoayéthanal, Le bromure de cyanogène utile- sé pour la réaction peut être préparé in situ, par exemple dans des milieux alcooliques;on cite comme exemple de préparation la réaction du cyanure de sodium avec le brome dans un solvant ou un diluant alcoolique.
La réaction d'un amino-alcool avec le bromure de
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cyanogène nécessite 1 mole de bromure de cyanogène pour transe" former 1 mole de l'amino-alcool en 2-amino-5-aryloxaxdline cyclique et en général, on fait réagir ces réactif% dane des rapporte approximativement équimolairea, Toutefois, si on le désira, on peut employer un excès de l'un ou l'autre des réac- tifs mentionnés.
Habituellement,leur rapport doit être com-
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prie dans la gamme d'environ 0,9 mole de l'am1no-aloool par mole de bromure de cyanogène, à environ 1,1 mole de l'amino- alcool par mole de bromure de cyanogènes Conformément au procédé décrit, il est également pos-
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sible de faire réagir un a,0-époxyaraloane ou un ahydraxy..
halogéno-aralcane correspondant ovec un oyanamide ou un ses de cyanamide, de façon que lt -hydroxy-0-oyanamino-aralcant se cyclise spontanément en 2-aralno-oxazoline, Conformément au procédé décrit, il est également pas" sible de préparer un -hydroxy-p-uré1doalcane à partir d'un G"....hydroxy-r3-amino...aralcane, en transformant dans l*a-hydroxy-
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obtenu le groupement ahydroxr en un ,rouper t plus réactif et en oyolisant le composé obtenu en 2-amlno- oxaMiine, II est, par empli possible de tranifevatr un #hy4ro*y-fWitmJrio r**l Ji*nt nu moyen de cynuxté 40 pota4stugo d'w looayansto doalocylef d'un halogénure d'aoidt dial oylorrvar- baaique ou d'un ester phdnylique d'acide d,l.aloaylaarbaml,ue en un a-hydroxy-0-urdidoaralcant non-oubetitue,
mMooubwtituw ou dieubatitudg respectivement# 'Un tel --hydroxy-0-urétdoarmi- cane tat à présent transformé en un a-ha3.ogao-p<-ur<(ido<ty<JLeMK au moyen dtagente d'halogénatlon tels que le chlorure de thioby7.r. Lorsqu'on le chauffe avec do l'eau, l'Ct.-h<.K)f[eao-'j9'' urd4dcaralcans oe oyoliee spontanément en 2-amlno-oxaitollne correspondante. Au lieu de chlorure de thionyle, on peut natu- rellement utiliser aussi de l'acide chlorhydrique ou bromhydrique
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concentré ou un composé organique tel qu'un acide #ulfonique, un chlorure, 'par exemple le chlorure de totyle ou le chlorure de méayle, pour réagir avec le groupement hydroxyle.
Il est possible d'opérer dans un hydrocarbure halogéné utilisé comme solvant, tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, ou dans le benzène ou le toluène, respectivement.
Une autre possibilité, conformément au procédé décrit,
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consiste à transformer un a-hydroxy-9-aminoaralcane en un a-rdraxy--thlcruré.doareloane et en cyclicant ce dernier en 2-amino-oxazoline correspondante. La préparation de l'a-hydroxy- P-thiouréidoaraloane peut être effectuée conformément à des procédés connus, par exemple au moyen de thiooyanate de potas-
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sium dans des milieux acides, au moyen d'inothiocyanaten d'alcoylea, ou d'halogénures d'acides dialcoyltniooarbamiques, respectivement* Des agents de désulturation tels que l'oxyde de mercure ou l'hydroxyde de mercure, respectivement, peuvent aussi être utilisés pour accélérer la réaction..
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Une autre variante du procédé consiste à préparer
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conformément à des procédés connus, un -hydroy--guan1d1no- araloane et à préparer à partir de celui-ci la 2-amino-ox..oliDt OOltrnpondlU\1it lI-U' liétiltit d'ammontaci four préparer les composition* th4raplui1qu.. condor* mes à l'invention, on combine la ..A -A..R-5-..oxesolia.e avec une quantité important* d'un support pharmaceutique* Le support peut prendre une grande variété de formes suivant le mode de préparation désiré en vue de l'administration, Un avantage important des composée de l'invention réside dans le fait qu'il* sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale.
Par
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oon.4qu.nt, les compositions préférées sont adaptées à lad- ministration orale et prennent la forme de suspensions, d'é- lixire, de capsules ou de comprimés, de poudres adaptées pour l'incorporation dane des milieux liquides, ou des formes ana- logues.
Dans la préparation des compositions sous la forme posologique destinée à l'administration orale, on peut employer l'un quelconque des milieux pharmaceutiques usuels, tels que la gélatine dans le cas de capsules, les combinaisons d'eau,
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de glyoole, d'huiles, d'alcools, etc., dans le cas de suspens sions, d'élixirs et de solutions, les amidons, les sucres, le kaolin, les sels, les lubrifiants, les liants et les substances analogues dans le cas des poudres et des comprimés, Les compri- més représentent la forme la plus avantageuse pour l'adminis- tration par voie orale. A titre de variante, les compositions contenant les composes mentionnes peuvent être administrées
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par voie parenterale.
Pour l'injection parentérale, le support doit habituellement consister, au moins en grande partie, en de l'eau stérilisée, bien que d'autres ingrédients puissent y être incorpores. On peut préparer des solutions injectables dans lesquelles le support est constitué par une solution saline, une solution de glucose ou un mélange de ces deux solutions,
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par exemple Le support entier doit naturellement tire accep- table du point de vue pharmaceutique et ne doit pas conférer de toxicité, ni être la cause d'autres effets secondaires indé- sirables.
Dans la composition, la concentration de la 2-amino- doit être au moins égale à environ 0,01% en poids et de préférence d'au moins environ 0,05 %. La concen- tration du componé peut être bien supérieure à ces chiffres, suivant la forme que prend la composition et en fait, la con- centration du composé peut s'élever dans certains cas jusqu'à environ 50 %.
La quantité administrée peut aussi dépendre de la sévérité de l'état qui est traité ou du sujet qui est traitée En général, la quantité de composition entrant dans chaque unité posologique doit contenir au moins environ 0,25 mg de 2-R,-4- R2-5-R3-oxazoline et dans certains cas. la quantité par unité posologique peut atteindre jusque environ 250 mg.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif.
Exemple
Cet exemple décrit la préparation de la 2-amino-5- phényloxazoline.
Une solution à la température ambiante fut préparée en dissolvant 91,2 g (0,53 mole) de chlorhydrate d'alcool Ó-(aminométhyl)-benzylique et 87 g (1,06 mole) d'acétate de sodium dans 1500 ml d'alcool méthylique. On ajouta à cette solution une solution à la température ambiante de 56 g (0,53 mole) de bromure de cyanogène dans 400 ml d'alcool mé- thylique. On agita le mélange réactionnel obtenu pendant 30 minutes.
L'alcool fut ensuite séparé par distillation sous vide en laissant un résidu qui fut disaoua dans l'eau, filtré et neutralisé avec du carbonate de potassium. Le précipité obtenu de 2-amino-5-phényloxazoline brute obtenu fut isolé par
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filtration et le filtrat fut extrait au chlorure de méthylène, L'évaporation de l'extrait au chlorure de méthylène donna un
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supplément de 2-=:
Lno-5-phénylozazoline brute, que l'on ajouta au précipité produit, Par reoristallisatioa de la base dans un mélange de benzine et d'heptane, on obtint 62,5 g (rendement
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de 75 ) de produit sous la forme d'une matière cristalline, La recristallication de la 2-amino-5-phényloxazoline dans le benzène donna des cristaux blancs brillante fondant entre 136 et 13890a Le taux d'azote calculé pour 0 9m ION 20 est de '7,27 l on trouva 17#08 % z 1'analyse. Le spectre infrarouge montra XSïl!1 2#97* Shl. 3025 à 3,32, 5#879 6ol6o 6o67o 7,04, 7944 microns.
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Cet exemple illustre la préparation de la 2-amino-5- (3#4 5-triméthoxyphdnyl)oxazoline et des composée z substitution .4thoxyliqUè apparentés, Une solution de bromure de cyanogène fut préparée à
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partir de IR58 g (0,036 mole) de cyanure de sodium et 997 e (0,036 mole) de brome dans du méthanol, A cette solution de bromure de cyanogène (maintenue à une température d'environ
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520)e on ajouta une solution à la température ambiante de 2,98 g (0,036 mole) d'acétate de sodium et 7 44 g (0,03 mole) d'alcool a-(aminoéthyl)-3,4,5'''triméthoxybenzylique dans Italu cool méthylique. La solution obtenue fut agitée pendant 1,5
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heure à la température ambiante. Elle fut ensuite rendue bali- que avec de l'ammoniaque, et concentrée Boue vide.
On ajouta au résidu environ 150 ml d'eau et le mélange fut rendu tort**
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ment basique par addition d'hydroxyde de sodium à 10 %g Cette suspension aqueuse alcaline fut extraite 3 fois avec du chlore re de méthylène. Les extraits organiques rassemblés furent lavés à l'eau, sèches sur du sulfate de magnésium) filtrés et concentrés à sec sous vide. Le résidu fut délayé dans de J'éther
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et le solide fut recueilli et séché pour donner , 04 de 2-ciaino-5-(3 4 5-trlaéthotyph<nyl)ox*aolin .
Après trois r.ort.tal1i.atton. dam l'aoétona, lt produit purifia fondit entra i 1 et 163}5<0 e non spectre infrarouge montra t Xjjj, 2, 89, 8hul. , C1, , 21, 5,90, 6,18, 6,26, 6,60, 6,70, 7,06 et cross, Le taux d'MOt< calculé pour 1 H1 IfiC4 est de 11#11 cl on trouva à l'analyse N m 11,05 z.
En utilisant dans l'opération précédant , l'alcool ..(am1no4tYl)-p-mdthoxybenzyliqu., l'alcool -(aminométhyl)- 3,4-diméthoxybenxyliqua et l'alcool cio(aminométhyl)-2,3#4,5- t4tram6thoxybsnxyliqua correspondants@ on prépara respective- ment les ox&zol1oes correspondantous à avoir la 2-amino-5- (p-<v1thoxyphényl)oxaKoline, la 2-amino-5-(3,4-diméthoxyphdnyl) oxataolina et la 2-amiro5 2, x , 5t étram,éthoxyphéayl ) exasal,uo, Exemple 3
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Cet exemple illustre la préparation de la 2-aoino-5- (2,4-diohl,oropbdnyl)oxazolina et des composée apparentés à substitution chlorée.
Une solution froide de bromure de cyanogène, préparée in situ à partir de 0,68 g (0,014 mole) de cyanure de sodium et 2,24 g (0,014 mole) de brome dans 15 ml de méthanol, fut ajoutée à une solution froide de 2,89 g (0,013 mole) d'alcool
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a. rtrixsométY,yl-2,4-diohlarobanxylique et 1,05 , (0,014 mole) d'acétate de sodium dans environ 60 ml de méthanol. La solu- tion fut agitée pendant une demi-heur* !t la température ambiau* te, on ajouta ensuite de l'ammoniaque pour rendre la solution basique et on concentra la solution noue vide. Le résidu fut repris dune de l'acide dilué et lavé au chlorure de méthylène, Les extraits de chlorure de méthylène furent lavés une fois avec de l'eau, séchés et concentrés à sec nous vide.
La matit. re cristalline brute fut délayée dans de l'éther, filtrée et
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séché# à l'air, et on obtint une seconde récolte de cristaux a
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partir de la liqueur mère. Les deux produits furent rassemblés
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et rax3.etal,lirda dans le benzène pour donner 0,85 g de 2-ataino- fondant entre 132 et 13400, le calcul théorique pour 0 li liticigm2o donne 1 0 * 46,78. H 30490 NT 12,12! on trouva à l'analyse s 0 6, 9. 3,53, N w 12, au. La spectre infrarouge montra s X 1*, 2,93. 3,<!7, 5,84, 6,21, 6, 2'7. 6#40# 7,10 microns.
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En utilisant, dans le procède ci-dessus, l'alcool
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a.-a.aairaadthyl-2.-ahloroberxylique, l'alcool a.aminomtb,yl-2, , 4- trichlorobentylique, l'alcool a-aminométhy.. 2,,5,6.tétraah.oro. boncylique ltalcool ix-aminomdthylpentachlorobencylique cor- respondante on obtint respectivement les oxazolinea oorrea- pondantee, à savoir la 2-amino-2¯ahlaropbényl)oxaxa.ine, la 2am3.na-5(r3,A-triGhloropkrnyl.)axaso.ine, la 2-amino-5-' ir3r'r6-tétraahlarophényl)oxazoline et la 2-amino 5-(2,3,4,5,6- pentachlorophényl)oxazoline.
ffipemple Cet exemple illustre la préparation de la 2-amlno- 4-méthyl 5¯phényloxazoline et des composes apparentés à aubetitu- tion alcoylique,
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Un mélange de 300 ml de méthanol et 50 ml d'eau fut
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utilisé pour dissoudre environ 35 g (0,187 mole) de chlorhydrate de 2-amino-1-phényl-1-pr'OP=01 et 16#9 9 (0411 mole) d'acétate de sodium* A cette solution, on ajouta une solution de 21 6 (0,206 mole) de bromure de cyanogène dans 200 MI de méthanol* le mélange fut agite pendant une demi-heure a la température
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ambiante, puis concentré noue vide pour éliminer le méthanol* Le résidu fut repris dans l'eau et la solution aqueuse obtenue fut rendue fortement basique avec de l'hydroxyde de sodium à
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10 %, puis saturée avec du carbonate de potanoium, Le précipite obtenu du produit brut fut isolé 4,%ar filtration,
lavé deux fois L l'eau et séché On obtint 12 g de 2-aaino-4-aethyl-5-phenyl-'
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oxaxo.Mae fondant entre 155,5 et 158.5iO. Après recristalusa. tion dane le benzine, le produit fondit entre 154,5 et 15620.
Le taux d'azote calculé pour 10H'2N20 est de 15,90 ?<! on trouva à l'analyse, pour N, 15.85 et 15,94 9* Le spectre infrarouge donna a ma 1 2,92. 3o3Ot 5o86# 6,20, 6,66, 7,06 microns, o=a /\Max En utilisant, dans l'opération décrite ci-dessus, le chlorhydrate de 2-amino-1-phényl1 butanol, le chlorhydrate de 2-'amino'-1-phënyl-1-pentanol et le chlorhydrate de 2-amino-1- ph nyl.1-hexanol, respectivement, on peut préparer les oxazolt- nes correspondantes, à savoir la 2-a!!tino"4-éthyl-5-phényl-oxaMli ' Des la 2-amino-4-propyl-5-phényloxazoline et la 2-aaiza-4-butyl 5..phéxrylaxaxaline.
Pour transformer les produite mentionné* ci-dessus dans les exemples précédents en sels d'acides correspondants, on peut par exemple, les dissoudre dans du méthanol et les faire réagir ainsi dissous avec un acide organique choisi, par
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exemple l'acide fumarique. Le fumarat. de 2 aarina.4mëtby. 5-phényloxazoline donne un exemple des sels qui peuvent être obtenus par ce procédé,
Exemple 5
Cet exemple illustre la préparation de la 2-amino-4-
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éthyl-5-chlorophdnyloxazoline et des compose* apparentés a substitution alcoyllquo.
Une solution froide de 0,20 mole de bromure de cyano- gène dans 200 ml de méthanol fut ajoutée à une solution froide
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de 0.15 mole de chlorhydrate de 2-anrino 1-p-ohlarapbéztrhln- ; butanol et 0,40 mole d'acétate de sodium dans du méthanol. Le mélange fut agité à la température ambiante pendant le dévelop- pement de la réaction. En procédant ensuite comme décrit dans les exemples précédents, le mélange réactionnel fut traité avec
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une base pour libérer l'oxassoline produite qui fut ensuite isolée. On obtint comme produit la 2-ami.uoA.éthya 5-(p-
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chlorapàényx)oxazoline.
En utilisant le -araia.! -( , °-d.ahlcroplaény7, y 1 propanol, le 2amSno.!..(3r4,5-trichlaropbényljl..buta'nal et le 2-am.no 1.(pemtaahlorophényl)-!-hexano., respectivement t dans
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le procédé décrit ci-dessus, on obtint respectivement la 2-
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amiuo-4mthyl-5(2r4dichlorophényl)oxazolsaae, la 2-amino 4* ét,tyZ-5.(,4,tr3ah,orophnyl)oxa,zoline ot la 2-amina4buty.
5- ( pent achlorophényl ) oxazolln e . iempe 6 Cet exemple illustre la préparation de la 2-aaino-4- n<thyl-5-(3t4<5-trimëthoxyph<!nyl)oxazoline et des composée ap- parentée à substituants alcoyliquee.
En suivant sensiblement le même processus qu'à l'met pie 4. une solution de bromure de cyanogène fut ajoutée à une solution de chlorhydrate de 2-ouni.ro-t-(,y-trimdthaxypnényly..
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1-propanol et d'acétate de sodium et on agita le mélange réac* tionnel jusqu'à ce que la réaction soit achevée. On ajouta une base alcaline pour libérer la base organique qui fut Isolée
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des solvants employés. tut produit obtenu tut la 2-aoino-4- méthyl-5-(2i4 5-triméthoxyphényl)oxassolinet En procédant de la m6No façon, maie en employant le -amino-1(2,4-dimétiaoxypb,dny,jl..proparol, le 2easinot(Zy di!nethoxyph6nyl)-1-pentanol et le 2-.aariao-!..(,4w5-tr.méttox,yr. phdnyl)-,diméthyl1-butaaoJ., respectivement* on obtint les oxazolinee correspondantes, z savoir la 2-aNino'-4'-a'ethyl-5*' (2,4-diméthoxyphnyl)oxazoline, la 2-amino-4-Propyl-5-(2p5- diaéthoxyphényl)oxazoline et la 2-am.no-4-tertiobutyx-5c3,4,$ tr1méthoxyphényl)oxazoline.
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Exemple Cet exemple illustre une formule de préparation de
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8000 comprimas contenant chacun 5 mg de 2-amino-5-phényloxa-
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eoline :
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&-oo-5-ph<ayloxMOliM 40#0 lactose 800,0 g phosphate de Calot= dibemique 152702 1
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<tb> (Codex <SEP> américain)
<tb> amidon <SEP> (charge <SEP> et <SEP> agent <SEP> de
<tb>
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désintégration) 1159 ? g etiarate de calcium 57o7 solution de gélatine (180 g/l) 400,0 e
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Au lieu du lactoses du phosphate de calcium dibasique
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et de la partie de 1 t amidon servant de charge$ on peut utl- limer du 4ucrouet du polydthylbat-glycol 4000, du mannitol et/ou du Carbonate de calcium, en diverses oombnai8on..t diverses proportion!.
La pite d'amidon, la solution de gomme arabiques la solution de glucoses la solution de carboxyméthyloolluloses la go#me-laque et les substances analogues peuvent être utili- sas à la place de la solution do gélatine comme agent do grae aulatlons la étirât* de calcium est employé comme agent de lubrification et il peut être remplacé par le etdarate de rnasnl.
sium, l'aoide stéarîquoo le talc et les substances analogues, exemgie--g
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La formule suivante peut être employée pour préparer
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une suspension contenant 1 mg de 2-am1no-4-m4thyl-5-ph'n71- oxaatoline par 5 ml
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2"aMiMO'-4-Nëthyl'-5''phenylo<azoliae 0,2 g
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<tb> propylène-glycol <SEP> 50,0 <SEP> g <SEP>
<tb>
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solution de sorbitol à 70 % 25000 alcool à 7,7 # 77,0 21 CrboxymdthylGex.uxoea (faible viscosité, type 70) 10#0 6
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<tb> sucre <SEP> granulé <SEP> 375,0 <SEP> g
<tb> enter <SEP> méthylique <SEP> de <SEP> l'acide
<tb>
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p-hydroxybenzoïque 1,5 g
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<tb> ester <SEP> propylique <SEP> de <SEP> l'acide
<tb>
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p-hydroxybenzoïque 0,' g monooléate de polyoxyéthylbne- aorbitan 0.5 ni parfum 3,0 m1, acide citrique 195 g w eau, quantité Buffieante pour 1000,
0 1
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A la place du propylene-glyool, on peut utiliser le polyéthylène-glyool et/ou la glycérine La oarbaxymétbylorllu loue peut Être remplacée par l'une quelconque des gommée natrum reliée utilisées comme agents de suspension* les esters de l'acide p-hydroxybeneoïque peuvent être remplacés par tout agent bactdrloetatique communément utilisé et d'autre. agents t.nlioaotif8 couramment employée peuvent remplacer le mono-' ,J oléate de polyoxy'tbyln"80rbitan.
Exemple
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A une solution de 'T,8 g (0,0455 mole) d'alcool z- am1no-m6t1.a.m'thoxyb.nly11qut et 11, 2 g (0,082 mole) 4'104. tate de sodium dans 70 ml de méthanol et 5 ml d'eau refroidie dans un bain de glace, on ajouta en une durée de 20 minutes
EMI18.3
une solution de 5,30 <{ (0#0505 mole) de bromure de cyanogène dans 50 ml de méthanol* Après avoir maintenu la solution pendant une nuit à C@C, le solvant fut élimine sous pression réduite* On ajouta une solution diluée d'hydroxyde de sodium et la phase huileuse qui se sépara fut extraite au chlorure de méthylène. L'extrait de chlorure de méthylène fut séché sur du sulfate de magnésium anhydre et concentré à sec.
On obtint une huile que l'on fit cristalliser par trituration a l'éther* le solide obtenu fut recueilli par filtration et lavé
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avec de l'éther} on obtint 5.6 g (64 z) de produit fondant entre 92 et 9990e La recristallination dans le mélange de chlorure de méthylène et de méthyloyelobexano donna la 2-aaino- 5(g-méthotyphényl).oxexoxiexe, pure, fondant entre 102 et 10380.
Exemple 10
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Une solution de 8,00 g (0,04 mole) d'alcool -(am1no- m,tbyl)an1eylique et 11,8 g (0,144 mole) d'acétate de sodium dans 75 ml de méthanol et 5 ml d'eau fut refroidie dans un
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bain de glace tout en ajoutant en 5 minutée !.#56 e (0,0526 mole)
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de bromure de cyanogène dansa 50 ml de méthanol, te Mélange réactionnel fuit agité au la température ambiante pendant 80 Mi- nutoe# puis concentré à sec sous vide. Le résidu semi-solide tut dissous dans l'eau et la solution obtenue tut rendue basi- que avec de l'hydroxyde de sodium 2N; le précipité formé fut recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et séché, en donnant
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8,47 g (92 %) de produit fondant entre 129 et 134 SO.
La purifi- cation par cristallisation dans le benzène donna la 2-am1no- 5-(p-méthoxyphényl)-2-oxaaollne pure, fondant entre 18 et 14220, ExemJJle 11 Une suspension de l2o6> g (0,054 mole) d'alcool -aminométhyl-(m-benzyloxy)b.nzyl1que et 13pu g (0,16 mole) d'acétate de sodium dans 100 ml de méthanol fut traitée avec une solution de 5,73 g (0,054 mole) de bromure de cyanogène dans 50 ml de méthanol. Le solide passa en solution et la solution obtenue fut agitée pendant 2 heure.. Le solvant fut
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éliminé sous pression réduite et on ajouta au résidu une 801u- tion diluée d'hydroxyde de sodium.
Le produit solide formé fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché. La récria-
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tallieation dans le benzène donna la 2*amino-5-(m-benzyloxy-' phényl)-2-oxasoliae cristalline pure fondant entre !33 et 1'500. j Exemple, 1<> Une solution de 1 g (0,005' mole) de chlorhydrate de l'alcool a.(rn.raathy.)-mahydraxybanayl,qua et 1,3 g (0,0159 mole) de bicarbonate de sodium dans 40 ml de méthanol aqueux à 50 jus fut chauffée a 5090 et refroidie à la température an- b1ante. On ajouta une solution de 0,615 g (0,0058 mole) de bromure de cyanogène dans 10 ml de méthanol et on agita le mélange réactionnel pendant 3 heures. Le solvant fut éliminé
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sous pression réduite et le résidu fut séohé à 0,1 mm pendant 1 heure.
Le résidu fut trituré avec du 2-propMtOl et le solide fut isolé par filtration. Le 2-propanol fut évaporé sous prêt-
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sion réduite, et le solide obtenu fut trituré avec de l'éther
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et recueilli.
On obtint 0,74 g de 2"amino'-5''('a-hydroxyphenyl)* 2"oxaMliae (75 90 fondant 4 17090 on et décomposant* p3,e, il A une solution de 15 g (0,088 mole) d'alcool famine*
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m4tbyl-p-oblorobenzy11que et 21,6 g (0,264 mole) d'acétate de sodium dans 200 ml de méthanol en solution aqueuse, on ajouta goutte à goutte tout en refroidissant au bain de glace une
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solution de 9#3 g (09088 mole) de bromure de cyanogène dans le méthanol La solution ront obtenue fut agitée pendant 10 minou- ton à 020 et pendant 1,5 heure à la température ambiante. le méthanol fut évaporé sous vide et on ajouta de l'eau Au résidu* le mélange huileux obtenu fut rendu basique avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium.
Le produit solide qui se sépara fut recueilli par filtration, lavé complètement avec de l'eau et séché à l'air! on obtint 9,8 g (57 %) de produit fondant
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entre 92 et 10220# La purification par recriatalltuatton dans le benzène donna la 2.aaai,no-5(yohlaraphnylj2-orneoll.ne, fondant outre Ils et 119 C.
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Bmpe ,4 Une solution de 8,0 g (0,0406 mole) d'alcool <t-a!ainoa4thyl"&''(!hlorobent.ylique et 6,8 g (0,08 mole) d'acétate de sodium dans 50 ml de méthanol fut traitée avec une solution de 4,3 g (0,0406 mole) de bromure de cyanogène dans 20 ml de méthanol* Le mélange réactionnel fut agité pendant t heure à C@C. le solvant fut évaporé Boue pression réduite et le résidu huileux fut dissous dans la quantité minimale d'eau. La solu- tion obtenue fut rendue basique avec une solution concentrée de carbonate de potassium et le solide blanc qui précipita fut extrait dans le chlorure de méthylène* La solution dans le chlorure de méthylène fut lavée à l'eau salée, séchée sur du carbonate de potassium anhydre et évaporée à sec.
On obtint
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6,4 9 (80 e) de produit solide* La purification par reoriatal- liaation dans le mélange de benzène et d'hexane donna de la pure, fondât entre 128 et130C. temple 15
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À une solution glacée de 2,3 g O,d1f2 mole) d'alcool crminométhyl-triluorométhylbenrylique dans 15 MI de méthanol et 2,76 g (0,0336 mole) d'acétate de sodium dans 10 Ml d'eau, on ajouta goutte à goutte une solution de 1,3 g (0,0123 mole) de bromure de cyanogène dans 25 ml de méthanol.
La solution
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fut agitée pendant une demi-heure à 0*0 et pendant 1,5 heure à la température ambiante, puis elle fut concentrée tout vide pour éliminer le méthanol* Le résidu huileux obtenu fut dissous Dans l'eau et la solution fut rendue basique avec une solution concentrée d'hydroxyde de aodium.
Le produit solide qui, se sépara fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air pour donner 2,44 g (93 %) de produit fondant entre 85
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et 9010 On obtint la 2-amino-5-/p-( a-trifluorotolylJi7-2-
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oxaasoline par recristallisation dans le mélange de benzène et d'éther de pétrole, le produit montrant un point de fusion comprit entre 97 et 100 C.
Exemple 16
Une solution de 3,30 g (0,028 mole) de bromure de cyanogène dans 30 ml de méthanol fut ajoutée goutte à goutte une solution sous agitation de 5 g (0,0279 mole) d'alcool
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a a in#éthyl-±-iflopropylbenzylique et 6,9 g (0,084 mole) d'acétate de sodium dans 50 ml de méthanol, On laissa la réac- tion se poursuivre pendant 1 heure à la température ambiante.
Le solvant fut ensuite chassé sous pression réduite et on ajou- ta au résidu une solution diluée d'hydroxyde de sodium* Le précipité en fine cristaux blancs obtenu fut recueilli par fil-
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tration, lavé à l'eau et séché sous vide pour donner 4,8 g
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(85 %) due produit fondant entre 150 et 15490, La reoristalli- option dans le mélange de benzène et d'éther donna la 2-amino.5.. {fc¯isopropylphényl)-2-oxaJîQline pure, fondant entre 158 et 16010. ffxempJe 17 A une solution de 24 g (0,12 mole) d'alcool a-(aminora6tlnylj-vdratryliqua et 26#03 r.
iOe32 mole) d'acétate do sodium dans 250 ml de méthanol aqueux, on ajouta une solution de 12,5 g (0,12 molo) de bromure de cyanogène dans 250 ml de méthanol. La solution fut refroidie dans un bain de glace
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pendant l'addition, puis on la laissa ne réchauffer a la tempe- rature ambiante pendant une durée de 2,5 heures* La solution fut concentrée sous vide pour éliminer le méthanol et de l'eau fut ajoutée au résidu.
Le mélange huileux obtenu fut rendu basique avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et cette solution aqueuse fut extraite trois fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits rassemblés furent lavée à l'eau, fléchés eur du sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous vide. Le résidu solide obtenu fut délaye dont l'éther, filtré, lavé avec de l'éther et séché à l'air pour donner 17,7 g (66,5 %) de produit fondant entre
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95 et 11180. On obtint la 2-sasiuo 5.
( 3, 4-diméthoxyphényl).. 2-oxazoline pure fondant entre 119 et 121 C par recristallisa* tion dans de l'acétate d'éthyle.
Exemple 18
A une solution de 25,8 g (0,142 mole) d'alcool
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o-aminométhyl-pipéronylique et 35 g (0,426 mole) d'acétate de sodium dans 250 ml de méthanol aqueux, on ajouta rapidement goutte à goutte une solution de 17,5 g (0,165 mole) de bromure de cyanogène dans 200 ml de méthanol. La solution tut refroidie dans un bain de glace pendant l'addition,, puis on la laissa se réchauffer à la température ambiante en une curée de 1,5 heure.
Le méthanol utilisé comme solvant fut évaporé sous vide, on
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1# 10\11' de l"." Il ,4.H'" e' Jlj solution obtenue eut tudu bt teique avec unt #olutioti 00. -*..4. 4*aa,di'OS'd.. de IIH1.¯.
1 #6 bolide or1..tI11.ú\ qui prio-1pita tut recueilli par filtra- btoàlt lavé à l'eau, séché, 111.'" deux fois à 1'lthe et 4clj< #out vide sur du chlorure 4v calcium pour domer 24 ,<- (82 %) do produit fondant entre 173 fit 179*Co On obtint pu l'80nna1.- liiation dans le 2-'1"oPI.Q'Ol la 2-<Niw<5''(3t4'-<<ttlM<y<. phrfnyl)-2 -oxazolin fondant entre 178,5 et 18005aco IV.talle- 12 Une oolutl4,on de 10#5 a (0,050 aole) de - <tt<y3- dans 100 el de ohlo11U"8 de méthylène tut rotrotdis à 090 et on vorm une solution de 3,9 ml (0,050 mole) de chlorure de thionyle dans 20 as de chlonu'e de méthylène. te mélange tut chauffé à reflux pen- dant >0 minute. te solvant tut évaporé nous vide et le r<tJ(. du fut dissous dans de l'eau bouillante.
la solution obtenue
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tut refroidie, filtrée pour séparer une petite quantité de m t- titre insoluble et alcalinisée par addition d'une solution de carbonate de potassium,' Il se sépara une huile qui fut extrait. dans le chlorure de Méthylène. La solution dans le chlorure de méthylène fut séchée sur du sulfate de sodium anhydre et cette solution fut évaporde à sec sous vide pour donner 7,9 (86 %) de produit cristallin fondant entre 122 et 126 C. Deux
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recrintallîsatîono dans le mélange de benzène et d'hexane don- nérent la 2-méthylawino-4-méthyl-5-phÓnYl-2.oxaOl1n', fondant entre 129 et 131 C.
Exemple 20
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Une solution de 10,0 g (0,045 mole) de 1.(I-hydroxy-1- phenyl-2-propyl)-3-ethylur<!e dane 100 ml de chlorure de mdthylè- ne fut traitée avec 3,2 ml (0,045 mole) de chlorure de thionyle.
Le mélange fut chauffé à reflux pendant 1 heure, le solvant fut évaporé et l'huile résiduelle fut ajoutée à de l'eau bouil-
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laD,.. Ce adlbffl tut port* * l4bullItioti ptibdaat zizi mixuteno p\\18 8t.ro14.1. filtré pour éiiainer uni petite quantité de ¯i1.1'1: insoluble et aloaU.n1.. par l'additioa d'une solution de CU''bo1\a.'t1 da potassium, Il 40 page* un produit huiler qui tut extrait au ''''1aue. L'extrait btna'n1cut fut séché sur du MMt de aiagalslua anbydl'I. pute oonoentr' À ..0 pour 408N' le produit tous la tome d'une huile jaune en quantité de 6C et, Cette huile lut dissout* dans 10 mu. da 2-propane1.
#t os ajouta 3@4 g d'acide tumat"1qu. dissous deuar la quantité mini le de 2.proo1.. eel en cristaux blancs qui précipita en quantité de ex (60 if tondit entre 141 et 14210. La pu- rification par recrintallioation dans le 2 prapcuao: donna le 1U#arato de 2-éthyla ino-4-méthyl-µ phdnyl-2-oxaeolin pur, fondant entre 146 et 147 C.
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lemJ>le".. t Une solution de 1,45 ml (0,02 mole) de chlorure de
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thionyle dans 10 ml de chlorure de méthylène fut ajoutée à une solution de 5,4 g (0,02 mole) de 1 ( 1-hydxaxy 1.-rhnyh-2prop j. ) 3-phénylurée dans 50 ml de chlorure de méthylène* Le mélange fut chauffé à reflux pendant 1 heure et le solvant fut élimina soue vide en laissant une huile de couleur ambrée.
Cette huile fut additionnée d'eau bouillante et on chauffa le mélange pen dant 30 minutée. La solution aqueuse fut séparée par décanta*' tion de l'huile résiduelle et alcalinisée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium. La gomme blanche qui se sépara fut recueillie par centrifugation. Cette gomme fut cristallisés
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par trituration avec du 2-propanol.
On obtint la 2-anilino-r4- méthyl-5-phényl-2-oxazoline par recriatalliaation dans le 2-propanol, cette oxazolineayant un point de fusion compris
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entre 1 0 et 131 0#
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fix2mgIt - 99 Une suspension de 5,0g (0,017 mole} de 1-(2-bydroxy-
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p-ahlarophrxw1-dthy.jphdnr,ure dans 200 ml de chlorure de méthylène fut traitée avec 1,9 (0,017 mole) de chlorure
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de thionyle.
Après ohau'aea reflux pendant 1 heure, le solvant fut éliminé sous vide et on fit bouillir l'huilt rési- duelle avec de l'eau pendant 30 minutât Dans ce oses il resta un résidu solide insoluble dans l'eau qui fut recueilli par filtration, lavé à l'eau et séché* On récupéra de cette façon 3,6 g (72 %) de matière première inchangée, fondant entre 205 et 207 C.
La solution provenant du traitement à l'eau bouillan-
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te tut alcal1n1.4, avec une solution de carbonate de potassium qui précipita un produit cristallin, la 2-anilo..,.ah,oro- phényl 2-oxa oline 1m purification par r'or1It.111.aion dans le 2 pyop nol donna 1,3 <{ (rend.ro.n1 de 99 1'. taux de trtMKtfor-' matlon de 26 S)t le produit purifié fondant entre 148 et 15060.
ExeJJ1:o1e 2â
Une solution de 1,42 ml (0,02 mole) de chlorure de thionyle, dans 10 ml de chlorure de méthylène fut ajoutée &
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une solution de 6,4 g (0,02 mole) de 1-(1-hydroxy-1-phenyl-2- propyl)-3-a-naphtylurde dans 100 ml de chlorure de méthylène.
Le mélange fut chauffa a reflux pendant 1 heure, le solvant tut évaporé $ou@ vide et l'huile résiduelle fut versée dans de l'eau bouillante. Oe mélange fut chauffé pendant 30 minutes puis refroidi, centrifugé et la petite quantité de matière solide Insoluble fut rejetée* Lorsque la solution aqueuse eut été rendue basique avec une solution de carbonate de potassium, le produit solide blanc précipita.
Il fut recueilli par fil-
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tration, lavé , l'eau et l'éther et edohéo On obtint 2,9 in (48 %) de produit fondant entre 181 et 18290# la 2-(<<-napht11- amino)-4- éthyl-5-phényl-2-oxaaoline était pure, comme le montra le fait que le point de fusion resta inchangé après une récria*'
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ta.xi.ratlor dans le 2-propanol.
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Exemple 24 Une solution de 4#31 9 (0,0194 mole) de 1 .i-diméthyl- ,-(1-hydroxy-1-phdnyl)-2-propylurd, dane 30 ml de chlorure de méthylène fut traitée avec 1,37 ml (0,0194 mule) de chlorure de thionyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. Le mélange réac-
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tionnel tut chau±td à reflux pendant 1 heure, puis concentré in sec sous vide.
L'huile résiduelle fut chauffée dans de l'eau bouillante pendant 30 minute% et la solution obtenue, après séchage/ fut emparée par filtration d'une petite quotité de matière Insolubles La solution aqueuse obtenue fut alcalinité* aveo une solution de carbonate de potassium et le produit hui- leux qui se sépara fut extrait avec du chlorure de méthylène.
L'extrait au chlorure de méthylène fut séché sur du sulfate de
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sodium anhydre, puis ooncantrd k nec noue vide en donnant 3,7 I de produit nous la forme d'une huile. Ce produit huileux fut purifia par distillation à travers une courte colonne pour
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donner z g de 2-diméthyiamino-$.-mthyl,..-phdnyl.-2-axaasvllna sous la forme d'une huile claire, bouillant entre 108 et 110 C sous 0,75 mm.
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Bxerncle 25 Une solution de F3,0 , (0,033 mole) de 1,f-diméthy,3..
(2-hydrocy.2-pchZvrophânyïëthyl)urée dans 50 ml de chlorure de méthylène fut traitée avec 2,4 & (0,033 mole) de chlorure do thionyle et la solution obtenue fut chauffée à reflux pen" dant 1 heure. Le chlorure de méthylène utilisé comme solvant fut évaporé noue vide et on fit bouillir l'huile résiduelle avec de l'eau pendant 30 minutes, on la refroidit et on isola la petite quantité de matière Insoluble, La solution aqueuse
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obtenue fut alcalinité* avec une solution de oarbonate 1. po- tassium et le produit huileux qui se sépara tut extrait iveo du chlorure de méthylène.
L'errait au chlorure de méthylène fut
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séché, concentré à sec et le produit huileux résiduel fut dis- tillé pour donner 4,25 g (rendement de 55 %) de 2-diméthylamino-
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5-(p-ohlorophényl)-Z-oxa oline sous la forme d'une huile claire incolore bouillant à 14520 noue 0,5 mm.
Exemple 26
A une suspension froide agitée de 9,2 g (0,043 noie)
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de 1, 2-diphényl-2-amia4éthazol dans 250 Nil de méthanol conte- nant 10,7 g (0,13 mole) d'acétate de sodium et 30 al d'eau, on ajouta goutte à goutte 5,05 g (0,048 mole) de bromure de cyanogène dans 100 ml de méthanol. Après agitation pendant une demi-heure à la température ambiante, le mélange devint homogène et on le laient reposer à la température ambiante pendant une nuit.
Le méthanol tut éliminé par distillation sous vide et le résidu fut dissous clan. de l'eau et alcalinise* avec une solution froide à 20 % d'hydroxyde de sodium* Le produit précipita sous la forme d'un solide blanc qui fut re. cueilli par filtration, lavé à l'eau et léché On obtint la
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cia-2-amino-4 5-diphényloxazoline par recr1.tal11eat1on dans le méthanol, qui fondit entre 216 et 217 C.
Exemple 27
Une solution de 4,2 g (0,0204 mole) d'alcool
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-aminométhyl-p-carbométhoxybenzylique et 5#25 g (0,0612 mole) d'acétate de sodium dans 100 ml de méthanol fut traitée avec une solution de 2,16 g (0,0204 mole) de bromure de cyanogène dans 10 ml de méthanol* Le mélange fut agité la température ambiante pendant 1 heure, puis concentré sous vide pour élimi- ner le méthanol. Le résidu fut dissous dans de l'eau et la solution obtenue fut alcalinisée avec une solution concentrée de carbonate de potassium. Le produit précipité sous la forme d'un solide blanc fut recueilli par filtration et lavé à l'eau.
Le filtrat fut extrait avec du chlorure de méthylène et le produit solide fut dissous dans du chlorure de méthylène. La
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solution totale dans le chlorure de méthylène fut lavée avec de l'eau salée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et
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évaporée à sec pour donner 4,0 g (rendement 86 x) d'un produit solide blanc. La purification par cristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther donna la 2-amino-
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5-(p-carbomdthoxyphényl)-2-oxazoline fondant entre 156 et 159*0. ffxemyle 28 Une solution de 506 g (0,0256 mole) d'alcool -aminométhyl-ebromohonzylique et 6#35 9 (0,0775 mole) d'acétate de sodium dans 100 ml de méthanol fut traitée avec une solution de 2,84 g (0,0258 mole de bromure de cyanogène dans 10 ml de méthanol.
Le mélange fut agité à la température ambiante peu-, dant 1 heure, puis concentré nous vide pour chasser le méthanol.
Le résidu fut dissous dans de l'eau et la solution obtenue fut alcalinisée avec une solution concentrée de carbonate de potas- sium* Le produit solide blanc précipité fut recueilli par filtration et lavé avec de l'eau. Le filtrat fut extrait au chlorure de méthylène et le produit solide fut dissous dans le chlorure de méthylène.
La solution totale dans le chlorure de méthylène fut lavée avec de l'eau salée, séchée sur du sulfate
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de sodium anhydre et évaporée à sec pour donner la 2¯amlno-5 (-brc#oph'nYl).2.oxazo11ne sous la forme dtun solide blanc qui fut purifié par recristallisation dans le benzène,
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xem1)e 4J- Une solution de 8,9 g (0,0575 mole) d'alcool -am1nométhyl- -tluorobenzy11que et 14,1 g (0,172 mole) d'a04- tate de sodium dans 150 ml de méthanol fut traitée avec une solution de 6,09 g (0,0575 mole) de bromure de cyanogène dans 10 ml de méthanol. Le mélange fut agité à la température am- biante pendant 1 heure, puis concentré sous vide pour éliminer le méthanol.
Le résidu fut dissous dans l'eau et la solution obtenue fut alcalinisée avec une solution concentrée de carbo-
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auto de potassium. Le produit solide blâme précipité fut
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recueilli par filtration et lavé à l'eau* Le filtrat fut expo, trait avec du chlorure de méthylène et le produit solide fut
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dissous dans le chlorure de #'thyln..
La solution totale dans le chlorura de méthylbne fut lavé* à 1eau salée, séché* sur du auXfatt de sodium anhydre et évaporé* à nec en donnant un solide blanc de 2-amino-5-(tluoroph'nYl)-2-ox.zo1n' qui fut purifié par r.oriltallilat1on dans le mélange de chlorure de méthylène eE d'éther#
L'action de stimulation du système nerveux central des compositions conformes à l'invention peut être mise en évidence sur des animaux de laboratoire anesthésiés et non
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anedthÓ.id..
Ainsi une composition contenant la 2-amino-5M phenyloxazoline, adaptée pour l'administration par voie intra. veineuse et administrée par voie intraveineuse à un animal sous anesthésie, à une dose de 1 mg par kg, stimula le système ner- veux central comme mis en évidence par un accroissement de
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'aotivlt6 motrice. Chez un animal non anesthésié les effets centraux se manifestèrent par une agitation sans repos l'ani-
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mal courant et tournant en rond, ainsi que par de X1 appréhen- sion; ces effets furent observé* après l'administration intra- veineuse de 2,5 mg par kg. L'activité des compositions de l'invention a également été mise en évidence par administration par voie orale de compositions solides contenant les componée de l'invention.
Les composée de l'invention se mont également mani-
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testés comme de pu108üntl agents anorwotiqueat