CH629218A5 - Procede de preparation de derives du glucopyranose-nitrosouree. - Google Patents

Description

La présente invention concerne un procédé de préparation de composés de glucopyrannosenitroso-urée qui présente une activité antitumorale. Les composés préparés par le procédé de l'invention présentent la formule générale suivante:

CH_R

OH

HO

dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe 1-nitroso-urée-N] substitué de formule:

-NH-C-N-R8 II I O NO

dans laquelle R8 représente un groupe alkyle inférieur contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe 2-chloroéthyle; et R2 et R3, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un groupe hydroxyle ou un groupe 1-nitroso-urée N,-substitué de formule:

-NH-C-N-R8 II I O NO

dans laquelle R8 est comme défini ci-dessus; avec la restriction que R1, R2 et R3 ne sont pas tous les mêmes et qu'au moins un de ces groupes représente un groupement 1-nitroso-urée Nj-substitué.

Certains composés de formule générale I sont nouveaux et constituent une caractéristique supplémentaire de la présente invention. Les nouveaux composés sont caractérisés par la présence d'un groupement 1-nitroso-urée Ni-substitué (comme défini ci-dessus) en tant que substituant sur le carbone en position 6 du squelette de D-glucopyrannose dans la formule I et il présente la formule générale suivante: NQ

CH2NHCON-R8 (")

OH

HO

OH

dans laquelle R8 est comme défini ci-dessus.

On a déjà décrit différents composés de glucopyrannosenitroso-urée présentant une activité antitumorale, parmi lesquels les composés suivants ont plus particulièrement été étudiés en détail: la streptozotocine (ci-dessous appelée SZ);

l'alkylstreptozotocine (ci-dessous appelée alkyl SZ); la l-(2-chloroéthyl)-3-(D-glucopyrannos-2-yl)-l-nitroso-urée (ci-dessous appelée DCNU);

la l-(2-chloroéthyl)-3-(fi-D-glucopyrannosyl)-l-nitroso-urée (ci-dessous appelée GANU);

la l-(2-chloroéthyl)-3-(méthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1-nitroso-urée (ci-dessous appelée 2MCaG);

la l-(2-chloroéthyl)-3-(méthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-1-nitroso-urêe (ci-dessous appelée 6MCaG), et la 3,3'-(méthyl a-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(2-chloro-éthyl)-1-nitroso-urée] (ci-dessous appelée WMCaG).

On prépare généralement les composés connus ci-dessus mentionnés de glucopyrannosenitroso-urée par nitrosation de composés de glucopyrannose-urée de formule générale suivante, en utilisant un nitrite ou du trioxyde d'azote dans des conditions acides:

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CH_R

OH

HO

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dans laquelle R9 représente un groupe hydroxyle, un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement uréido Nj-substitué de formule:

-NH-C-NH-R8

II

O

dans laquelle R8 est comme défini ci-dessus; et R10 et R11 qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un groupement hydroxyle ou un groupement uréido Nt-substitué tel que défini ci-dessus, avec la restriction que R9, R10 et R11 ne soient pas tous les mêmes et qu'au moins un de ces groupes représente un groupe Nj -substitué urée. Des composés de formule III comprennent, par exemple la l-(2-chloroéthyl)-3-(alkyl D-glucopyrannos-6-yl)urée, la l-(2-chloroéthyl)-3-(fi-D-glucopyrannosyl)urée, la 1 -(2-chloroéthyl)-3-(D-glucopyrannos-2-yl)urée, la 1 -(2-chloroéthyl)-3-(alkyl D-glucopyrannos-2-yl)urée et la 3,3'-(alkyl D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis-[l-(2-chloroéthyl)urée]. [Cf. «Journal of the American Chemical Society», 89 (1967), 4808; «Journal of Organic Chemistry», 35 (1970), 245; «The Journal of Antibiotics», 25 (1972), 377; «Journal of Médicinal Chemistry», 17 (1974), 392; ibid., 19 (1976), 918; ibid., 18 (1975), 104; «Organic Préparations and Procédures Int.», 6 (1974), 259; «Bulletin of the Chemical Society of Japan», 48 (1975), 3763; «Eur. J. Med. Chem. — Chimica Therapeu-tica», 11 (1976), 183; la publication de la demande de brevet en République fédérale allemande N° 2530416; la publication de la demande de brevet en Hollande N° 7507973, la publication de la demande de brevet belge N° 832227, la publication de la demande de brevet japonais N° 6925/1976; ibid., 26819/1976; ibid., 17423/1977; «Ring Doc», 13472P (Derwent Publications Ltd.), 1974; «Cancer Treatment Reports», 60 (1976), 801; «Cancer Research», 33 (1973), 2005; «Proceeding of the Society for Expérimental Biology and Medicine», 152 (1976), 195; «Gann.», 66 (1975), 374; ibid., 67 (1976), 137.)

Toutefois, il est connu que, lorsque l'on prépare le GANU par le procédé traditionnel de nitrosation pour la préparation des composés de glucopyrannosenitroso-urée de formule I, on forme également, en s

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tant que sous-produit, l'isomère présentant un groupement nitroso sur la position N3, c'est-à-dire le composé du glucopyrannosenitroso-urée avec un groupement 3-nitroso-urée Nj-substitué de formule:

—NCONH-R8

I

NO

dans laquelle R8 est comme défini ci-dessus. L'activité antitumorale de ce sous-produit est de l'ordre de 0 à 30% de celle du composé souhaité de formule I (confère op. cit.).

On a testé d'une manière extensive la formation de l'isomère sous produit présentant un groupement nitroso en position N3 dans le procédé traditionnel de nitrosation et il a été trouvé que la formation de l'isomère non souhaité se produit d'une manière semblable dans la préparation des autres composés de glucopyrannosenitroso-urée, de même que dans celle du GANU. De plus, la séparation du sous-produit non souhaité et des composés souhaités de formule I non seulement nécessite des modes opératoires complexes, mais également ces modes opératoires complexes entraînent comme résultat une diminution du rendement des composés souhaités de formule I, par décomposition. On a étudié différentes variantes de procédés pour la préparation de composés de glucopyrannosenitroso-urée de formule générale I autres que le procédé traditionnel de nitrosation, et il a été trouvé que, lorsque l'on fait réagir un composé d'aminoglu-copyrannose avec un composé de N-nitrosocarbamate N-substitué de phényle substitué, on prépare sélectivement les composés souhaités de formule générale I, avec des rendements remarquablement élevés.

Par conséquent, selon un aspect de la présente invention, on fournit un procédé de préparation de composé de formule générale I telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé d'aminoglucopyrannose de formule générale suivante:

(IV)

R'

dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy, un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement amino (ou un sel d'addition acide formé à partir de ce groupement amino); et Rs et Rfi qui peuvent être semblables ou différents représentent chacun un groupement hydroxy ou un groupement amino (ou un sel d'addition acide ou groupement amino); avec la restriction que R4, R5 et R6 ne soient pas tous semblables, et qu'au moins un de ces groupes représente un groupe amino ou un sel d'addition d'acide formé à partir de ce groupement, avec un composé de N-nitrosocarbamate N-substitué de phényle substitué de formule générale suivante:

(V)

8

O-C-N-R

« f

O NO

dans laquelle R7 est un groupement nitro ou cyano, et R8 est comme défini ci-dessus.

Le procédé de la présente invention permet de préparer les composés souhaités de formule I avec un rendement élevé et, en plus, sans formation d'isomères non souhaités présentant un groupement nitroso sur la position N3, ce qui permet de séparer les composés souhaités de formule I et de les raffiner par des procédés simples, tels que, par exemple, la recristallisation en une ou deux fois, qui ne provoque pas de décomposition des composés de formule I.

On pense que le procédé de la présente invention se déroule selon le schéma réactionnel suiva

(IV)

(V)

(I)

dans lequel R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont comme définis ci-dessus.

35 On peut facilement préparer des composés présentant la formule générale IV pour l'utilisation dans le procédé de la présente invention par des procédés connus. Les composés de formule IV sont stables dans un intervalle relativement large de températures, de pH et de teneur en humidité avec le résultat qu'ils peuvent être conservés 40 pendant des périodes de temps prolongées.

Sont compris dans le domaine des composés de formule IV les quatre groupes suivants de composés dus à des combinaisons de leurs groupements de substitution:

groupe a: des composés dans lesquels R4 est le groupe hydroxy 45 ou un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est le groupement amino ou un sel d'addition acide formé à partir de ce groupement, et R® est le groupement hydroxy, c'est-à-dire le 6-amino-6- déoxy-D-glucopyrannose, l'alkyl 6-amino-6-déoxy-D-glucopyrannoside et leurs sels d'addition acides;

50 groupe b: des composés dans lesquels R4 est le groupement hydroxy ou un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone et chaque R5 et R6 est le groupement amino ou un sel d'addition acide formé à partir de ce groupement, c'est-à-dire, le 2,6-diamino-2,6-didéoxy-D-glucopyrannose, l'alkyl 2,6-diamino-55 2,6-didéoxy-D-glucopyrannoside et leurs sels d'addition acides; groupe c: composés dans lesquels R4 est le groupement hydroxy ou un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est le groupement hydroxy, et R6 est un groupement amino ou un sel d'addition acide formé à partir de ce groupement, c'est-à-dire le 60 2-amino-2-déoxy-D-glucopyrannose, l'alkyl 2-amino-2-déoxy-D-glucopyrannoside et leurs sels d'addition acides, et groupe d: des composés dans lesquels R4 est le groupement amino ou un sel d'addition acide formé à partir de ce groupement, et chaque R5 et R6 est le groupement hydroxy, c'est-à-dire le 1-amino-651-déoxy-D-glucopyrannose et ses sels d'addition acides.

Chacun des composés mentionnés précédemment se présente sous la forme de deux stéréo-isomères, c'est-à-dire des a-anomères et des p-anomères. Ces anomères ou leurs mélanges

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peuvent être utilisés comme produits de départ dans le procédé de la présente invention.

Vus sous un autre aspect, les composés de formule IV comprennent trois types de composés, c'est-à-dire des composés d'amino-glucopyrannose (au sens étroit), des composés d'alkylaminogluco-pyrannoside (les deux étant des composés basiques) et des sels d'addition acides de ces composés basiques. De ces trois groupes de composés, on préfère les sels d'addition acides en tant que produits de départ dans le procédé de la présente invention, compte tenu de leur stabilité de même que du taux élevé de formation des composés souhaités de formule I dans la réaction finie. Il est nécessaire que lesdits sels d'addition acides soient susceptibles bien entendu de maintenir la basicité essentielle de la phase réactionnelle dans la mesure où la réaction de condensation-substitution de sels avec les composés de N-nitrosocarbamate N-substitué de phényle substitué de formule V est suffisamment réalisée. Des acides appropriés pour la formation de tels sels d'addition acides comprennent des acides organiques tels que, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide lactique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide succinique et l'acide tartrique, et des acides minéraux tels que, par exemple, les acides carbonique et cyanique, parmi lesquels on préfère l'acide carbonique.

On peut également facilement préparer les produits de départ de formule générale V pour l'utilisation dans le procédé de la présente invention à l'aide de procédés connus, et ils sont relativement stables à des températures faibles. Les composés de formule V comprennent, par exemple, le N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitro-phényle, le N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyano-phényle, le N-méthyl-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle, le N-méthyl-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle, le N-éthyl-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle, le N-n-propyl-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle et le N-n-butyl-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle. Parmi d'autres, le N-nitrosocarbamate N-substitué d'o-nitrophényle est en général approprié, en ce qui concerne le rendement des composés souhaités de formule I et leur purification. Les groupements substituants sur le noyau phényle des composés de formule V pour l'utilisation dans la présente invention ont été choisis sur la base de la spécialité (ou de la particularité) de leur réaction de condensation-substitution avec les composés de formule IV mentionnés ci-dessus. C'est-à-dire que la titulaire a testé la réaction de condensation-substitution des composés de formule IV avec de nombreux composés de N-nitrosocarbamate N-substitué de phényle substitué analogues aux composés de formule V, par exemple, des composés de nitrosocarbamate présentant des groupements p-nitro, p-chloro, o-chloro, p-méthyle, 3,5-diméthyle, o-méthyle, p-allyle, p-carbométhyle ou p-acétyle à la place des groupements o-nitro et o-cyano sur le noyau phényle des composés de formule V. Ces essais démontrent que les composés désirés de glucopyrannosenitroso-urée de formule I ne peuvent pas être obtenus lorsque des composés de nitrosocarbamate présentant des groupements autres que le groupement nitro ou cyano sur le noyau phényle de formule V sont utilisés. Cela peut être dû à l'attraction électronique de tels autres groupements qui est plus faible que celle des groupements nitro et cyano. On a, en plus, trouvé que, lorsqu'on utilise des composés de nitrosocarbamate présentant un groupement p-nitro ou p-cyano sur le noyau phényle bien que l'on puisse former dans la réaction les composés souhaités de formule I, il est nécessaire d'utiliser des modes opératoires complexes, par exemple une Chromatographie de colonne pour la séparation du p-nitrophénol ou du p-cyanophénol qui a été formé d'une manière semblable dans la présente réaction de condensation-substitution, à partir des composés de formule I qui y sont formés. En plus, dans une telle Chromatographie, on a vu qu'elle donnait lieu à une diminution du rendement total des composés de formule I de 20-40% due à la présence inévitable de quantité faible d'eau dans l'adsorbant qui a été utilisé dans une telle Chromatographie. On pense que la difficulté mentionnée ci-dessus de séparation du p-nitrophénol et du p-cyanophénol et des composés de formule I est due à l'affinité forte entre de tels phénols p-substitués et les composés de formule I, une telle affinité élevée étant un trait caractéristique des composés de formule I.

On réalise avantageusement le procédé de la présente invention en présence d'un solvant approprié à une température comprise entre — 15°C et la température d'ébullition dudit solvant. En particulier, lorqu'on utilise les composés de formule IV des groupes a et b ci-dessus comme produits de départ, l'intervalle de température est de préférence compris entre —15 et + 60°C. Lorsqu'on utilise comme produit de départ les composés de formule IV du groupe c, on préfère une température entre —15 et +80°C, tandis que, pour les composés de formule IV du groupe d, on préfère une température comprise entre —15 et +30°C.

Des solvants convenables dans le procédé de la présente invention sont, par exemple, au moins un composé choisi dans le groupe comprenant des monoalcools ou des polyols (aliphatique, alicyclique ou aromatique) contenant de 1 à 12 atomes de carbone, des furannes, des nitriles, des cétones, des esters, des éthers, des amides, des composés nitro, des composés contenant du soufre et des composés contenant du phosphore. D'une manière souhaitable, le solvant présente une teneur en humidité qui n'est pas supérieure à 1 % de telle sorte qu'on évite la décomposition du composé souhaité de formule I formé dans la réaction. Parmi d'autres, on préfère un solvant qui est susceptible à la fois de dissoudre et de disperser les produits de départ de formule IV et V. De tels solvants comprennent, d'une manière concrète, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol (ces trois composés sont appelés généralement ci-après alcools inférieurs), le tétrahydro-furanne, le toluène, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde (ces six composés étant généralement appelés dans ce qui suit tétrahydrofuranne, etc.), le benzène, l'acéto-nitrile, le chlorure de méthylène, le diméthylacétamide, le nitro-méthane, le nitroéthane, le sulfure de carbone et l'hexaméthyl-phosphoramide; et un mélange d'un membre choisi parmi un alcool inférieur avec un membre choisi dans le groupe constitué dudit tétrahydrofuranne, etc., du benzène, de l'acétonitrile, de l'éther isopropylique, du chlorure de méthylène, du tétrachlorure de carbone, du nitrométhane, du nitroéthane, du diméthylacétamide, du sulfure de carbone et de l'hexaméthylphosphoramide; on utilise généralement avantageusement le mélange de solvants. Plus particulièrement, lorsque les composés de formule IV du groupe a sont utilisés comme produits de départ, on préfère utiliser un mélange d'un des membres choisis parmi l'alcool inférieur avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétrahydrofuranne, etc., du benzène et de l'éther isopropylique. Lorsqu'on utilise les composés de formule IV du groupe b comme produits de départ, on préfère un mélange d'un membre de l'alcool inférieur avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétrahydrofuranne, etc., et de l'acétonitrile. Pour les composés de formule IV du groupe c, on préfère un mélange d'un membre d'un alcool inférieur avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétrahydrofuranne, etc., du benzène, du chlorure de méthylène et du tétrachlorure de carbone, tandis que, pour les composés de formule IV du groupe d, on préfère un mélange d'un des membres d'un alcool inférieur avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétrahydrofuranne, du dioxanne, du diméthylformamide, du benzène et de l'acétate d'éthyle.

Dans un mode de réalisation du procédé de l'invention, on peut facilement séparer les composés finals de formule I formés dans la réaction, après élimination des solvants de réaction, et les purifier à l'aide d'une ou de deux recristallisations en utilisant des solvants appropriés. De tels solvants de purification comprennent l'alcool inférieur et un mélange de méthanol ou d'éthanol avec un membre choisi dans le groupe constitué de l'éther éthylique, de l'éther de pétrole, du chloroforme, de la ligroïne, du chlorure de méthylène, du n-hexane, de l'acétone et de la méthyléthylcétone. Ces solvants de purification doivent également contenir d'une manière souhaitable une teneur en humidité inférieure à 1 %.

Selon la présente invention, on peut préparer différents types de composés de glucopyrannosenitroso-urée de formule générale I par la réaction de condensation-substitution des composés de formules

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IV et V qui présentent différents types de groupes pour R4, R5, R6, R7 et R8. On peut classer ces composés de glucopyrannosenitroso-urée de formule I selon les sept groupes suivants:

Groupe A:

Composés de l-(alkyl ou 2-chloroéthyl)-3-(alkyl D-glucopyrannos-6-yl)-1-nitroso-urée, par exemple 6MC«G,

la 3-(méthyl S-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(éthyl <x-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)- 1-nitroso-urée,

la 3-(éthyl p-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroêthyl)-l-nitroso-urée,

la 3-(n-propyl <x-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(n-propyl p-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(n-butyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(n-butyl ^-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée, la 3-(méthyl ß-D-glucopyrannos-6-yl)-l-nwthyl-l-nitroso-uree, la 3-(éthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée, la 3-(éthyl ß-D-glucopyrannos-6-yl)-1 -mêthyl- 1-nitroso-urée, la 3-(éthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-éthyl-l-nitroso-urée, la 3-(éthyl ß-D-glucopyrannos-6-yl)-1 -éthyl-1 -nitroso-urée, la 3-(n-propyl œ-D-glucopyrannos-6-yl)-l-n-butyl-l-nitroso-urée.

Groupe B:

Composés de l-(alkyl ou 2-chloroéthyl)-3-(alkyl D-glucopyrannos-2-yl)-1-nitroso-urée, par exemple 2 MCaG,

la 3-(méthyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(éthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée,

la 3-(éthyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-l -nitroso-urée,

la 3-(n-propyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(n-propyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(n-butyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée,

la 3-(méthyl a-D-blucopyrannos-2-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée, la 3-(mêthyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -méthyl-1 -nitroso-urée, la 3-(méthyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-l-éthyl-1-nitroso-urée, la 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-l-n-propyl-l-nitroso-urée, la 3-(éthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-l-éthyl-l-nitroso-urée, la 3-(éthyl p-D-glucopyrannos-2-yl)-l-éthyl-l-nitroso-urée, la 3-(n-propyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée,

et la 3-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-l-méthyl-1-nitroso-urée. Groupe C:

Composés de 3,3'-(alkyl D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(alkyl ou 2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée] par exemple WMCxG,

la 3,3'-(méthyl ß-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[ 1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée],

la3,3'-(éthyla-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée],

la 3,3'-(éthylp-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée],

la 3,3'-(n-propyl <x-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée],

la 3,3'-(n-propyl ß-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée],

la 3,3'-(n-butyl œ-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée],

la 3,3'-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée],

la 3,3'-(méthyl a-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis(l-méthyl-1-nitroso-urée),

la 3,3'-(méthyl p-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis(l-méthyl-1-nitroso-urée),

la 3,3'-(éthyl a-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis(l-méthyl-1-nitroso-urée),

la 3,3'-(n-propyl a-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis(l-méthyl-1-nitroso-urée),

la 3,3'-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis(l-methyl-1-nitroso-urée),

la3,3'-(méthyla-D-glucoprannos-2,6-di-yl)-bis(l-éthyl-l-nitroso-urée), et la 3,3'-(n-propyl ß-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis(l-n-propyl-

1-nitroso-urée).

Groupe D:

Composés de l-(alkyl ou 2-chloroéthyl)-3-(D-glucopyrannos-

2-yl)-1-nitroso-urée, par exemple DNCU,

la 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée (c'est-à-dire SZ),

la 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-1 -éthyl-1 -nitroso-urée, la 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-l-n-propyl-l-nitroso-urée, et la3-(D-glucopyrannos-2-yl)-l-n-butyl-l-nitroso-urée.

Groupe E:

Composés de l-(alkyl ou 2-chloroéthyl)-3-(D-glueopyrannos-6-yl)-l-nitroso-urée, par exemple la 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée (appelée 6DCNU),

la 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée, la 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-1 -éthyl- 1-nitroso-urée, la 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l-n-propyl-l-nitroso-urée, et la 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l-n-butyl-I-nitroso-urée.

Groupe F:

Composés de l-(alkyl ou 2-chloroéthyl)-3-(D-glucopyrannosyl)-

1-nitroso-urée, par exemple GANU,

la 3-(ß-D-glucopyrannosy)-1 -méthyl-1 -nitroso-urée, la 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-l -éthyl-1 -nitroso-urée, la 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-1 -n-propyl-1 -nitroso-urée, la 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-1 -n-butyl-1 -nitroso-urée, la 3-(a-D-glucopyrannosyl)-l-méthyl-l-nitroso-urée, et la 3-(a-D-glucopyrannosyl)-1 -éthyl-1 -nitroso-urée.

Groupe G:

Composés de 3,3'-(D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(alkyl ou

2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée]

la 3,3'-(D-gIucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée],

la3,3'-(D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis(l-méthyl-l-nitroso-urée), la 3,3'-(D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis(l-éthyl-l-nitroso-urée), la3,3'-(D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis(l-n-propyl-l-nitroso-urée), et la 3,3'-(D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis(l-n-butyl-l-nitroso-urée). Les composés de glucopyrannosenitroso-urée de formule I mentionnés ci-dessus présentent tous une activité antitumorale. Les composés de formule I des groupes A, C, D, F et G ont tendance à se décomposer en présence d'un peu d'eau dans des conditions acides

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ou neutres, et ils se décomposent également indifféremment à la présence de l'eau dans des conditions basiques. En plus, ces composés particuliers ont tendance à donner une condensation intramoléculaire de telle sorte qu'il a été jusqu'à présent difficile de préparer ces composés par le procédé traditionnel de nitrosation avec un rendement élevé. Toutefois, selon le procédé de la présente invention, on peut préparer ces composés avec un rendement élevé.

Les composés de formule I du groupe E sont nouveaux, n'ayant jamais été synthétisés au préalable, et ils peuvent être préparés par le procédé de la présente invention en utilisant les composés de formule IV en tant que produits de départ dans lesquels R5 est le groupement amino ou un sel d'addition acide formé à partir de ce groupement et chaque R4 et R6 est le groupement hydroxy.

On a réalisé des essais comparant les propriétés physiques et pharmacologiques de SZ (un composé du groupe D), de DCNU (un composé du groupe D), de GANU (un composé du groupe F) de 2MCaG (un composé du groupe B), de 6MCaG (un composé du groupe A) et de 6DCNU (un composé du groupe E) et les résultats sont présentés ci-dessous.

1. Solubilité dans l'eau

Le tableau I montre les quantités (mg) des composés d'essais solubles dans 1 ml d'eau à 25°C. A partir du tableau, on peut voir que la solubilité de 6DCNU est plus élevée que celle de DCNU et 2MCœG et qu'elle est presque égale à celle de 6MCaG.

Tableau I

Composé d'essai

Solubilité (mg)

6DCNU

750

DCNU

40

2MCaG

45

6MCaG

900

2. Activité antitumorale

On a donné des composés d'essais à des souris BDF! 24 h après l'implantation de 106 cellules de Leukemia L-1210 sur chaque animal, à l'aide d'une seule administration intrapéritonéale, à l'aide d'une administration intrapéritonéale pendant 5 d consécutifs, à l'aide d'une seule administration orale ou d'une administration orale pendant 5 d consécutifs, après quoi on estime l'augmentation du temps de vie (référencé ILS) et le nombre d'animaux d'essai survivant à 60 d, ledit essai d'activité antitumorale étant celui selon le procédé du National Cancer Center, Tokyo A. [Hoshi et al.: «Farmashia», 9 (1973), 464]. Dans les essais, on dissout les composés dans une solution saline physiologique juste avant l'administration. Les résultats sont présentés dans le tableau II, d'après lequel on peut voir que l'activité antitumorale de 6DCNU est supérieure à celle de DCNU, de GANU et 2MCaG, et qu'elle est presque égale à celle de 6MCaG et que, en plus, 6DCNU présente une activité élevée égale à celle de 6MCaG dans l'administration orale.

Tableau II

Composé

Dosage

Traitementa

ILS b(%)

Survivants 0

d'essai

(mg/kg/d)

6DCNU

12,5

i.p. Dt

>426

4/6

25,0

>561

5/6

50,0

>606

5/6

70,0

>321

3/6

100,0

- 3

150,0

-10

200,0

-34

3,2

i-P-di~5

>310

2/6

6,3

>410

4/6

Tableau II (Suite)

Composé

Dosage

Traitement"

ILSb(%)

Survivants6

d'essai

(mg/kg/d)

6DCNU

12,5

>520

5/6

15,0

>650

6/6

20,0

>670

6/6

25,0

>540

5/6

30,0

>315

3/6

40,0

>225

2/6

12,5

p.o.D,^

123

25,0

>260

2/6

35,0

>390

3/6

50,0

>442

3/6

70,0

>370

3/6

100,0

>246

2/6

DCNU

6,3

i.p. D,

>265

3/6

12,5

>418

4/6

25,0

>315

3/6

50,0

—10

1.6

i-P-Di~5

>143

1/6

3,2

>407

3/6

4,5

>406

3/6

6,3

>622

5/6

9,0

>153

1/6

1,6

p.o.D[_5

-10

3,2

6

6,3

13

12,5

13

25,0

13

50,0

15

100,0

18

200,0

-23

2MC«G

6,3

i.p. D,

>128

8,0

>432

3/6

10,0

>717

6/6

20,0

>717

6/6

25,0

>539

4/6

0,5

i-P-D^s

15

1,0

48

2,0

>249

1/6

3,2

>394

3/6

4,0

>349

2/6

6,3

>198

1/6

10,0

>190

1/6

12,5

>160

1/6

20,0

58

2,0

P-0.Dj._5

>143

1/6

3,2

>246

2/6

6,3

>380

3/6

12,5

>211

2/6

6MCaG

6,3

i.p. D,

>241

3/6

9,0

>604

5/6

12,5

>619

6/6

18,0

>632

6/6

25,0

>625

6/6

35,0

>632

6/6

50,0

>388

3/6

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

629218

Tableau II ( Suite)

Composé

Dosage

Traitement11

1LS b(%)

Survivants®

d'essai

(mg/kg/d)

6MG*G

2,3

j-P- Dl~5

>207

1/6

3,2

>521

4/6

4,5

>607

5/6

6,3

>722

6/6

9,0

>700

6/6

12,5

>722

6/6

18,0

>493

4/6

25,0

>393

3/6

35,0

>157

1/6

3,2

p.o.D^j

38

6,3

>397

3/6

9,0

>417

3/6

12,5

>700

6/6

18,0

>679

6/6

25,0

233

GANU

1,0

i.p. D[

42

5,0

>280

2/6

10,0

>295

2/6

15,0

>507

5/6

20,0

>518

5/6

25,0

>472

5/6

5,0

p.o. Dj

5

10,0

45

20,0

75

25,0

110

35,0

70

a i.p.: administration intrapéritonéale.

p.o.: administration orale.

D1 : administration unique.

D ] ^s: administration pendant 5 d consécutifs. b Pourcentage calculé à partir du temps de survie moyenne par rapport au témoin.

0 Survivants pour six animaux.

3. Activité diabêtogène

On administre 40 à 96 mg/kg des composés d'essais par voie intraveineuse à des rats mâles Wister à jeûn pesant 240-260 g chacun, et on évalue les concentrations en glucose du sang des animaux d'essai par le procédé de l'oxidase du glucose [L.L. Saloman et al.: «Anal. Chem.», 31 (1959), 453], essai dans lequel on dissout les composés dans une solution saline physiologique juste avant l'administration. Les résultats d'essais sont représentés dans le tableau III, à partir duquel on peut voir que 6DCNU, 2MCaG et 6MCaG produisent pratiquement les mêmes concentrations en glucose sanguin que celle du témoin.

Il faut noter ici que 6DCNU a produit une activité diabêtogène faible, comme mentionné ci-dessus. On a vu en général que l'activité diabêtogène des composés connus du glucopyrannosenitroso-urée de formule I présentant une activité antitumorale diminue dans l'ordre SZ > DCNU > GANU > 2MCaG -=- 6MCaG et que cette propriété a été comprise jusqu'à présent comme étant due à la différence des structures chimiques de ces composés, c'est-à-dire que le groupement hydroxyle sur le carbone de la position 1 du squelette de D-gluco-pyrannose de ces composés est libre (dans SZ et DCNU), alkylé (dans 2MCaG, 6MC<xG et WMCaG) ou substitué par le groupe l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée (dans GANU). En d'autres termes, on avait pensé que le groupement hydroxy sur le carbone en position

1 du squelette de D-glucopyranose pouvait être substitué par un autre groupement en vue de diminuer l'activité diabêtogène des

Concentration en glucose du sang (mg/dl)

6MC«G (mg/kg)

O

00

73,7

82,0

78,3

77,8

73,6

76,3

83,1

09 I

i

71,8

72,5

69,8

68,7

67,7

68,4

70,8

40

72,0

75,9

79,3

71,7

79,4

73,1

75,3

2MC«C (mg/kg)

O

VO

70,4

74,2

00 VO

68,7

67,5

73,8

70,8

40

O

r-

73,5

70,6

72,3

68,3

72,7

70,4

GANU (mg/kg)

09

67,3

71,2

72,6

95,4

105,9

125,5

189,8

40

67,8

70,4

en r-

94,4

98,2

120,3

186,5

DCNU (mg/kg)

O

oo

70,5

90,3

68,6

93,7

123,5

178,7

264,8

o

VO

68,2

88,4

72,4

»—4

(N 0\

115,7

162,6

242,3

40

67,5

87,2

74,6

»/•r

00

110,2

142,2

229,4

SZ (mg/kg)

09

67,8

i

100,8

123,8

56,4

42,5

195,4

248,8

40

68,2

98,4

117,2

63,6

46,5

183,8

246,2

1

6DCNU (mg/kg)

77

72,4

1

75,3

75,8

79,8

76,2

es oo" r-

80,5

60

72,0

74,2

78,3

76,8

79,2

78,7

79,4

40

70,4

73,3

67,7

68,2

68,3

69,9

73,8

Eau saline

67,2

72,4

76,5

78,6

80,2

oo c--

77,3

Temps après le traitement (h)

O

CS

r-

O

24

48

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

9

629218

composés de formule I. La titulaire a maintenant trouvé que, en dépit de la liberté du groupement hydroxyle sur le carbone de position 1 du squelette de D-glucopyrannose du nouveau produit 6DCNU, le carbone en position 6 du squelette de D-glucopyrannose dans le 6DCNU étant combiné avec le groupement 1-(2-chloroéthyl)- 5

1-nitroso-urée, ce nouveau composé présente non seulement une activité diabêtogène faible, mais également une excellente activité antitumorale. En conséquence, la découverte de la titulaire des nouveaux composés de formule I du groupe E peut être considérée comme ayant changé les concepts classiques concernant la relation 10 de l'activité physiologique des composés de glucopyrannosenitroso-urée de formule I avec leur structure chimique. .

4. Toxicité aiguë (DL20)

On dissout des composés d'essai dans une solution saline physiologique juste avant leur dosage et on les administre à des rats Wister mâles par voie intrapéritonéale, intraveineuse et orale. Après une semaine, on calcule la DLS0 de chaque composé à partir de la mortalité des animaux d'essai selon la méthode de Lichfield-Wilcoxon. Les résultats sont représentés dans le tableau IV, à partir duquel on peut voir que la DL50 de 6DCNU est supérieure à celle des 20 autres composés connus. Incidemment, bien que l'on puisse voir sur le tableau IV que la DL50 de DCNU dans l'administration orale est remarquablement élevée (1149 mg/kg), ce résultat est considéré comme étant dû à ce que ce composé est décomposé par voie orale, compte tenu du fait que DCNU paraît ne pas présenter d'activité antitumorale dans l'administration orale (voir tableau II).

Tableau IV

Composé d'essai

LDjo (mg/kg)

6DCNU

90 i.p.

85 i.v.

132 p.o.

DCNU

44 i.p.

1149 p.o.

2MCaG

48 i.p.

49 p.o.

6MCaG

42 i.p.

42 i.v.

50 p.o.

GANU

24 i.p.

10 i.v.

21 p.o.

i.v. = administration intraveineuse; p.o. = administration orale. 45 5. Effet sur la respiration, la pression sanguine,

le rythme cardiaque et l'électrocardiogramme On anesthésie des chiens Beagle des deux sexes pesant environ 10 kg à l'aide de pentobarbital de sodium (30 mg/kg, par voie intraveineuse), et on les immobilise en position de supination. On 50 injecte des composés d'essai dissous dans une solution saline physiologique dans les veines brachiales des animaux et on traite les artères avec de l'héparine de sodium en tant qu'anticoagulant par canulation à certaines positions.

On estime le rythme respiratoire de chaque animal à l'aide d'un respiromètre (Nihonkohden, RP-3) grâce à une canule trachéale, la pression sanguine à l'aide d'un électrohémodynamomètre (Nihonkohden MP-4T) fixé par voie chirurgicale sur l'artère fémorale et le rythme cardiaque à l'aide d'un tachomètre de pulsation (Nihonkohden, RT-2) grâce à un compteur de pulsations de la pression sanguine. On enregistre toutes ces données à l'aide d'un oscillographe imprimant (Nihonkohden, WI-380), tandis que l'on enregistre l'électrocardiogramme (plomb II) à l'aide d'un électrocardiographe (Nihonkohden, MC-12). Le tableau V donne les dosages maximaux des composés d'essai n'ayant pas d'effet sur la respiration, la pression sanguine, le rythme cardiaque et l'électrocardiogramme des animaux, ce qui révèle que 6DCNU présente les valeurs de dosage les plus élevées.

Tableau V

Composé d'essai

Dosage (mg/kg)

6DCNU

70

DCNU

20

2MCaG

30

6MC«G

50

GANU

10

6. Absorption et excrétion

On marque l'atome de carbone en position 2 du groupement chloroéthyle (c'est-à-dire C1CH2CH—2) de 6DCNU et de 6MCaG à l'aide de carbone 14C radioactif, et on examine l'absorption et l'excrétion de ces composés en utilisant des rats. Le résultat des essais sont les suivants: les deux composés sont absorbés correctement et excrétés principalement dans l'urine; des administrations intraveineuses et orales montrent presque la même vitesse d'excrétion; dans 6MCaG-14C, 50 à 60% et 80 à 90% de la dose sont excrétés dans l'urine respectivement après 12 h et 96 h après la dose, tandis que 5 à 6% de la dose sont excrétés dans les matières fécales au bout de 96 h et 3 à 4% dans l'expiration pendant 24 h; par ailleurs, dans 6DCNU-14C, 65 à 70% et 75 à 80% de la dose sont excrétés respectivement dans l'urine au bout de 12 h et de 72 h après la dose, tandis que 10 à 15% de la dose sont excrétés dans les matières fécales au bout de 72 h et 3-5% par expiration au bout de 24 h. Des résultats précédents, on peut voir que 6DCNU est excrété plus que 6MC«G dans les matières fécales et, en plus, que la vitesse d'excrétion de 6DCNU est plus rapide que celle de 6MCaG, une telle situation montrant que 6DCNU est moins toxique que 6MCœG.

7. Activité antibactérienne

En utilisant 6DCNU et 6MCaG, on estime les concentrations inhibitrices minimales (appelées CIM) pour différents types de bactéries au moyen de la méthode de la dilution de culture. Les résultats sont représentés dans le tableau VI qui révèle que les deux composés d'essai n'ont pas d'activité antibactérienne substantielle.

Bactérie examinée

CIM ((ig/ml)

6MCaG

6DCNU

Bacillus subtilis ATCC 6633

>200

>200

Escherichia coli NIHJ JC-2

>200

>200

Klebsiella pneumoniae IFM 3008

>200

>200

Mycobacterium smegmatis ATCC 607

>200

>200

Proteus vulgaris AHU 1469

>200

>200

Pseudomonas aeruginosa IFO 3080

>200

>200

Shigella sonnei

>200

>200

Sarcina lutea ATCC 9341

>200

>200

Staphylococcus aureus FDA 209P JC-1

>200

>200

Streptococcus faecalis AHU 1085

>200

>200

Tableau VI

629218

10

Les nouveaux composés de formule II, par exemple 6DCNU de la présente invention, présentent, comme on l'a indiqué ci-dessus, d'excellentes propriétés physiques et pharmacologiques, de telle sorte que les composés de formule II peuvent être, de la même façon que les composés utilisables traditionnels présentant une activité antitumorale, formulés dans des compositions pharmaceutiques par mélange avec des supports solides ou liquides acceptables sur le plan physiologique. Par exemple, les compositions peuvent prendre la forme d'injections, de tablettes, de tablettes revêtues de capsules, de poudres, de granulés, de solutions, d'émulsions ou de suppositoires.

Les supports à utiliser dans de telles compositions peuvent être, par exemple, ceux traditionnellement utilisés pour de telles formes et peuvent comprendre des charges (ou des liants) ou des désintégrants tels que, par exemple, l'amidon, la dextrine, le glucose, le lactose, le sucrose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose de calcium, la cellulose cristallisée, le stéarate de magnésium, l'alginate de sodium, le produit dit Witepsol E85, le produit dit Witepsol W35 et l'alcool polyvinylique; des lubrifiants tels que, par exemple, le talc, l'acide stéarique, des cires, l'hydroxypropylcellulose, et l'acide borique, des produits de revêtement tels que, par exemple, la gomme laque, l'acétate/phtalate de cellulose, et le diéthylaminoacétate de polyvinyl-acétal; des solubilisants tels que, par exemple, la glycérine, le propylèneglycol et le mannitol; des émulsifiants ou des agents de mise en suspension tels que, par exemple, le stéarate de polyoxyéthy-lène, l'éther de polyoxyéthylène et d'alcool cétylique, la gomme arabique et le savon de soude; des stabilisants tels que, par exemple, le sorbitol, le produit dit Tween 80, le produit dit Span 60 et des corps gras et des huiles; des solvants de nombreuses espèces.

La quantité de composé de formule II introduit dans une seule unité de dosage de ladite composition pharmaceutique peut, par exemple, être de 1 à 1000 mg/kg pour des solutions d'injection, de 10 à 500 mg/kg pour des unités de dosage oral et de 5 à 1000 mg/kg pour des suppositoires. Des exemples des compositions sont les suivants:

Injections intraveineuses - goutte à goutte i) 6DCNU 180 mg Eau saline physiologique 300 ml ii)6DCNU 180 mg Electrolyte 200 ml iii) 6DCNU 50 mg Mannitol 125 mg

Injections intraveineuses i) 6DCNU 50 mg Mannitol 100 mg ii) 6DCNU 30 mg Lactose 30 mg iii) 6DCNU 50 mg Eau saline physiologique 5 ml

Comprimés

6DCNU 150 mg

Cellulose cristalline 45 mg

Amidon 25 mg

Lactose 48 mg

Carboxyméthylcellulose de calcium 25 mg

Stéarate de magnésium 2 mg

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Total 300 mg

Granulés

6DCNU 150 mg

Cellulose cristalline 20 mg

Amidon 20 mg

Lactose 40 mg

Carboxyméthylcellulose de calcium 15 mg

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Total 250 mg

Capsules

6DCNU 100 mg

Cellulose cristalline 20 mg

Amidon 18 mg

Lactose 40 mg

Carboxyméthylcellulose de calcium 15 mg

Hydroxypropylcellulose 5 mg

Stéarate de magnésium 2 mg

Total 200 mg

Suppositoires i) Witepsol W35 830 mg Witepsol E85 82 mg Stéarate de polyoxyéthylène 48 mg 6DCNU 340 mg

Total 1300 mg ii) Witepsol W35 830 mg Witepsol E85 82 mg Ether de polyoxyéthylène et d'alcool cétylique 48 mg

6DCNU 340 mg

Total 1300 mg

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Au cours des exemples, les solvants mentionnés avec l'adjectif anhydre se rapportent à ceux présentant un taux d'humidité de moins de 1%.

Exemple 1:

On dissout 6,80 g (24,8 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans 55 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit la solution à une température de 0-5° C. On ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant 4,35 g (22,5 mmol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans 24 ml de méthanol anhydre, tout en agitant, à 20-25°C pendant 10 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1,5 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu à l'aide d'éther éthylique anhydre, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange anhydre éthanol/êther éthylique (1/1) pour obtenir 6,11 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée sous la forme d'aiguilles jaune pâle. Rendement 82,9% ; p.f. 111-112°C (décomposition); [a]^ + 93,2° (C0,5, méthanol).

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,60 H 5,48 N 12,84 Cl 10,80%

Exemple 2:

On dissout 3,11 g (12,2 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-cyanophényle dans 15 ml de dioxanne anhydre et on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant (en mettant en suspension partiellement) 1,93 g (10,0 mmol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannosidedans 15 ml d'éthanol anhydre, tout en agitant à environ 25° C pendant 10 min. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 2 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu à l'aide d'éther éthylique anhydre, on le sèche sous pression réduite et on le,recristallise dans un mélange anhydre d'éthanol et d'éther éthylique (1/1) pour obtenir 2,61 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-I-nitroso-uréesousla forme d'aiguilles jaune pâle. Rendement 79,6%; p.f. 111-112DC (décomposition); [<x]ff + 96,2° (C 0,5, méthanol).

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

11

629218

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82% .

Trouvé: C 36,61 H 5,58 N 12,90 Cl 10,86%

Exemple 3:

On dissout (on met partiellement en suspension) 1,93 g (10,0 mmol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-p-D-glucopyrannoside dans 20 ml d'éthanol anhydre et on ajoute goutte à goutte cette solution à une solution préparée en dissolvant 3,56 g (13 mmol) de N-(2-chloro-éthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, tout en agitant, à 25-26° C pendant 10 min. On agite le mélange réactionnel résultant à la même température pendant 1 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu à l'éther de pétrole et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 2,65 g de 3-(méthyl ß-D-gluco-pyrannos-6-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 81,0% ; p.f. 121-123°C (décomposition); [a]5}} — 6° (C 0,3, méthanol).

Analyse pour Q 0H, 8N307C1 (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,72 H 5,62 N 12,78 Cl 10,74%

Exemple 4:

On dissout 1,79 g (10,0 mmol) de 6-amino-6-déoxy-D-glucopyrannose dans un mélange de 15 ml de méthanol et de 5 ml de diméthylsulfoxyde, et on refroidit la solution à 0-5°C. On ajoute cette solution goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 3,28 g (12,0 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, sous agitation à

0-5°C pendant 30 min. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux obtenu 100 ml d'éther éthylique et on abandonne le mélange à 4°C pendant une nuit. On lave les cristaux ainsi obtenus avec du chloroforme et ensuite avec de l'éther éthylique, on les sèche sous pression réduite et on les recristallise dans un mélange anhydre éthanol/n-hexane (4/1) pour obtenir 2,33 g de 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 74,3%; p.f. 102-103°C (décomposition); [œ]^ + 55° (C0,5, méthanol; la valeur de + 55° diminue à + 31° après 22 h).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,22 H 5,08 N 13,41 Cil 1,35%

Spectre IR (KBr, cm-1): 1680 (vC = O), 1495 (vN = O).

Spectre RMN (DMSO -d6,S): 3,60 (2H, triplet, CH2CH2C1), 4,10 (2H, triplet, CH2CH2C1), 8,25 (1H, triplet, NH).

Exemple 5:

On dissout 2,07 g (10,0 mmol) d'êthyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans un mélange de 10 ml de dioxanne et de 10 ml de méthanol anhydre, et on ajoute cette solution goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 3,43 g (12,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 15 ml de tétrahydrofuranne, sous agitation, à 20-22°C pendant 10 min. On agite le mélange réactionnel à la même température pendant 1 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu à l'aide de méthyléthylcétone et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,55 g de 3-(éthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-

1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée. Rendement 74,6%; p.f. 101-102°C (décomposition); [a]^ + 113° (C 0,3, méthanol).

Analyse pour CnH20N3O7Cl (PM 341,75):

Calculé C 3866 h,90 N 12,30 Cl 10,37%

Trouvé: C 38,74 H 5,82 N 12,22 Cl 10,38%

Exemple 6:

On dissout 3,28 g (12,0 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goytte à cette solution une solution préparée en dissolvant (en mettant partiellement en suspension à 2,35 g (10,0 mmol) de n-butyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans 25 ml d'éthanol sous agitation à 20-25°C pendant 15 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec du n-hexane et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'isopropanol anhydre pour obtenir 2,96 g de 3-(n-butyl-a-D-glucopyrannos-6-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée sous la forme de cristaux jaune pâle. Rendement 80,0%; p.f. 107-109°C (décomposition); [a]^ + 145° (C 0,5, méthanol).

Analyse pour Q3H24N307CI (PM 369,80):

Calculé: C 42,22 H 6,54 NI 1,36 Cl 9,59%

Trouvé: C 42,27 H 6,60 NI 1,38 CI 9,60%

Exemple 7:

De la même manière que dans l'exemple 6, en utilisant 2,21 g (10 mmol) de n-propyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside à la place de 2,35 g de n-butyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside, on obtient 2,60 g de 3-(n-propyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée sous la forme de cristaux jaune pâle. Rendement 73,0%; p.f. 93-95°C (décomposition); [a]^ + 129° (C0,5 méthanol).

Analyse pour C12H22N307C1 (PM 355,77):

Calculé: C 40,51 H 6,23 N 11,81 Cl 9,97%

Trouvé: C 40,62 H 6,18 NI 1,77 Cl 9,92%

Exemple 8:

On dissout 2,35 g (10 mmol) de n-butyl 6-amino-6-déoxy-«-D-glucopyrannoside dans un mélange de 25 ml de méthanol et de 25 ml de tétrahydrofuranne et à cette solution on ajoute 4,40 g (100 mmol) de neige carbonique petit à petit, de telle sorte que l'on transforme le glucopyrannoside en son sel d'addition d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution du sel d'addition acide à une solution qui a été préparée en dissolvant 3,04 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle dans un mélange de 13 ml de tétrahydrofuranne et de 13 ml d'éther isopropylique et qui a été refroidi à 0-5° C, tout en agitant pendant une période de 20 min. On agite le mélange résultant pendant 2 h de plus à 22-25°C. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40°C ou à température inférieure, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec du n-hexane et ensuite avec de l'éther diéthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 3,2 g de 3-(n-butyl a-D-gluco-pyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée sous la forme de cristaux jaune pâle. Rendement 86,5% ; p.f. 107-109°C (décomposition); [ajfj + 147°C (C 0,5, méthanol).

Analyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80):

Calculé: C 42,22 H 6,54 NI 1,36 Cl 9,59%

Trouvé: C 42,25 H 6,71 N 11,34 Cl 9,61%

Exemple 9:

On dissout 110,0 g (0,57 mol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-«-D-glucopyrannoside dans 600 ml de méthanol, et on ajoute à cette solution 75,3 g (1,71 mol) de neige carbonique petit à petit, de telle sorte qu'on transforme le glucopyrannoside en son sel d'addition

5

10

15

20

25

30

35

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45

50

55

60

65

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12

d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution du sel d'addition acide à la solution qui a été préparée en dissolvant 172,0 g (0,63 mol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 1000 ml de tétrahydrofuranne et qui a été refroidie à 0-5° C tout en agitant, pendant une période de 1 h. On agite le s mélange résultant pendant 2 h de plus à 22-25° C. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'éther diéthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange éthanol/ligroïne (4/1) pour obtenir 162,1 g de io 3-(méthyla-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée sous la forme d'aiguilles jaune pâle. Rendement 86,8%;

p.f. 111-112°C (décomposition); [a]$ + 93,2° (C 0,5, méthanol).

Analyse pour C10Hi8N3O7C1 (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,67 H 5,50 N 12,80 Cl 10,81%

Exemple 10:

20

On dissout (on met partiellement en suspension) 1,93 g (10 mmol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans 15 ml d'éthanol et on ajoute à cette solution 7,50 g (170 mmol), petit à petit, de neige carbonique, de telle sorte que l'on transforme ledit glucopyrannoside en son sel d'addition d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution du sel d'addition acide à une solution préparée en dissolvant 2,70 g (12 mmol) de N-méthyl-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 10 ml de benzène tout en agitant, à 20-25°C, pendant une période de 10 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1,5 h de plus. On 30 concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,41 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-1 -méthyl-1 -nitroso-urée sous la forme de 35 cristaux jaune pâle. Rendement 86,4%; p.f. 143-146°C (décomposition); [a]|)5 + 102° (C 0,5, eau).

-^na/yjepourCçH^^Ov (PM 279,25):

Calculé: C 38,71 H 6,14 N 15,05%

Trouvé: C 38,96 H 6,22 N 14,91% 40

Exemple 11:

On dissout 3,86 g (20 mmol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-D-glucopyrannoside dans 20 ml de méthanol, et on ajoute cette solution 45 goutte à goutte à une solution préparée en dissolvant 6,55 g (23,9 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 50 ml de tétrahydrofuranne, tout en agitant à 20-23°C pendant une période de 10 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1 h de plus. On concentre la so solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec 30 ml d'éther diéthylique, on le sèche sous pression réduite et on le dissout dans un mélange chloroforme/éthanol (19/1). On soumet la solution résultante à une Chromatographie de colonne [adsorbant: Kieselgel- 55 60 (dénomination commerciale); solvant de développement: chloroforme/éthanol (19/1)], pour ainsi la fractionner en des fractions d'a-et p-anomère. On concentre les fractions respectives sous pression réduite et on recristallise les résidus cristallins obtenus dans l'éthanol pour obtenir respectivement 2,04 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos- 6° 6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée (appelé a-anomère) et 2,16 g de 3-(méthyl p-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée (appelé p-anomère). Pour l'a-anomère: rendement 31,1%; p.f. 111-113°C (décomposition); [a]^j + 94° (C 1,0, méthanol).

65

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,71 H 5,52 N 12,78 Cl 10,67%

tandis que, pour le p-anomère: rendement 33,0%; p.f. 121-123°C (décomposition); [a]|J — 6° (C 1,0, méthanol).

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,61 H 5,64 N 12,95 Cl 10,93%

La Chromatographie de colonne sur Kieselgel-60 dont on a séparé des fractions d'à- et de p-anomère ci-dessus est, en plus, traitée avec un mélange chloroforme/éthanol (4/1) et on concentre l'éluat que l'on recueille sous pression réduite. On recristallise le résidu cristallin ainsi obtenu dans le méthanol pour obtenir 0,5 g de méthyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside-4,6-carbamate. Rendement 7,6%; p.f. 141-143°C; Wîf + 38,5° (C 0,5, eau).

Analyse pour C8H13N06 (PM 219,20):

Calculé: C 43,84 H 5,98 N6,39%

Trouvé: C 44,01 H 6,00 N6,29%

Exemple 12:

On dissout 6,70 g (24,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 20 ml de toluène et de 20 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant (en mettant partiellement en suspension) 1,92 g (10 mmol) de méthyl 2,6-diamino-2,6-didéoxy-a-D-glucopyrannoside dans 20 ml de méthanol, tout en agitant à 20-22°C pendant une période de 15 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de la méthyléthylcétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 3,78 g de 3,3'(méthyl a-D-glucopyrannos-2,6-di-yl)-bis[l-(2-chloro-éthyl)-l-nitroso-urée]. Rendement 82,0%; p.f. 146-147°C (décomposition); [a] if + 103° (C, 0,3, méthanol).

Analyse pour C13H22N608C12 (PM 461,26):

Calculé: C 33,85 H 4,81 N 18,22 Cl 15,37%

Trouvé: C 33,91 H 4,84 N 18,17 Cl 15,32%

Exemple 13:

On dissout 6,70 g (24,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 15 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml d'acétonitrile et on ajoute goutte à goutte cette solution préparée en dissolvant (en mettant partiellement en suspension) 2,34 g (10 mmol) de n-butyl 2,6-di-amino-2,6-didéoxy-p-gluco-pyrannoside dans 30 ml d'isopropanol tout en agitant, à 20-22° C pendant une période de 10 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2,5 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 3,87 g de 3,3'-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée]. Rendement 76,9%; p.f. 125-127°C (décomposition); [a]^ — 6,5° (C 0,5, eau).

Analyse pour C16H28N608C12 (PM 503,34):

Calculé: C 38,18 H 5,61 N 16,70 Cl 14,09%

Trouvé: C 38,40 H 5,57 N 16,82 Cl 14,12%

Exemple 14:

D'une manière analogue à l'exemple 12, en utilisant 6,20 g (24,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle à la place de 6,70 g de N-(2-chloroêthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle, on obtient 3,77 g de 3,3'-(méthyl a-D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis[l-(2-chloroéthy!)-1 -nitroso-urée]. Rendement 81,8%; p.f. 146-147°C (décomposition); [a]^f + 103° (C0,3, méthanol).

13

629218

Analyse pour C13H22N608C12 (PM 461,26):

Calculé: C 33,85 H 4,81 N 18,22 Cl 15,37%

Trouvé: C 33,96 H 4,82 N 18,16 Cl 15,31%

Exemple 15:

On dissout 6,70 g (24,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans 30 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant 1,78 g (10 mmol) de 2,6-diamino-2,6-didéoxy-D-glucopyrannose dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 10 ml de diméthylformamide, tout en agitant à 10-20°C pendant une période de ?0 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2,5 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu à l'aide d'acétate d'éthyle et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 3,72 g de 3,3'-(D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée]. Rendement 83,2%; p.f. 125-127°C (décomposition).

Analyse pour C12H20N6O8Cl2 (PM 447,23):

Calculé: C 32,33 H 4,51 N 18,79 Cl 15,85%

Trouvé: C 32,17 H 4,48 N 18,73 Cl 15,82%

Exemple 16:

On dissout 96,0 g (0,5 mol) de méthyl 2,6-diamino-2,6-didéoxy-œ-D-glucopyrannoside dans 500 ml de méthanol et on ajoute à cette solution 140,8 g (3,2 mmol) de neige carbonique petit à petit, de façon que l'on transforme le glucopyrannoside en son sel d'addition d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution de sel d'addition acide à la solution que l'on a préparée en dissolvant 327,6 g (1,20 mol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 500 ml de tétrahydrofuranne et de 500 ml de dioxanne et qui a été refroidie à 0-5° C tout en agitant pendant une période de 1 h. On agite le mélange résultant à 22-25°C pendant 2 h et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 200,6 g de 3,3'-(méthyla-D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée]. Rendement 87,0%; p.f. 146-147°C (décomposition); [a]ft + 103° (C 0,3, méthanol).

y4/îa/>>,sepourCi3H22N608Cl2 (PM 461,26):

Calculé: C 33,85 H 4,81 N 18,22 Cl 15,37%

Trouvé: C 33,90 H 4,85 N 18,20 Cl 15,26%

Exemple 17:

On dissout 1,79 g (10 mmol) de 2-amino-2-déoxy-D-gluco-pyrannose dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 5 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute goutte à goutte cette solution à une solution préparée en dissolvant 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloro-éthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 10 ml de chlorure de méthylène et de 10 ml de tétrahydrofuranne tout en agitant à 20-25°C pendant une période de 10 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1,5 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de l'éther de pétrole; on le sèche sous pression réduite, et on le recristallise dans de l'éthanol pour obtenir 2,56 g de 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rende-ment81,6%; p.f. 147-148°C (décomposition).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,32 H 5,16 N 13,29 Cl 11,19%

Exemple 18:

On dissout 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 20 ml de dioxanne et de 10 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant 1,93 g (10 mmol) de méthyl 2-amino-2-déoxy-«-D-glucopyrannoside dans 15 ml de méthanol, tout en agitant à 20-22°C pendant une période de 10 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1 h de plus et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 2,67 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 81,4%; p.f. 144-146°C (décomposition); [<x]^f + 104° (C0,5, méthanol).

Analyse pour C10Hi8N3O7C1 (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,72 H 5,64 N 12,78 Cl 10,86%

Exemple 19:

D'une manière analogue à l'exemple 18, en utilisant le méthyl 2-amino-2-déoxy-p-D-glucopyrannoside à la place du méthyl

2-amino-2-déoxy-a-D-glucopyrannoside, on obtient 2,65 g de

3-(méthyl ß-D-glucopyrannose-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 80,8%; p.f. 152-154°C (décomposition);

Mî>5 - 4,4°.

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,61 H 5,63 N 12,93 Cl 10,75%

Exemple 20:

On dissout 3,04 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-cyanophényle dans un mélange de 10 ml de tétrachlorure de carbone et de 10 ml de tétrahydrofuranne, et on ajoute goutte à goutte dans cette solution une solution préparée en dissolvant 1,93 g (10 mmol) de méthyl 2-amino-2-déoxy-œ-D-glucopyrannoside dans 15 ml de méthanol, tout en agitant à 30-35°C pendant une période de 10 min. Ensuite, on réalise un mode opératoire semblable à celui de l'exemple 18 pour obtenir 2,49 g de 3-(méthyl a-D-glucopy rannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 75,9%; p.f. 144-146°C (décomposition); [a]|f + 104° (C0,5, méthanol).

Analyse pom: C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,61 H 5,63 N 12,91 C110,74%

Exemple 21:

On dissout 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyI)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans 30 ml de dioxanne et on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant (en mettant partiellement en suspension) 2,35 g (10 mmol) de n-butyl 2-amino-2-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans 30 ml d'éthanol, tout en agitant à 20-25°C pendant une période de 15 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 4 h de plus, et on concentre ensuite la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de l'éther éthylique et ensuite avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans l'isopropanol pour obtenir 2,93 g de 3-(n-butyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée sous forme de cristaux jaune pâle. Rendement 79,2%; p.f. 138-140°C (décomposition); [œ]^ + 118° (C0,2, méthanol).

Analyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80):

Calculé: C 42,22 H 6,54 NI 1,36 Cl 9,59%

Trouvé: C 42,28 H 6,62 N 11,38 Cl 9,52%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

629218

14

Exemple 22:

On dissout 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on ajoute goutte à goutte à cette solution une solution préparée en dissolvant 2,35 g (10 mmol) de n-butyl 2-amino-2-déoxy-ß-D-glucopyrannoside dans 30 ml de méthanol anhydre, tout en agitant à environ 30° C pendant une période de 15 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle obtenue à 50° C et en dessous,

sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec du n-hexane et ensuite de la méthyléthylcétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans l'éthanol anhydre pour obtenir 3,01 g de 3-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée. Rendement 81,3%; p.f. 150-152°C (décomposition); D*]ü — 30° (C 0,3, méthanol).

Analyse pour C13H24N307C1 (PM 369,80):

Calculé: C 42,22 H 6,54 N 11,36 Cl 9,59%

Trouvé: C 42,28 H 6,60 N 11,32 Cl 9,52%

Exemple 23:

D'une manière analogue à l'exemple 21, en utilisant 2,21 g (10 mmol) de n-propyl 2-amino-2-déoxy-«-D-glucopyrannoside à la place de 2,35 g de n-butyl 2-amino-2-déoxy-a-D-glucopyrannoside, on obtient 2,62 g de 3-(n-propyl a-glucopyrannos-2-yl)-

1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée sous la forme de cristaux jaune pâle. Rendement 73,6%; p.f. 122-124°C (décomposition); [a]^f + 86° (C0,5, eau).

Analyse pour Cj2H22N307C1 (PM 355,77):

Calculé: C 40,51 H 6,23 N 11,81 Cl 9,97%

Trouvé: C 40,45 H 6,38 N 11,92 Cl 10,04%

Exemple 24:

On dissout 2,70 g (12 mmol) de N-méthyl-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans 20 ml de toluène et on ajoute goutte à goutte dans cette solution une solution préparée en dissolvant (en mettant partiellement en suspension) 1,93 g (10 mmol) de méthyl 2-amino-

2-dêoxy-x-D-glucopyrannoside dans 30 ml d'éthanol, tout en agitant, à environ 50° C, pendant 15 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 1,5 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 50°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec du n-hexane et ensuite avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite, et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 2,13 g de 3-(méthyl a-D-g!ucopyrannos-2-yl)-l-méthyl-1-nitroso-urée. Rendement 76,3%; p.f. 130-133°C (décomposition); [a]^ + 107° (C 0,5, eau).

Analyse pour C9H17N307 (PM 279,25):

Calculé: C 38,71 H 6,14 N 15,05%

Trouvé: C 39,02 H 6,31 N 14,90%

D'une manière analogue à ce qui précède, en utilisant le méthyl 2-amino-2-déoxy-p-D-glucopyrannoside à la place du méthyl

2-amino-2-déoxy-a-D-glucopyrannoside, on obtient 2,08 g de

3-(méthyl p-D-glucopyrannos-2-yl)-l-méthyl-l-nitroso-urée. Rendement 74,5%; p.f. 185-187°C (décomposition); [a]^ — 21,0° (C0,5, eau).

Analyse poxa C<)Hi7N307 (PM 279,25):

Calculé: C 38,71 H 6,14 N 15,05%

Trouvé: C 38,89 H 6,21 N 14,86%

Exemples 25-32:

D'une manière analogue à l'exemple 24, en utilisant dans chaque cas d'autres composés de nitrosocarbamate (12,0 mmol chaque fois) et d'autres composés de glucopyrannoside (10,0 mmol chaque fois) à la place respectivement de N-mêthyl-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle et de méthyl 2-amino-2-déoxy-a(ou ß)-D-glucopyrannoside, on obtient d'autres composés de glucopyrannosenitroso-urée. Les résultats sont donnés dans le tableau VII.

( Tableau en page suivante),

Exemple 33:

On dissout 96,6 g (0,50 mol) de méthyl 2-amino-2-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans 500 ml de méthanol anhydre, et on refroidit la solution à 0-5°C. On ajoute à cette solution 66,0 g (1,5 mol) de neige carbonique petit à petit, de telle sorte qu'on transforme le glucopyrannoside en son sel d'addition d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution de sel d'addition d'acide à une solution préparée en dissolvant 163,8 g (0,60 mol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 500 ml de toluène tout en agitant, à 0-5°C, pendant une période de 1 h. On agite le mélange résultant à 22-25°C pendant 2 h de plus. On concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 50° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'éther éthylique anhydre et ensuite avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 143,0 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 87,3%; p.f. 144-146°C (décomposition); [a]|f 4- 104° (C 0,5, méthanol).

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,73 H 5,68 N 12,67 Cl 10,75.

Exemple 34:

On dissout 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 10 ml de diméthylformamide anhydre et de 10 ml d'éthanol anhydre, et on ajoute à cette solution petit à petit 1,79 g (10 mmol) d'une poudre de 1-amino-l-déoxy-p-D-glucopyrannose tout en agitant à 5-10°C pendant une période de 10 min. Après avoir ajouté au mélange résultant 5 ml de diméthylformamide anhydre, on agite à nouveau à 10°C pendant 5 h, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'éther éthylique anhydre et ensuite avec de l'acétone et on le sèche sous pression réduite, puis on le recristallise dans un mélange anhydre éthanol/êther éthylique (1/5) pour obtenir 2,47 g de 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 78,7%; p.f. 77-78°C (décomposition); [a]|f — 10,3° (C 1,0,

eau).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,41 H 5,18 N 13,52 Cl 11,42%

Exemple 35:

D'une manière analogue à l'exemple 34, en utilisant 3,04 g (12mmol) de N-(12-chloroéthyl-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle à la place de 3,28 g de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle, on obtient 2,33 g de 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 74,3%; p.f. 77-78°C (décomposition); [«ft5 - 10,3° (C 1,0, eau).

Exemple 36:

On dissout (on met partiellement en suspension) 1,79 g (10 mmol) de 1-amino-l-déoxy^-D-glucopyrannose dans 40 ml d'éthanol anhydre et on refroidit la solution à 0-5°C. On ajoute à cette soltuion 2,2 g (50 mmol) de neige carbonique petit à petit, de telle sorte que l'on transforme le glucopyrannose en son sel d'addition d'acide carbonique. On ajoute goutte à goutte cette solution de sel d'addition d'acide à une solution préparée en dissolvant 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mé-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15 629218

Tableau VII

Exemple N°

Composé de nitrosocarbamate

Composé de glucopyrannoside

Composé de glucopyranose-nitroso-urée

Nom chimique

Rendement (%)

P.F. (°C) décomposition

Md C 0,5, eau

25

N-n-propyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle méthyl 2-amino-

2-déoxy-a-D-

glucopyrannoside

3-(méthyI a-D-glucopyrannos-2-yl)-1-n-propyl-1-nitroso-urée

77,0

118-120

+ 88°

26

N-éthyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle

éthyl 2-amino-

2-déoxy-a-D-

glucopyrannoside

3-(éthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -éthyl-1 -nitroso-urée

72,4

114-116

+ 135°

27

N-éthyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle

éthyl 2-amino-

2-déoxy-p-D-

glucopyrannoside

3-(éthyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1-éthyl-1-nitroso-urée

70,2

122-124

- 26°

28

N-méthyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle n-propyl 2-amino-

2-déoxy-a-D-

glucopyrannoside

3-(n-propyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -méthyl-1 -nitroso-urée

73,5

112-114

+ 142°

29

N-méthyl-N-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle n-butyl 2-amino-

2-déoxy-p-D-

glucopyrannoside

3-(n-butyl ß-D-glucopyrannos-2-yl)-1 -méthyl-1 -nitroso-urée

78,8

214-216

- 45°

30

N-méthyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle méthyl 6-amino-

6-déoxy-a-D-

glucopyrannoside

3-(méthyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-1 -méthyl-1 -nitroso-urée

80,2

143-146

+ 102°

31

N-éthyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle

éthyl 6-amino-

6-déoxy-p-D-

glucopyrannoside

3-(éthyl ß-D-glucopyrannos-6-yl)-1-éthyl-1-nitroso-urée

72,3

136-138

- 20°

32

N-n-butyl-N-

nitrosocarbamate d'o-nitrophényle n-propyl 6-amino-

6-déoxy-a-D-

glucopyrannoside

3-(n-propyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-1 -n-butyl-1 -nitroso-urée

74,2

112-114

+ 122°

lange de 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 10 ml de benzène sous agitation à 0-5°C pendant une période de 1 h. On agite ensuite le so mélange résultant à 20-25° C pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 50° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'éther éthylique anhydre et ensuite avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange d'isopropanol 55 anhydre pour obtenir 2,72 g de 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée. Rendement 86%; p.f. 77-78°C (décomposition); [a]^ — 10,3° (C 1,0, eau).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69): 60

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,52 H 5,10 N 13,32 Cl 11,26%

Exemple 37:

D'une manière analogue à l'exemple 36, en utilisant 3,04 g «s

(12mmol) de N-(2-chloroéthyl-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle à la place de 3,28 g de N-(2-chloroéthyl)-N-nitro-socarbamate d'o-nitrophényle, on obtient 2,68 g de 3-(ß-D-

glucopyrannosyl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 85,3%; p.f. 77-78°C (décomposition); [a]^ — 11° (C 1,0, eau).

Exemple 38:

D'une manière analogue à l'exemple 36, en utilisant le 2-amino-2-déoxy-D-glucopyrannose à la place du 1-amino-l-déoxy-p-D-glucopyrannose, on obtient 2,71 g de 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 86,5%; p.f. I47-148°C (décomposition).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,52 H 5,19 N 13,37 Cl 11,41%

Exemple 39:

On dissout 1,79 g (10 mmol) de 2-amino-2-déoxy-D-glucopyrannose dans un mélange de 20 ml de méthanol anhydre et de 10 ml de diméthylformamide, et on refroidit la solution à 0-5° C. On ajoute à cette solution 2,2 g (50 mmol) de neige carbonique petit à petit, de telle façon que l'on convertisse le glucopyrannose en son sel

629218

16

d'addition d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette solution du sel d'addition acide à une solution préparée en dissolvant 3,04 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-cyanophényle dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 10 ml de chlorure de méthylène tout en agitant, à 0-5° C, pendant une période de 1 h. On agite le mélange résultant à 22-25°C pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'éther de pétrole, on le sèche sous pression et on le recristallise dans de l'éthanol anhydre pour obtenir 2,58 g de 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée. Rendement 82,2%; p.f. 147-148°C (décomposition).

Analyse pour C9H1(5N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,54 H 5,08 N 13,32 Cl 11,23%

Exemple 40:

On dissout 1,79 g (10 mmol) de 6-amino-6-déoxy-D-glucopyrannose dans un mélange de 20 ml d'éthanol anhydre et de 20 ml de diméthylsulfoxyde et on refroidit la solution à 0-5° C. On ajoute à cette solution 3,3 g (75 mmol) de neige carbonique petit à petit, de telle façon que l'on transforme le glucopyrannose en son sel d'addition d'acide carbonique. On ajoute ensuite goutte à goutte cette soltuion du sel d'addition d'acide à une solution préparée en dissolvant 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitroso-carbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre et de 10 ml de toluène, tout en agitant à 0-5°C pendant une période de 30 min. On agite, en plus, le mélange à 20-25°C pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux ainsi obtenu 80 ml d'éther éthylique et on abandonne la solution à 4°C pendant une nuit. On lave le résidu cristallin obtenu avec du chloroforme et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange anhydre d'éthanol n-hexane (4/1) pour obtenir 2,70 g de 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-1 -(2-chloroéthyl)-l -nitroso-urée. Rendement 86,1%; p.f. 102-103°C (décomposition); [a]^ + 55° (C0,5, méthanol; la valeur de +55° diminue à +37° au bout de 18 h).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,55 H 5,10 N 13,33 Cl 11,42%

De la même manière, on ajoute 0,40 g (1,28 mmol) de 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée obtenu comme ci-dessus à un mélange de 7 ml de pyridine et de 5 ml d'anhydride acétique à 0-5°C et on agite le mélange pendant 2 h. On enregistre la fin de la réaction d'acétylation par Chromatographie de couche mince [Silicagel; solvant de développement: benzène/éthanol (5/1)] et on verse ensuite la solution dans environ 11 d'eau et de glace sous agitation. On recristallise le résidu cristallin obtenu dans l'éthanol pour obtenir 0,16 g de l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-3-(tétra-0-acétyl-D-glucopyrannos-6-yl)urée, ledit composé d'urée étant un mélange d'environ 70% d'a-anomère et d'environ 30% de p-anomère. Rendement 26,1 %; p.f. 115-117°C (décomposition); [a]^ + 74° (C 0,5, méthanol).

Analyseront C17H24N3011C1 (PM 481,84):

Calculé: C 42,38 H 5,02 N8,72 Cl 7,36%

Trouvé: C 42,49 H 5,13 N8,68 Cl 7,44%

Spectre IR (KBr, cm-i): 3375(vN-H), 1740(vCOCH3),

1715(vC = O), 1535(8N—H), 1485(vN = O), 1230(vCOCH3).

Spectre RMN (CDC13,S): 2,05,2,14,2,20(12H,COCH3), 3,70(2H, triplet, CH2CH2C1), 4,18(2H, triplet, CH2C1), 5,75(0,3H, doublet, J = 7Hz, de p-anomère C! — H, 6,45(0,7H, doublet, J = 4Hz, d'a-anomère C! —H), 7,20(1H, triplet, NH).

Exemple 41:

D'une manière analogue à la première préparation décrite dans l'exemple 40, en utilisant 3,17 g (12,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)- N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle à la place de 3,28 g de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle, on obtient 2,66 g de 3-(d-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroêthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 84,8%; p.f. 102-103°C (décomposition); [«]$ + 55° (C0,5, méthanol; la valeur de +55° diminue à +31° au bout de 22 h).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,52 H 5,08 N 13,45 Cl 11,45%

Exemple 42:

D'une manière analogue à l'exemple 16, en utilisant 117,0 g (0,50 mol) de n-butyl 2,6-diamino-2,6-didéoxy-p-D-glucopyranoside à la place de 96,0 g de méthyl 2,6-diamino-2,6-didéoxy-a-D-gluco-pyrannoside, on obtient 214,4 g de 3,3'-(n-butyl p-D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée]. Rendement 85,2%; p.f. 125-127°C (décomposition); [a]^ — 7° (C0,5, eau).

^rtûfyjepour CI6H28N608C12 (PM 503,34):

Calculé: C 38,18 H 5,61 N 16,70 Cl 14,90%

Trouvé: C 38,29 H 5,75 N 16,52 Cl 14,22%

Exemple 43:

On dissout 9,66 g (50 mmol) de méthyl 2-amino-2-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 20 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute à cette solution de la poudre d'acide citrique sous agitation, pour ajuster le pH de la solution à 9,5. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution préparée en dissolvant 16,4 g (60 mmol) de N-(2-chloro-éthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 150 ml de tétrahydrofuranne et de 100 ml de toluène, sous agitation à 0-5° C pendant une période de 10 min. On agite le mélange résultant à 20-25° C pendant 2 h supplémentaires, et on concentre le mélange réactionnel ainsi obtenu à 40° C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec de l'éther éthylique et ensuite avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans le méthanol pour obtenir 13,8 g de 3-(méthyl a-D-glucopyrannos-2-yl)-1 (2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 84,3%; p.f. 144-146°C (décomposition); [a]^ + 104° (C0,5, méthanol).

/Iwa/ysepour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,57 H 5,58 N 12,89 Cl 10,76%

Exemple 44:

On dissout 3,86 g (20 mmol) de méthyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans 40 ml de méthanol et on ajoute à cette solution de l'acide formique goutte à goutte sous agitation, pour ajuster le pH de la solution à 8,5. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution préparée en dissolvant 6,55 g (23,9 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne et de 20 ml de dioxanne sous agitation, à 20-24° C, pendant une période de 20 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu dans l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange anhydre éthanol n-hexane (4/1) pour obtenir 5,43 g de 3-(mêthyl-a-D-glucopyrannos-6-yl)-l-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée. Rendement 83,0%; p.f. 111-113°C (décomposition); [a]|| + 94° (C 0,5, méthanol).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Analyse pour C10H18N3O7Cl (PM 327,72):

Calculé: C 36,65 H 5,54 N 12,82 Cl 10,82%

Trouvé: C 36,78 H 5,42 N 12,77 Cl 10,91%

Exemple 45:

On dissout 2,35 g (10 mmol) de n-butyl 6-amino-6-déoxy-a-D-glucopyrannoside dans un mélange de 50 ml d'isopropanol et de 50 ml de diméthylformamide, et on ajoute à cette solution de la poudre d'acide succinique sous agitation, pour ajuster le pH de la solution à 9,1. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution préparée en dissolvant 3,17 g (12,5 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle à un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml de benzène, sous agitation, à 0-10°C pendant une période de 30 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue après filtration, à 40°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec du n-hexane et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite, et on le recristallise dansl'isopropanol pour obtenir 3,13 g de 3-(n-butyl a-D-glucopyrannos-6-yl)-

1-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée. Rendement 84,6%; p.f. 108-109°C (décomposition); + 147° (C 0,5, eau).

Analyse pour Ca3H24N307Cl (PM 369,80):

Calculé: C 42,22 H 6,54 NI 1,36 Cl 9,59%

Trouvé: C 42,28 H 6,42 NI 1,43 Cl 9,54%

Exemple 46:

On dissout 1,79 g (10 mmol) de 6-amino-6-déoxy-D-gluco-pyrannose dans un mélange de 10 ml de méthanol et de 10 ml d'isopropanol, et on ajoute goutte à goutte à cette solution de l'acide formique sous agitation, pour ajuster le pH de la solution à 7,8. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution préparée en dissolvant 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'acétate d'éthyle tout en agitant à 0-5°C pendant une période de 30 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On ajoute au résidu huileux obtenu de l'éther éthylique et on abandonne la solution à 0-5° C pendant une nuit. On lave le résidu cristallin obtenu avec du chloroforme et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange anhydre éthanol n-hexane (4/1) pour obtenir 2,71 g de 3-(D-glucopyrannos-6-yl)-l (2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 86,3%; p.f. 102-103°C (décomposition); [a]^ + 55° (C 0,5, méthanol; la valeur de +55° diminue à +31° au bout de 22 h).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,38 H 5,13 N 13,32 Cl 11,45%

Exemple 47:

D'une manière analogue à l'exemple 46 en utilisant le 2-amino-

2-déoxy-D-glucopyrannose à la place du 6-amino-6-déoxy-D-gluco-pyrannose, on obtient 2,58 g de 3-(D-glucopyrannos-2-yl)-

629218

1-(2-chloroéthyl)-1-nitroso-urée. Rendement 82,3%; p.f. 147-148°C (décomposition).

Analyse pour C9H16N307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,42 H 5,07 N 13,52 Cl 11,21%

Exemple 48:

On dissout 2,20 g (10 mmol) de n-propyl 2,6-diamino-2,6-didéoxy-a-D-glucopyrannoside dans un mélange de 10 ml d'isopropanol et de 5 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute goutte à goutte à cette solution de l'acide lactique sous agitation, pour ajuster le pH de la solution à 8,3. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution préparée en dissolvant 6,10 g (24 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-cyanophényle dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 10 ml d'isopropanol, tout en agitant à 0-5° C pendant une période de 30 min. On agite le mélange résultant à 22-25° C pendant 2 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 30°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin obtenu avec du n-hexane et ensuite avec de l'éther éthylique, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange anhydre éthanol n-hexane (4/1) pour obtenir 4,08 g de 3,3'-(n-propyl a-D-glucopyrannos-2,6-diyl)-bis[l-(2-chloroéthyl)-l-nitroso-urée]. Rendement 83,4%; p.f. 117-119°C (décomposition); [a]^ + 110° (C0,5, méthanol).

Analyse pour C15H26N608C12 (PM 489,31):

Calculé: C 36,82 H 5,36 N 17,18 Cl 14,49%

Trouvé: C 36,73 H 5,42 N 17,29 Cl 14,35%

Exemple 49:

On dissout 1,79 g (10 mmol) de 1-amino-l-déoxy-p-D-gluco-pyprannose dans un mélange de 20 ml de méthanol et de 10 ml de dioxanne, et on ajoute goutte à goutte à cette solution un mélange d'acide formique et d'acide citrique sous agitation, pour ajuster le pH de la solution à 9,1. On ajoute ensuite goutte à goutte la solution résultante à une solution préparée en dissolvant 3,28 g (12 mmol) de N-(2-chloroéthyl)-N-nitrosocarbamate d'o-nitrophényle dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et de 15 ml de dioxanne, sous agitation à 5-10°C, pendant une période de 30 min. On agite le mélange résultant à la même température pendant 4 h de plus, et on concentre la solution réactionnelle ainsi obtenue à 40°C et en dessous, sous pression réduite. On lave le résidu cristallin ainsi obtenu avec de l'éther éthylique anhydre et ensuite avec de l'acétone, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans un mélange anhydre éthanol/éther éthylique (4/1) pour obtenir 2,56 g de 3-(ß-D-glucopyrannosyl)-1 -(2-chloroéthyl)-1 -nitroso-urée. Rendement 81,5%; p.f. 77-78°C (décomposition).

Analyse pour C9H1<SN307C1 (PM 313,69):

Calculé: C 34,46 H 5,14 N 13,40 Cl 11,30%

Trouvé: C 34,42 H 5,08 N 13,29 Cl 11,42%

La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de variantes et de modifications qui apparaîtront à l'homme de l'art.

17

5

10

15

20

25

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45

50

55

r

Claims (20)

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1. Procédé de préparation de dérivés du glucopyrannosenitroso-urée de formule générale:

OH

HO

R1 représentant le groupement hydroxyle, un groupement alcoxy contenant de l,à 4 atomes de carbone ou un groupement 1-nitroso-urée Nj-substitué de formule:

-NH-C-N-R8 II I O NO

dans laquelle R8 représente un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement 2-chloroéthyle; et R2 et R3, semblables ou différents, représentant chacun le groupement hydroxyle ou un groupement 1-nitroso-urée ^-substitué de formule:

-NH-C-N-R8

II I

O NO

R8 étant comme défini précédemment; avec la restriction que R1, R2 et R3 ne soient pas tous les mêmes, et qu'au moins un de ces groupements représente un groupement 1-nitroso-urée Nl-substitué, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé d'amino-glucopyrannose de formule générale:

CH2R5 (ÏV)

OH

HO

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule IV dans laquelle R4 est le groupement hydroxyle ou un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est un groupement amino ou un sel d'addition acide du groupement amino; et R6 est le groupement hydroxy.

2

REVENDICATIONS

3

629218

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule IV dans laquelle R4 est le groupement hydroxy ou un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone; et chaque Rs et Rs est un groupement amino ou un sel d'addition acide du groupement amino.

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule IV dans laquelle R4 est le groupement hydroxy, ou un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone; R5 est le groupement hydroxy; et Rs est un groupement amino ou un sel d'addition acide du groupement amino.

5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule IV dans lequel R4 est un groupement amino ou un sel d'addition d'acide du groupement amino et chaque Rs et R6 est un groupement hydroxy.

6. Procédé selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que R4 dans le composé de formule IV est un membre choisi dans le groupe constitué des groupements méthoxy, éthoxy, n-propoxy et n-butoxy.

6

R4 représentant le groupement hydroxyle, un groupement alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou le groupement amino ou un sel d'addition acide au groupement amino; et R5 et R6, semblables ou différents, représentant chacun le groupement hydroxyle ou un groupement amino ou un sel d'addition d'acide au groupement amino; avec la restriction que R4, R5 et R6 ne soient pas tous les mêmes, et qu'au moins un de ces groupes représente un groupement amino ou un sel d'addition d'acide formé à partir de ce groupement, avec un composé de N-nitrosocarbamate N-substitué de phényle substitué de formule générale:

R7 (V)

O-C-N-R

O NO

dans laquelle R7 représente un groupement nitro ou cyano, et R8 est comme défini précédemment.

7. Procédé selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que le/les sels d'addition acide est/sont formé(s) à partir d'acides faibles.

8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide faible est l'acide carbonique.

9. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule V dans lequel R7 est le groupement nitro.

10

10. Procédé selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'on utilise un composé de formule V dans laquelle R7 est un groupement cyano.

11. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température inférieure à 60°C.

12. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température inférieure à 60°C.

13. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température inférieure à 80° C.

14. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction à une température inférieure à 30° C.

15

20

25

30

35

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45

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55

60

65

15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un mélange d'un membre choisi dans le groupe constitué du méthanol, de l'éthanol et de l'isopropa-nol avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétrahydro-furanne, du toluène, du dioxanne, du benzène, de l'acétate d'éthyle, de l'éther isopropylique, du diméthylformamide et du diméthyl-sulfoxyde.

16. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un mélange d'un membre choisi dans le groupe comprenant le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, avec un membre choisi dans le groupe comprenant le tétrahydro-furanne, le toluène, le dioxanne, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, la diméthylformamide et le diméthylsulfoxyde.

17. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un mélange d'un membre choisi dans le groupe constitué du méthanol, de l'éthanol et de l'isopropanol avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétra-hydrofuranne, du toluène, du dioxanne, du benzène, de l'acétate d'éthyle, du chlorure de méthylène, du tétrachlorure de carbone, du diméthylformamide et du diméthylsulfoxyde.

18. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un mélange d'un membre choisi dans le groupe constitué du méthanol, de l'éthanol et de l'isopropanol avec un membre choisi dans le groupe constitué du tétrahydro-furanne, du dioxanne, du benzène, de l'acétate d'éthyle et du diméthylformamide.

s

19. 1 -(Alkyle ou 2-chloroéthyl)-3-(D-glucopyrannos-6-yl)-1-nitroso-urée obtenue par le procédé selon la revendication 1, de formule générale:

NO

CH-NHCON-R

OH

Oh"

HO

OH

dans laquelle R8 représente un groupement alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupement 2-chloroéthyle.

20. Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que R8 est un membre choisi dans le groupe constitué des groupements éthyle, méthyle, n-propyle et n-butyle.