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Publication number: BE629007A
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Description


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  La présente invention a trait a un   procédé   pour la pré- 
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 parât ion de composée hétdrOcycliqu$$, ainsi qu'à des composés pharmaceutiques les contenant en tant que substance active# Les composés obtenue suivant l'invention sont les dérivés d'iso- quinoléine représentés par la formule générale 
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 dans laquelle Ri et Kg représentent de l'hydrogène ou un groupe alooxy inférieur ou, ensemble, un groupe   alcoylènedioxy,   ainsi que leurs sels. 



   R1 et R2 dans la formule générale susdite, qui peuvent être identiques ou différente, représentent soit de l'hydro- 
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 gène, soit un groupe alcoxy, par exemple le groupe méthoxy, soit encore le groupe alooyl&nld10X1, le groupe méthylènedloxy étant   préfère.   



   Les composes de la formule   générale   1 sont basiques et forment des sels d'addition d'acide avec des acides inorganiques et organiques. Des sels d'addition appropries sont obtenus par 
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 exemple avec les acides halogenohydriques, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, fluorhydriquej avec d'autres acides minéraux, tels que les acides sulfurique, nitrique, phosphorique, ato. j des acides alooyl- ou arylaulfon" 1qut., tolu que lui acides ;thanulfon1qu., p-tolu'nteulfon1qu.. 

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 benzènesulfonique,   etc.;

     ainsi qu'avec d'autres acides organique tels que les acides   acétique,   tartrique, maléique, citrique, benzoïque, salioylique, ascorbique!   etc*   
Les composée de la formule générale I peuvent être préparés par réaction d'un dérivé 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la formule générale 
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 dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, avec un composé donnant le radical de oarboxamidine. 



   On peut par exemple préparer les composés de la formule générale I en faisant réagir un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydreisoquinoléine de la formule générale II aveo du cyanamide ou un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule générale 
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 dans laquelle R3 représente un groupe alocylmercapte, alooxy, ou un radical pyazolyle-(1) éventuellement   aube-   titué par un groupe alcoyle, et transforme éventuellement le sel d'addition d'acide obtenu en la base libre ou en un autre sel d'addition   d'acide.   

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   Selon l'une des   aises     @@     @@uvre   du   procédé     susdit,   on fait réagir un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec du   cyan@@ide,   Cette   rotation   est effectuée de préférence en   présence   d'un solvant non-polaire, tel que le toluène ou le xylène.

   Les partenaires de réaction sont placé avantageusement en quantité   équimolaire   dans le   solvant.   Ce solvant permet de mieux contrôler la réaction, qui autrement se déroule violemment à une température d'env. 150-   170 .   Les substance  de départ,   dissoutes dans   le   solvant,   sont avantageusement   chauffées   pendant plusieurs heures au reflux. 



  En utilisant le toluène, on obtient une réaction pratiquement totale après deux heures de chauffage* 
Selon une autre mise en oeuvre du procédé susdit, on fait réagir un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec un sel d'addition d'acide de 2-al- coyl-2-isothiourée. En utilisant un sel   d'addition   d'acide de cette dernière substance, on obtient un sel d'addition d'acide du composé de la formule générale I. Pour le succès de cette réaction, il   n'est   pas nécessaire d'observer une température déterminée. La réaction peut se faire à la température am- biante, ou   à   une température située mi-dessus ou   au-dessous   de la température ambiante.

   Il n'est pas non plus nécessaire d' observer une pression quelconque; on peut travailler aussi   bient   à pression normale, qu'à pression réduite, ou à sur- pression. Il est avantageux de conduire la réaction   dans   un milieu capable de dissoudre les partenaires de réaction) comme tel milieu, on peut utiliser les agents usuels, par exemple l'eau, l'alcool aqueux ou un solvant préparé   avec   des liquides miscible   à   l'eau. 

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   Suivant   un*   autre mise en oeuvre du   procède   susdit, on fait réagir   le   dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec un sel d'addition d'acide de 2-al-   ooyl-2-pseudourée;   par l'utilisation d'un sel d'addition d'acide du dérivé d'urée, on obtient des sels d'addition d'acide des   composée de   la formule générale I. Pour le   succès   de cette ré- action, il n'est pas nécessaire d'observer une température dé- terminée. La réaction peut se faire à la température ambiante, ou à une température située au-dessus ou au-dessous de la   tempé-   rature ambiante.

   Il est avantageux de faire réagir à pression normale et à une température située entre env. la température ambiante et env. 100 , de préférence à env.   50-80 .   Il est égale- ment avantageux de mettre en oeuvre la réaction dans un milieu dissolvant les deux partenaires de réaction; à cet effet, on peut utiliser les milieux liquides usuels, tels qu'un système aqueux ou aqueux-alotolique, ou un système aqueux préparé avec un autre solvant miscible à l'eau.      



   Les composés de la formule générale 1 peuvent, suivant un autre mode d'exécution, être préparés par réaction d'un dérivé de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine de la formule géné- rale II avec une pyrazolyl-(1)-carboxamidine éventuellement substituée par un groupe alcoyle. Pour la réaction, on utilise avantageusement un sel d'addition d'acide de 3,5-dialcoyl-pyrazo- 
1yl-(1à-carboxamidine. En utilisant un sel d'addition d'acide de cette dernière substance, on obtient un sel d'addition d' acide du composé de la formule générale I. Pour le succès de cette réaction, il n'eat pas nécessaire d'observer une tempéra- ture déterminée. La réaction peut se faire à la température 

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 ambiante.,ou à une température située   au-dessus   ou au-dessous de la température ambiante.

   Il   n'est   pas non plus nécessaire d' observer une pression quelconque; on peut travailler aussi bien à pression normale, qu'à pression réduite ou à surpression. Il est avantageux de faire réagir a env. la pression normale et una température située entre la température ambiante et env. 
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  100 , de préférence à env. 70-100 . La réaction est aussi de préférence mise en oeuvre dans un milieu servant de solvant aux deux partenaires de réaction; comme tel solvant, on peut utiliser les agents usuels, par exemple un système aqueux ou aqueux-al- 
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 ocoma, ou un système aqueux préparé avec un autre solvant mis- cilbe à l'eau. 



   Les sels d'addition d'acide obtenus suivant l'une ou l'autre des mises en oeuvre susdites peuvent être transformés de manière usuelle en les   bases   libres ou en d'autres sels d'addition d'acide. 



   Exemple 1 
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 13 g de l,2,3*4¯tétrahydroisoquinoléine et 17 <5 de brom- hydrate de 2-éthyl-2-isothtouré  sont dissous dans envi 50 ml d'eau. 



  Lorsqu'on secoue, il se forme une solution claire, qui est chauffée pendant 3   heure. 1   80 . Le mélange obtenu est concentre à siooité dans le   vide à     50-60    et le résidu cristallisé tri- turé avec de l'acétone. On filtre et obtient des cristaux 
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 donnant, après reor1atalllaatlon dans env. 100 ml d'eau, le bromhydrate de 1,2,3,-tétrahydra:.toquinolEins-2-aarbrsamidine fondant à   170-1710   (non corrigé). 

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   27 g de 1,2,3,'-tétrahydroisoquinoléine sont versés, température ambiante, dans une solution de 28 g de sulfate de 2-méthyl-2-isothiourée dans 80   ml   d'eau. Le mélange obtenu est maintenu à la température ambiante, tout en étant remué de temps en   temps.     Apres   peu de temps, le méthylmercaptane commence à   @'        échapper et le mélange de réaction commence à se chauffer lé-   gèrement.     Apres     24   heures de repos, des cristaux se séparent; ceux-ci sont séparés par filtration et lavés avec de l'eau glacée.

   Par   reoristallisation   dans env. 100 ml d'eau, on ob- tient le sulfate de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléino-2-carboxami- dine fondant à 278-280  (non-corrigé).*   mise   
Une même réactionen oeuvre dans les mêmes conditions que ci-dessus, donne un produit fondant à 284-285 . Cette différence de point de fusion est due à une différente teneur en humidité. 



   Exemple      
44,85 g de sulfate de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-2- carboxamidine sont dissous dans 1000 ml d'eau à la température ambiante, la solution est additionnée de 18,94 g de   monohydrate   d'hydroxyde de baryum finement   broyé,'-puis   le mélange obtenu est secoué pendant 24 heures. Le sulfate de baryum qui se sé- pare est   éliminé   par filtration et le filtrat clair est con- centre dans le vide. On obtient ainsi une huile visqueuse in- colore qui se solidifie lentement en une   masse     cristallisée.   

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 La 1, J3,-tdtrahydxciaaquinallne-2-aarboxar,dine ainsi ob- tenue est facilement soluble dans l'eau et l'alcool. Cette substance n'est que faiblement soluble dans l'éther et insoluble dans la ligroine.

   Au repos à l'air, elle absorbe du dioxyde de carbone et forme le carbonate correspondant. 



   Exemple 4 
10 g de sulfate de   l,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-2'-     carboxamidine   sont dissous au bain de vapeur dans 200 ml d'eau, puis la solution obtenue est mise en réaction avec une solution de 5,45 g de dihydrate de chlorure de baryum dans 30 ml d'eau. 



  Le mélange obtenu est chauffé pendant 30 minutes, le sulfate delxryum précipité est séparé par filtration et le filtrat 
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 clair concentrés siccité. Le précipité visqueux quasi incolore résiduel est dissous dans une minime quantité d'alcool. On ajoute alors à la solution, avec précaution, de l'éther an- hydre jusqu'à l'apparition d'une légère turbidité. Au repos pendant   plusiers   heures, il se forme   des cristaux;   ces derniers sont séparés par filtration, lavés à l'eau et   sèches.     On   ob- 
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 tient ainsi le chlorhydrate de 1,,,bttrahydra,eoquinoli,na  2-oarboxamidine fondant à 1790 (non-corrigé). 



  MP!....5 2 g de sulfate de 1,2,alétihrdr.acq41i11Q.éine     carboxamidine   sont dissous dans une petite quantité d'eau. 



  La solution est refroidie avec de l'eau glacée et mine en réaction avec de l'hydroxyde de sodium en excès. La solution 

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      alcaline obtenue est extraite plusieurs   foie   aveo de l'éther, et les extraits éthérés réunis sont   sèches   au moyen de carbonate 
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 de podium et tiliviu, On introduit du dioxyde de carbone gaxeux dans le filtrat et né pare par filtration le carbonate de 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoléine¯2-oarboxamidine cristallisé obtenu fondant à   136-138    (non-corrigé). 



   Exemple 6 
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 10 g de sulfate de 1,,2,3,# ttrahydrai,xaquinaiéte2- oarboxamidine sont lentement versés dans une solution glande de 10 g d'hydroxyde de   potassium   et 10 ml d'eau. Le mélange est en- suite extrait à   plusieurs     reprises   avec de   l'éther,   puis la solution éthérée obtenue est soigneusement neutral isés au 
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 moyen d'aatde nitrique. 'Le nitrate de 1,Z,,a tétrdhydraiaa qulnol'tne..olrboxlm1d1n. ne pr'oJp1tant ainsi fond à 146-148 (ngn-Oorrt/oC4). 



  Exemple 7 3 g de 6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydroluoquinoléïne sont dissous dans 25 ml de méthanol, puis mit en réaction avec une solution de 2,2 g de sulfate de 2-méthyl-2-inothlourde dans 15 ml d'eau. Le mélange est laissé reposer à température am- biante pendant 1 Jour, puis chauffé pendant 5 heures à   60-70 .   



  La solution obtenue est concentrée dans le vide, puis le résidu solide est traité avec de l'alcool absolu et filtré. Les cristaux 
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 ainsi obtenus sont recristallisée dans de 1#aloool à günz. On obtient ainsi le sulfate de 6,Twdiméthaxywl,2,,tétrnhydra iaoquinoléine-2-oarboxamldine fondant à 259*-26lu (non-corrigé).

   

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 ffx,qfflt>lqi 8 H,5 <s '1* 1,,3ttrhirciraidaiuinaidina at la 1 de sulfate de O.méth1l-pseudouro sont dissous dans 100 ml d'eau, puis laissés reposer 24   heurea   température ambiante.Ensuite, la solution ost chauffée pendant 20 heures à reflux, puis   re-     froidie   plusieurs heures sur de la glaces Les cristaux qui   @@   
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 séparent sont séparés par filtration# Le filtrat est ensuite concentré & siooité, puis le résidu trituré avec de J'alcool et filtré.

   Par r.or1atal118at1on dans de l'eau, on obtient le sulfate de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléitaae-2-oarboxamidine 1'on  dant à   266-268 .   
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 ffxemple ,9 13t3 S de à,,2,,,wGitrerhydrolaoquinaltiitaa et 20 g de nitrate de ,.d1mthfl-pyrAlolyl.(1).o.rbox.m1dtn. sont chauffés jusqu'au lendemain k reflux dans 200 ml d'alcool Ib.o1u. Ensuite, on élimine le solvant par distillation dans le vide et obtient ainsi une masse cristallisée. En triturant cette dernière à température ambiante avec   60   ml d'alcool, une partie se dissout. Le mélange est filtré et les cristaux ré- siduels sont lavés avec de l'alcool   glacé.   On obtient ainsi le 
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 nitrate de 1,2,3, tEtrah,ydraiaoquinolbina -oerbaxami.dia$ fondant à 144-1460.

   Le point de fusion mélangé avec le nitrate obtenu a partir du sulfate de l'exemple 6 ne présente aucune dépression. 

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 exemple 10 
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 8,5 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydroi.oquinoléine et 2 g de cyanamide sont mis en suspension dans env. 60   ml   de toluène. Lu mélange est remué et chauffé à reflux pendant 5-6 heures. On refroidit alors à température ambiante et maintient à cette température pendant env. 15 heures, Les cristaux qui 
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 se séparent sont séparés par succion et recristallieds dans env. 30 ml d'alcool. Le chlorhydrate de 1,2,,,+wt8trahydraisaqutnalé ine ainsi obtenu fond à   179-181 .   

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   Les composés de la formule générale I et leurs sels d' addition d'acide représentent de   précieux   hypotenseurs, en particulier des hypotenseurs sympatholytiques, Ils se   caracté-   risent par la rareté des effets secondaires, par exemple la diarrhée, généralement observés avec les autres hypotenseurs sympatholytiques. En outre, Ils ne provoquent pas de libération de   catécholamines$   par exemple l'adrénaline et la noradrénaline, Ainsi, leur usage n'entraîne pas de diminution de la teneur en catéonolamines des surrénales, ni de libération de ces substances des dépota périphériques. 



   Les composés de la formule générale I et leurs sels d'addition d'acide ont en outre une action inhibitrioe sur Tri- ohomonas   vaginalis.   



   Les nouvelles substances de l'invention représentées par la formule générale I, ainsi que leurs sels d'addition d'acide, peuvent être transformées en préparations   médicamen.   teuses contenant la substance active en mélange avec un véhi- cule pharmaceutique qui peut être organique ou inorganique, solide ou liquide, adapté à l'administration per os ou pa- rentérale. Comme véhicule pharmaceutique, on peut utiliser   de*   substances qui ne réagissent pas avec les   composée   nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les gommes, les polyalcoylène- glycols, la vaseline, et les autres véhicules d'usage dans les préparations médicamenteuses.

   Ces préparations peuvent se pré- senter sous forme de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ou de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les 

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 préparations peuvent être stérilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, sta- 
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 bilisants, de mouillage ou d'émulaitication. Ils peuvent égale- ment contenir des eels régularisant la pression osmotique ou des oomposéc-tampon, et être combinés avec d'autres etubstanoea thérapeutiquer,ent utiles. Pour obtenir un effet hypotenseur chez les mammifères supérieurs, il faut prévoir une dose quotidienne   d'onv.   10-180 mg, de préférence env.   40-80   mg. Cette dose peut Dire administrée successivement ou en une seule fois.

   Calculée sur le poids animal, la dose chez les mammifères inférieurs est avantageusement d'envi 1-5 mg/kg, tandis que des doses inférieures par kg suffisent chez les mammifères supérieurs. Les dosages indiqués ci-dessus n'ont qu'un caractère   illustratif  et ils peuvent être variés dans de larges mesures suivant la situation. Les préparations susdites sont obtenues suivant   les procédés   illustrés   ci-après.   



   Exemple 11 'On prépare des comprimés contenant du sulfate de   1,2,3,4-   
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 tétrahydroisoquinoléine-2-oarboxamidine de la manière suivante: 26, g de sulfate de 1,,,4tétrrhyàraiaaqulnaé.ne-2 oArtlQUIf11rl1l", 7,00 v. (j'"m1rion 11" mais pr6dll.4t1nla., 3<it,00 <! d'amidon dit mas et j2, g7 g de phosphate dicaloique mont in-   timement   mélangea et tamisés à travers un tamis approprié. La masse tamisée est granulée avec 0,015 g de   bleu     F.D.&C.   No. 1 (dissous dans de l'eau). La masse granulée encore humide est de nouveau tamisée, séohée à 43  et   retamisée.   On ajoute alors 2 g 

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 de stéarate de calcium, mélange intimement et presse en comprimée contenant 40 mg de substance active (calculé sur la base libre). 



   Exemple 12 
On prépare des comprimés contenant du sulfate de 1,2,3,4- 
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 tétrahydroiaoquinoléine-2-oarboxamidine do la manière suivante! 17,-':06 g de sulfate de 1,2.,,4-ttrahydro1Boqu1nol1no.2. carboxamidine, 6,667 s d'amidon de mata prégélatinied, 36,667 R d'amidon de mais et 37,2597 g de phosphate dicaloîque aont in-   timément   mélangés et passés à travers un tamis approprié. La masse tamisée est granulée au moyen de 0,0003 g de bleu F.D. & C. 



  No. 1 (dissous dans de l'eau), puis de nouveau tamisée, séohée 
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 à bzz et retam1sée. On ajoute alors 2 g de stéarate de calcium et mélange intimement. La masse obtenue est pressée en comprimés contenant 20 mg de substance active (calculé sur la base libre). 



   Exemple13 
On prépare une solution d'injection contenant du sulfate 
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 de .,2,3,tétrahydroiaoquinoJ.ine-carboxamidl,na de la manière suivant : 25,5 g de sulfate de J.,2,3,4-tétrahydroisôquinoléine-2- carboxamidine (2% d'excès), 1,0 g de sel   disodique   d'acide citrique, 4,5 g de phénol anhydre, 4,0 g de chlorure de sodium 
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 et 100 mg du seldisodique de l'acide 6thylned1Am1notétraao't1qu. 

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 sont dissous dans env. 700 ml d'eau redistillée, puis le pH de la solution est   porté &   5,0 ¯ 0,2 au moyen d'hydroxyde de sodium dilué ou d'acide sulfurique dilué. On porte ensuite le volume à 1000 ml avec de l'eau redistillée, filtre à travers une bougie de   filtrat! on   et met en ampoules de 1 ou 2 ml   noue   azote. 



     Exemple,  14 
On prépare des comprimés ayant la composition suivante! bromhydrate de 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléins-2- 
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<tb> carboxamidine <SEP> 164 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 43,3 <SEP> g
<tb> 
<tb> phosphate <SEP> dioaloique <SEP> 36,5 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0 <SEP> g <SEP> 
<tb> 
 
La substance active est   mélangée   avec une partie de l'amidon de mais et tout le phosphate dicaloique. Avec l'amidon de mais restant, on transforme en une colle et, suivant les in- dications des exemples 11 et 12, on granule au moyen d'une solu- tion de colorant. Le granulat humide est broyé dans un moulin à marteau et séché jusqu'au lendemain à 43 . Le granulat sec est tamisé et mélange avec le stéarate de calcium.

   Après avoir bien mélangé, on presse la masse en comprimés contenant 20 mg de substance active (calculé sur la base libre). 

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   Exemple 15 
En procédant suivant l'exemple 14, on prépare des comprimés ayant la composition suivantes 
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 chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydrolsoquinoléine- 
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<tb> 2-carboxamidine <SEP> 14,7 <SEP> g
<tb> 
<tb> amidon <SEP> de <SEP> mais <SEP> 43,3 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI15.3 
 phosphate d1oalo1quo 40,0 g 
 EMI15.4 
 
<tb> stéarate <SEP> de <SEP> calcium <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> 
 
 EMI15.5 
 On prépare des comprimés contenant de la l,2<3<4"tetra'' hydroisoquinoléine-2-oarboxamldine de la maniée suivantes 21 g de l,2,3,4-tétrahydrol8oquinole'ine-2 o4rbox&mldlne sont dissous dans de l'alcool et absorbes a 150 g de silicate de   calcium.     L'absorbât   est alors mélangé avec 29 g d'amidon de 
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 mais prégélatinisé, 50 g de phosphate dioaloique et 50 g d'amidon de mais.

   On granule alors au moyen d'eau et le granulat obtenu est séché à 37 .Les granules formées sont   tamisées,   puis mélangées   avec 3   g de talc et 3 g de   stéarate   de calcium. Avec la masse ainsi obtenue) on presse des comprimés contenant 20 mg de substance active. 

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  Exemple17 
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 On prépare des comprimés contenant 20 mg de 1.2,3,4-tétera- hydro110qu1nol'ine-2-oarboxamldlne en procédant suivant les in- dications de l'exemple 16, saut qu'en lieu et place de 150 g de silicate de calcium, on utilise   150 g   de carbonate de magnésium.

Claims

EMI17.1 fi?VBp4l,oftt<Vonff 1. Procédé pour la préparation de composés hétéro- oyoliques, caractérisé en ce-qu'on fait réagir un dérivé de EMI17.2 1,2,3,4-tétrnhydroisoquinolélne de la formule générale EMI17.3 dans laquelle Ri et R. représentent de l'hydrogène ou un groupe alooxy inférieur ou, encomble, un groupe alcoylène- dioxy, ou l'un de ses sels d'addition d'acide, avec un composé donnant le radical de carboxamidine.

2. Procède suivant la revendication 1, caractérisé en ce EMI17.4 qu'on fait réagir un dérivé de ,2,3,-tétrahydroisaquinoléine de la formule générale II avec du cyanamide ou un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule générale EMI17.5 dans laquelle R, représente un groupe alooylmeraapto, EMI17.6 alooxy, ou un radical pyrazolylew(l) éventuellement substitué par un groupe alcoyle, et transforme éventuellement le sel d'addition d'acide obtenu en la base libre ou en un autre sel d'addition d'acide. <Desc/Clms Page number 18>

3. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec le cyanamide en présence d'un solvant non-polaire.

4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant le toluène ou le xylene et procède . la réaction en chauffant à reflux.

5. procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec un sel d'addition d'acide de 2-alooyl- 2-isothiourée.

6. Procédé suivant la revendication 2, caraotérieé en ce qu'on fait réagir le dérivé de tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec un sel d'addition d'acide de 2-alooyl- pseudourée.

7. Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé de tétrahydroisoquinoléine de la formule générale II avec un sel d'addition d'acide de 3,5-di- alooyl-pyrazolyl- (1)-carboxamidine 8, Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'on utilise la 1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine comme substance de départ. <Desc/Clms Page number 19>

9. Procédé suivant les revendications 1 à 7, caractérisé EMI19.1 en ce qu'on utilise la 6,?diméthoxy1,2,3,wtétrahydrQiso- quinoléine comme substance de départ.

10. Procédé pour la préparation de composée hétéro- cycliques, comme d6crit ci-dessus, en particulier dans les exemples. <Desc/Clms Page number 20>

11, Le* produite obtenus suivant le procédé des re- EMI20.1 v.nd1oaUona 1 à 10. I 12,Un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule générale EMI20.2 dans laquelle R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou un groupe alooxy inférieur ou, ensemble, un groupe alcoylènedioxy. EMI20.3

13. Un sel d'addition d'acide de la 1,2,3,4-tètrahydroIloqulnolê1ne-2-oarboxamld1ne.

14. Le sulfate de 1,,,4-tëtrahydraisoquiriainecarboxamidine.

15. I,e chlorhydrate de 1,2,3,t#trhydraleoquinoldlns- 2-carboxamidine.

16. La 6,7dimthoxy 1,,3,-ttrahydroïaquinaâirie 2 oarboxamidine et oeu sels d'addition d'acide. <Desc/Clms Page number 21>

17. Compositions ayant une action hypotensive et inhibitrio. aur Trichomonas vaginalis caractérisées on ce qu'elles comprennent un composé suivant les revendications 11 - 16, ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.

18. Compositions suivant la revendication 17, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme d'unités de dosage contenant 10 à 50 mg de substance active par unité de dosage.

19. Compositions suivant la revendication 18, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme de comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc.