MC475A1 - Nouveaux dérivés alcoxyles d'anilines et leur préparation - Google Patents

Description

Cas : B 168

BREVET D'INVENTION

Nouveaux dérivés alcoxylés d'anilines et leur préparation. Société dite î THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, '

La présente invention concerne de nouveaux dérivés alcoxylés d*anilines ayant d'intéressantes propriétés biologiques.

Les composés selon cette invention sont des dérivés para-t-alcoxylés de l'aniline et d'anilines N-substi-

tuéos et on décrira dans ce qui suit ces composés, leur préparation, leurs propriétés "biologiques, ainsi que leur utilisation thérapeutique et des compositions pharmaceutiques contenant ces composés.

Il est bien entendu cependant que l'invention ne concerne pas les corps décrits lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.

Le médicament analgésique dtusage courant, le p-éthoxyacétanilide (connu sous les noms de phénacétine ou acétophénétidine),est rapidement transformé in vivo en

p-hydroxyacétanilide (connu sous le nom de paracétamol ou A.P.A.P.), lequel possède lui-même une activité analgésique. On pensait donc généralement, jusqu'à présent, que l'effet analgésique de la phénacétine était dû à la formation de paracétamol dans l'organisme. (Voir par exemple The Extra Pharmacopoeia (Martindale) volume I, 24ème édition (1958), à la page 25).

Contrairement à cette opinion, la demanderesse a trouvé, à la suite d'essais effectués sur des animaux^ que la phénacétine elle-même était un analgésique, et un analgésique plus puissant que le paracétamol. Ainsi, non seulement la transformation de la phénacétine en paracétamol dans l'organisme n'est pas essentielle pour obtenir l'activité analgésique, mais cette transformation peut ne pas être souhaitable en réalité, étant donné qu'il en résulte un analgésique plus faible. En outre, les produits du métabolisme sont au moins partiellement responsables des effets toxiques observés avec la phénacétine dans le cas de doses excessives ou d'abus fréquents.

Le métabolisme de la phénacétine semble être commandé par des enzymes de microsomes qui agissent principalement par hydroxylation. Ainsi, la phénacétine p-(CH3.CO.NH) .C^.O.CE^.CHg serait d'abord hydroxylée en hémiacétal p-(ch3.co.nh),c6h4.o.choh.ch3

qui serait lui-même dédoublé en donnant le paracétamol p-(ch3.co.nh).c6h4.oh ce processus dépendant de la présence d'au moins un atome d'hydrogène sur l'atome de carbone lié a l'atome d'oxygène du groupe éther.

Il en résulterait qu'un tel dédoublement métabolique ne pourrait se produire dans le cas d'un éther alkylique tertiaire tel que le p-t-butoxyacétanilide ou ses homologues supérieurs.

Le p-t-butoxyacétanilide a été décrit dans la littérature chimique mais seulement comme dérivé préparé pour caractériser la p-t-butoxyaniline, et aucune propriété biologique n'a jamais été attribuée a ce corps.

Or la demanderesse a trouvé que le p-t-butoxyacétanilide possédait une activité analgésique d'une puissance absolue semblable à celle de la phénacétine mais avec une durée d'action environ quatre fois plus élevée (24 heures au lieu de 6, évaluée par la concentration dans le sang). Il n'y a pratiquement pas de formation de paracétamol détectable après l'administration de ce composé et celui-ci est beaucoup moins toxique que la phénacétine et que le paracétamol, des doses comparables provoquant une méthémo-'globinémie beaucoup moins forte* Au contraire de la phénacétin qui, dans une administration continuelle, est métabolisée à une vitesse accrue, le p-t-butoxyacétanilide ne stimule pas la production d'enzymes pour sa propre destruction.

Les doses analgésiques nécessaires de p-t-butoxyacétanilide sont en général comparablœà celles de la phénacétine, par exemple environ 0,3 à 1 g chez l'homme, ces doses pouvant être cependant modifiées pour une action prolongée, ainsi que pour tenir compte du poids corporel et de toutes différences individuelles de sensibilité au médicament.

La demanderesse a également trouvé que le p-t-butoxyacétanilide avait une autre propriété pharmaco-logique que ne possède pas la phénacétine. Bien que, de

môme que la phénacétine, cette substance ait une action analgésique et a un certain degré soporifique, aux doses par exemple de 200 mg/kg chez le rat et de 100 mg/kg chez le chien, à des doses plus faibles, elle agit comme un stimulant doux. Par exemple, à la dose de 25 mg/kg chez le rat, elle inverse les effets dépresseurs de la réserpine. Primitivement, on pensait que cette action pouvait être due à l'inhibition de la destruction métabolique des catéchola-mines. Toutefois, des recherches ont montré que le p-t-butoxyacétanilide n'était pas un inhibiteur de la mono-amine-oxydase (MAO) et que par conséquent son effet antidépresseur devait avoir mie autre cause. Le fait que le p-t-butoxyacétanilide ne soit pas un inhibiteur de la mono-amine-oxydase offre un avantage considérable étant donné que l'inhibition de cette enzyme présente certains risques. La phénacétine peut ne pas avoir d'effet antidépresseur en raison de sa dégradation métabolique rapide avant qu'une quantité importante de cette substance puisse pénétrer dans le système nerveux central.

Lorsque le p-t-butyxoacétani'lide est utilisé comme stimulant ou anti-dépresseur, les doses sont inférieures aux doses requises dans le cas de l'utilisation de ce corps comme analgésique.

Les homologues supérieurs du p-t-butoxyacétanilide portant un groupe alkyle tertiaire sur l'atome d'oxygène de la liaison éther,conviennent également pour être utilisés comme analgésiques et anti-dépresseurs, la dégradation métabolique en composé p-hydroxylé étant également empêchée dans le cas de ces homologues. De même,

l'atome d'azote du groupe aminé peut porter des substituants différents.

Ainsi, la présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule I ci-dessous, autres que le p-t-butoxyacétanilide formule dans laquelle R^ et R^, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone et R, R-j et R2, qui peuvent être également identiques ou différents, désignent chacun un'groupe aliphatique saturé ou insaturé pouvant facultativement porter comme substituants des groupes hydro-xyliques, ou bien R et R^ peuvent représenter ensemble un group aliphatique cyclique, à la condition que le groupe -CRR^R2 soit un radical aliphatique tertiaire de 4 à 10 atomes de carbone. Ainsi, le reste _CRR^2 peut être par exemple le radical t-butyle, 2-méthylbut-2-yle, 3-méthylpent-3-ylef 3-éthylpent-3-yle, 2.4.4-triméthylpent-2-yle, 1-méthyl-

cyclohexyle, 2-méthylbut-3-yn-2-yle, 1-éthynyl-cyclopentyle, 5-hydroxy-2.5-diméthyl-hex-2-yle ou tétrahydrolinalyle (cTest-à-dire 8-hydroxy-2.6-diméthyloct-2-yle).

qu'ils possèdent le groupe aliphatique tertiaire -CRR-j&j, ne sont pas sensiblement dégradés en paracétamol in vivo et il exercent une activité analgésique prolongée, ainsi qu'une activité antipyrétique et une activité anti-dépressive. Il est à noter qu'en choisissant des groupes aliphatiques plus volumineux pour le radical -CRR,^ et qu'en fixant des groupes hydroxyliques sur ce radical, on peut modifier le rapport de solubilité graisser/eau des présents composés, ce qui modifie leur répartition dans les tissus de l'organisme

R

(I)

Les composés d,e formule I ci-dessus, du fait

et peut permettre ainsi de modifier les effets pharmacolo-giques. Les variantes de la formule I dans lesquelles R.^ est un groupe alkyle inférieur,présentent certains avantages du fait que les composés correspondants ne sont pas facilement métabolisés en dérivés N-OH. C'est ainsi, par exemple, que le p-t-butoxy-N-méthylacétanilide (R se R^ = R2 = R3 = R4 = méthyle) exerce une activité •analgésique semblable en puissance a celle de la phénacétine et du p-t-butoxyacétanilide mais ne provoque pas la formation de méthémoglobine et se révèle même supérieur au p-t-butoxyacétanilide à cet égard. Son activité antidépressive est inférieure a celle du p-t-butoxyacétanilide.

Les composés les plus avantageux pour l'activité analgésique sont ceux dans lesquels R4 est un groupe méthyle, c'est-à-dire les dérivés N-acétylés, par exemple le p-(t-butoxy)-N-méthylacétanilide et le p-(2-méthylbut-2-yloxy)-acétanilide.

Les composés les plus intéressants pour obtenir un effet anti-dépresseur ou stimulant sont ceux dans lesquels Rg est un atome d'hydrogène et CO.R^ est le reste acé.tyle, par exemple le p-(2-méthylbut-2-yloxy)-acétanilide et le p-(5-hydroxy-2,5-diméthyl-hex-2-yloxy)-acétanilide.

Les présents composés sont préparés par la voie suivante :

R R

/ y v /

a) 02N^ ^_P + KOC - R1 > 02N-<^>- OC - R1

\o \o

R „R

/

B) ii—— />OC-R

N / \ réduction cata- ' \

R2 lytique ou au R2 moyen de fer

R R

/trr\ / R.COX . . /

C) H2N-<^>OC - R, R4conh-/\OC - R,

\R2 (R4C°)2° ^ \R2

R R

/-=T\ / JFJ y \ X

D). R.CO.NH,/. Y-OC - R, RoNH<C ~~ VOC - R

4 V f \ 1 LIAIH4 J ^ V \

1

î^2 ^ R2

R Ro R /-=r\ / R4C0.X K3 /■ .

e) RoNh-<C y>oc - r1 — > ny*. /yoc - r,

3 V 1 p.ex. (R,C0)90 / \ 1

xR2 R4CO. x R2

Les opérations D) et E) ne concernent que la préparation des dérivés N-alkylés.

Normalement, l'opération A) est effectuée à des températures élewses? par exemple entre 80 et 150°C, en utilisant un excès de l'alcool tertiaire HOCRR.^ comme solvant ou encore parfois en utilisant deux ou trois équivalents de cet alcool dans du toluène» Les alcoolates de sodium et de lithium sont en général moins satisfaisants que les alcoolates de potassium (alcoolates qui sont encore appelés alcoxydes). L'utilisation de p-fluoronitrobenzène est essentielle dans l'opération A), le p-chloronitrobenzène

donnant lieu à la formation de matières goudronneuses qu'il est impossible de traiter.

Dans les opérations C) et E), l'agent d'acylatior R^COX.sera avantageusement l'anhydride mais X peut être tout radical accepteur de protons approprié tel qu'un halogène, un groupe acyloxy ou un groupe imidazol-1-yle, qui sont tous bien connus.

La présente invention comprend également le procédé ci-dessus décrit pour la préparation des composés de formule I, et plus particulièrement la préparation de ces composés à partir des composés aminés correspondants.

Le p-t-butoxyacétanilide et les composés de formule I, c'est-à-dire les présents corps actifs, peuvent être présentés sous forme de compositions pharmaceutiques administrables par la voie orale, de préférence en unités séparées contenant chacune le corps actif en quantité déterminée, ou-bien dans un véhicule liquide acceptable en pharmacie, à une concentration déterminée.

La composition peut renfermer le corps actif comme seule matière active ou bien associé avec une ou plusieurs autres matières actives. Par exemple, une préparation analgésique peut contenir d'autres ingrédients actifs tels que l'acide , acétyl-salicylique (aspirine)

et de la caféine, en même temps que le présent corps actif» La composition peut également contenir des adjuvants bien connus en pharmacie, par exemple des solutés, des matières tampons, des diluants acceptables en pharmacie, des parfums, des agents surfactifs, des liants, des lubrifiants pour la mise en comprimés, des agents antimicrobiens, des antioxydants et autres agents de conservation, des matières colorante^ des agents dispersants etc. La composition

peut être présentée en comprimés, granulés, poudres, suspension capsules ou sous toutes autres formes appropriées. Une forme d'administration particulièrement avantageuse est constituée par les comprimés, et une autre forme préférée est une poudre dispersable ou une suspension d'une telle poudre.

Ces compositions peuvent être préparées selon toutes les méthodes usuelles en pharmacie. On peut par exemple comprimer des granulés pour faire des comprimés.

D'une manière générale, on peut préparer les compositions pharmaceutiques contenant le p-t-butoxyacétanilide ou un composé de formule I en, mélangeant ce corps actif avec d'autres excipients et véhicules appropriés si nécessaire et en présentant la composition sous une forme propre à l'administration par la voie orale, de préférence en unités ou éléments individuels.

Les exemples suivants servent uniquement à mieux décrire la présente invention mais ils ne limitent aucunement la portée de celle-ci. En ce qui concerne les pressions, lérsqu'elles ne sont pas explicidement définies, elles doivent s'entendre en mm de mercure.

EXEMPLE 1 ;

(Composé N° 63-90) p-t-butoxyacétanilide.

A une solution de 200 g (1,8 mole) d^-butoxyde 3

de potassium dans 1200 cm de t-butanol on ajoute (avec refroidissement externe) 250 g de p-fluoro-nitrobenzène.

Lorsque cette addition est terminée, on agite la solution et on la chauffe sur un bain-marie pendant 15 minutes puis on distille le butanol, on reprend le résidu huileux/dans du benzène, on filtre pour séparer les sels minéraux et on distille sous pression réduite. Le produit formé, c'est-à-dire

1g p-(t-butoxy) nitrobenzène, distille- à 112-114°C sous la »

pression de 0,4 mm de mercure.

On dissout 39 g de l'éther ci-dessus dans 200 crn^ d'uthanol à 95 % contenant 12 g d'acide acétique cristallisable puis on soumet la solution à une hydrogénation en présence d'un cat&Jyseur au platine et on filtre ensuite pour séparer le catalyseur, en recueillant le filtrat dans un flacon contenant 25 g d'anhydride acétique. On bouche le flacon et on l'abandonne au repos pendant 1 heure, en secouant de temps en temps. On évapore ensuite la solution sous pression réduite et on lave le résidu avec de l'éther de pétrole. La matière solide ainsi obtenue, c'est-à-dire le p-t-butoxyacétanilide, fond à 127-129°C. Après recristallisation dans de l'alcool aqueux, il fond à 131-132°C.

EXEMPLE 2 ;

(Composé N° 63-202) p-t-butoxyformanilide.

On traite une solution de 44 g (0,21 mole si le composé est pur) de 1.1'-carbonyldi-imidazole dans 3

300 cm de tétrahydrofuranne sec, goutte à goutte, avec de l'acide formique à 98-100 % (12 g, soit 0,26 mole), ce qui dégage du gaz carbonique. On agite pendant î heure à la température de 35°C, ce qui donne une solution de 1-formyl-imidazole. A cette solution on ajoute une solution de 23,5 g

3

(0,14 mole) de p-t-butoxyaniline pure dans 60 cm de tétra-

3

hydrofuranne sec et 60 cm d'éther sec,puis on agite le mélange de réaction pendant 2 heures et demie à 30°C. Après s'être assuré de l'absence de peroxydes, on évapore les solvants sur un bain-marie, en réduisant la pression au moyen d'une trompe à eau. On dissout l'huile résiduelle dans de l'éther et on soumet la solution à des extractions successives avec de l'acide chlorhydrique aqueux 0,5N, puis avec

de l'eau et avec une solution aqueuse de carbonate de sodium. La solution éthérée est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et par évaporation du solvant, il reste 29,5 g de p-t-butoxyformanilide sous la forme d'une huile qu'il est difficile de faire cristalliser. On fait cristalliser éventuellement ce produit et on le recristallise dans un mélange d'éther et de pentane ; le produit absorbe l'humidité de l'air et après un séchage prolongé à la température de 61°C sous une pression de 0,01 mm, il fond à 74°C.

Chiffres d'analyse trouvés :

C 68,2 ; H 8,0 %* La formule C^H^FC^ correspond à C 68,4 j H 7,8 %,

EXEMPLE 3 :

(Composé No 63-199) p-t-butoxypropionanilide♦

On ajoute goutte à goutte 26 g (0,2 mole)

d'anhydride propionique, sous agitation et en 2 minutes environ, a une solution de 23 g (0,14 mole) de p-t-butoxy-

3

aniline dans 400 cm environ d'éther anhydre, la chalour de réaction portant spontanément la solution à 1'ébullition. On abandonne la solution à la température ordinaire pendant une nuit, puis on distille sur un bain-marie et sous pression réduite, la pression étant .d'abord réduite au moyen d'une trompe à eau,puis avec une pompe mécanique qui donne environ 1 mm de mercure. L'huile claire restante cristallise par refroidissement et on la recristallise dans un mélange d'éther et d'hexane, ce qui donne 26,5 g de p-t-butox'y-propionanilide en aiguilles qui fondent a 94-96°C. Une recristallisation et un séchage prolongé à la température de 41°C sous une pression de 0,01 mm donnent un produit qui fond à 101°C. Chiffres d'analyse trouvés : C 70,6 j H 8,7 %, La formule C^3HJjçN02 correspond à C 70,6 ; H 8,7 %

- |Z -

EXEMPLE 4

(Composé N° 63-205) p-t~butoxybutyranilide.

On met en agitation uno solution de 22,5 g

3 3

de p-t-butoxyaniline dans 200 cm d'éther anhydre et 55 cm de pyridine et on traite avec 21,6 g de chlorure de butyryle,

en utilisant un condenseur de reflux et une ampoule d'addition goutte à goutte car la solution est portée a une vive

ébullitioft. On agite la solution pendant encore 1 heure,

3

puis on l'extrait successivement avec 500 cm d'acide chlo-rhydrique aqueux normal, puis avec de l'eau et avec

3

200 cm d'hydroxyde de sodium aqueux 3N. La solution éthérée est ensuite diluée avec un égal volume d'éther et environ un tiers de son volume de méthanol, puis elle est séchée sur du sulfate de magnésium. Après filtration, 1'évaporation du filtrat laisse 30 g de p-t-butoxy-butyranilide sous la forme d'une huile qui est cristalliséeet recristallisée dans un mélange d'éthanol et d'eau. Pour l'analyse, on sèche le produit à 61°C sous une pression de 0,01 mm, il fond alors à 126-130°C._

Chiffres d'analyse trouvés : C 71,2j H 8,9; N 5,7 La formule C^^-jîC^ correspond \ C 71 ,4; H 9,0; N 6,0 %, EXEMPLE 5a :

(Composé N° 63^221) p-t-butoxy-N-méthyl-acétanilide par acétyTation de la p-t-butoxy-N-méthylaniline.

On ajoute goutte a goutte, sous agitation,

une solution de 14 g (0,07 mole) de p-t-butoxyformanilide

3 3

dans 400 cm environ d'éther anhydre et 40 cm de benzène

à 7 g (0,18 mole) d'hydrure de lithium-aluminium dans 3

100 cm environ d'éther anhydre, en utilisant un condenseur de reflux protégé de l'humidité atmosphérique par un tube contenant de l'hydroxyde de sodium. On chauffe ensuite

- 13 -

10 mélange do réaction trouble au reflux pondant 17 heures,

puis on décompose en ajoutant avec précaution 19 g d'eau, on sépare la matière solide par filtration et on la lave a plusieurs reprises à l'éther. On lave une fois la solution

éthérée avec de l'eau distillée puis on l'extrait deux fois avec un excès d'acide chlorhydrique aqueux 0,5N. Les extraits acides réunis sont aussitôt rendus alcalins avec de l'hydroxydo de sodium, puis on effectue deux extractions à l'éther. Les extraits éthérés, contenant la p-t-butoxy-N-méthylaniline en solution, sont séchés sur lo sulfate de magnésium puis

3

évaporés à un volume d'environ 250 cm •

3

On ajoute 14 cm d'anhydride acétique, soit un excès, goutte a goutte et sous agitation, à cette solution et au bout d'une heure, on évapore le solvant ainsi que l'excès d'anhydride acétique et on provoque la cristallisation du produit par un frottement. On le recristallise en le dissolvant dans de l'éthanol chaud, puis en diluant avec environ 4 volumes d'eau chaude, en filtrant sur un papier filtre durci pour éliminer le trouble, puis en refroidissant à 4°C. Un frottement et une addition de germes a la solution facilite le dépôt du produit, le p-t-butoxy-N-méthylacétanilide, en tablettes brillantes. Ce produit peut être recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'eau ou dans du pentane et

11 fond alors à 80-81°C.

Chiffres d'analyse trouvés î C 71,2 H 8,3 La formule g** 19^2 corresPon<3 à C 70,6 % j H 8,7 %,

EXEMPLE 5b :

p-t-butoxy-N-méthylacétanilide par méthylation du p-t-butoxyacétanilide.

On prépare de l'amidure de sodium a partir de 5,1 g (0,221 mole) de sodium, 400 cm d'ammoniaque liquide et une trace de nitrate ferrique, de la manière usuelle et

on ajoute a la solution d'amidure do sodium une suspension (une petite quantité de matière est dissoute) de 41,8 g

(0,2 mole) de p-t-butoxy-acétanilide dans 500 cm de toluène

' * 3

séché et tiède, en 1 heure et demie, puis 350 cm de toluène.

Le condenseur a glace carbonique est remplacé par un condenseur refroidi à l'eau, on ajoute avec précaution une nouvelle

3

quantité de 350 cm de toluène, tout en agitant, et on agite les réactifs pendant encore 1 heure, période après laquelle la matière solide est pratiquement toute dissoute. On évapore alors 1'ammoniaque,en utilisant un bain de chauffage (éthanol-eau) pour accélérer l'opération et la presque totalité de l'ammoniaque résiduel est éliminée par chauffage du toluène au reflux pendant 1 heure et demie dans un lent courant d'azote pur et sec. La pâte blanc gris ainsi obtenue est refroidie sous azote, traitée avec une

3

solution de 56 g (0,4 M) d'iodure de méthyle dans 150 dm de toluène anhydre et chauffée au réflux pendant une nuit sous agitation. Le mélange est ensuite filtré et le filtrat,

3

réuni avec 500 cm de benzène, est évaporé sur un bain-marie dans le vide d'une trompe à eau, ce qui laisse 46,5 g d*un résidu huileux qui se solidifie rapidement en une matière solide fondant à 74-77 °C, On traite cette matière avec du charbon actif en solution dans un mélange d'éthanol et d'eau, puis on élimine les solvants par distillation et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane environ 1:4. On obtient une quantité supplémentaire du produit en ajoutant un germe à la solution refroidie et en maintenant cette solution a la température de -14°C. Les deux quantités de produit ainsi obtenues représentent au total 33,7 g, point de fusion 76,5~78,3°C. A partir des liqueurs mères, on obtient une quantité supplémentaire

de 10 g de produit moins pur.

exemple 6 :

(Composé N° 63-274) p-t-butoxy-N-propylacétanilid Selon le procédé décrit dans l'exemple 5a, on réduit d'une manière semblable le p-t-butoxy-propiona-nilide en p-t-butoxy-N-propylaniline, composé qui est acétylé en p-t-butoxy-N-propylacétanilide, et ce produit est recristallisé dans du pentane. Dans un appareil a court trajet de distillation, il passe a 133°C sous la pression de 0,01 mm de mercure.

Chiffres d'analyse trouvés : C 72,1 5 H 8,9 %• La formule correspond à C 72,2 ; H 9,3 %,

EXEMPLE 7 :

(Composé N° 63-220) p-(2-méthylbut-2-yloxy )

acétanilide.

On met en agitation une solution de l'alcoxyde obtenue par addition, sous atmosphère d'azote, de 8,3 g

2

(0,21 mole) de potassium à 400 cm de 2-méthylbutanol-2

(préalablement séché sur de l'hydrure de calcium), puis

3

on ajoute à cette solution 80 cm de benzène anhydre et on traite avec 35,5 g (0,25 mole) de p-fluoronitrobenzène ajouté goutte a goutte a la solution d'alcoxyde qui est initialement à une température voisine de son point d'ébul-

lition. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant encore 15 heures puis on refroidit sous azote et on décompose

3

sous atmosphère d'azote en ajoutant avec précaution 250 cm d'eau. La solution foncée ainsi formée est soumise a un partage entre de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,5N et de l'éther, puis la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et elle est ensuite distillée. On élimine les solvants ainsi que le p-fluoronitrobenzène inaltéré sous une pression réduite à 0,03 mm de mercure

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au moyen d'une trompe à eau et à la température de 92°C. On recueille une fraction de 2-(p-nitrophénoxyphényl)-2-méthylbutane qui passe entre 93 et 102°C sous la pression de 0,03 mm et qui représente au total 25,9 g.

5 Ce composé est facilement réduit en 2-(p-

aminophénoxy)-2-méthylbutane soit au moyen de fer dans de l'éthanol contenant un peu d'acide chlorhydrique, soit par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'Adam au platine, en solution dans de l'éthanol► L'aminé obtenue par l'une 10 ou l'autre de ces deux méthodes est ensuite acétylé© en solution éthanol-éther par addition d'anhydride acétique et le produit ainsi formé est obtenu sous la forme de tablettes blanches après évaporation du solvant. Ce produit, recristallisé dans un mélange éthanol-eau ou dans de l'hexane, 15 fond à 91-94°C ou bien à 113-113,5°C (produit anhydre)»

Analyse : chiffres calculés pour la formule C13H19NO2, poids moléculaire = 221,3: C = 70,56%, H = 8,65 %. Chiffres trouvés ï C = 71,33 %, 70,16 % ; H = 8,96 %, 8,34 %, EXEMPLE 8 ï

20 (Composé N° 63-193) 2-(p-acétamidophénoxy)-

2.5-dimé thy 1-hex anol-5.

On traite une solution de 82 g (0,58 mole)

3

de 2,5-diméthy1-hexane-2,5-diol dans 300 cm de benzène sec avec 15,6 g (0,39 mole) de potassium métal sous une atmosphère 25 d'azote sec, en agitant d'une manière efficace pour briser la masse solide qui se forme a mesure que le potassium se dissout. On chauffe la solution jusqu'à ce que la presque totalité du potassium soit dissous (ce qui demande environ 2 heures), puis on la traite goutte à goutte avec 30 g

3

30 (0,21 mole) de p-fluoronitrobenzène on solution dans 10 cm

cle benzène sec. Après avoir chauffé le milieu de réaction pendant encore 1 heure au reflux et l'avoir abandonné pendant 60 heures, on le décompose avec un excès d'eau et on lo soumet à un partage entre de l'éther et cle l'eau. On sèche la couche d'éther et on la distille sous pression réduite, ce qui donne une fraction passant jusqu'à la température de 80°C s.ous 7 mm de mercure, fraction qui est rejotée, ainsi qu'une petite quantité d'une matière solide sublimée et quelques gouttes d'un liquide distillant au~ dessous de 154°C sous la pression de 0,2 mm. La fraction principale passe à 166-168°C sous 0,2 mm de mercure et elle comprend 41,7 g d'un liquide couleur d'ambre. Il s'est produit une légère décomposition, comme le montre l'extractio d'environ 5 % de p-nitrophénol de ce liquide, au moyen d'un alcali•

L'éther p-nitrophénylique distillé est ensuite réduit en composé para-aminé soit catalytiquement (c'est-

à-dire par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'Adam en solution éthanolique) soit au moyen de fer dans de l'éthanol contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique l'extraction de 1'aminé à partir d'éther

Cette dernière méthode est suivie de/dans de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis on alcalinise aussitôt la solution acide et on extrait la base dans de l'éther. La base produite par l'une quelconque des deux méthodes peut être acétylée au moyen d'anhydride acétique, en solution dans de l'éther ou du méthanol, et le composé acétamidé, recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane ou d'éthanol et d'eau, fond à 88-92°C lorsqu'il est en équilibre avec l'humidité atmosphérique, ou bien à 106-108°C s'il est séché à 60°C sous la pression de 0,01 mm de mercure.

Chiffres d'analyse calculés pour la formule ^16^25^3' P°^^s moléculaire 255,35 ; C = 68,78, H = 9,02 %»

f!hiffT>oe +T*runrp c • fl - fiP 9D AQ OH o H — Q 1Q Q OPl .

EXEMPLE 9 :

(Composé N° 63-359) p-(3-méthylpont-3-yloxy )~

acétanilide.

A l'alcoxyde proparé sous atmosphère d'azote à partir de 24 g (0,613 mole) de potassium, 174 g (1,7 mole)

3

de 3-méthympentanol-3 et 500 cm de benzène anhydre on

3

ajoute 103 g (0,73 mole) de p-fluoronitrobenzène et 125 cm de benzène anhydre. On chauffe lo mélange au reflux pendant 1.heure, puis on procède de la manière décrite dans l'oxempl 7, en distillant et en conservant une fraction qui passe entre 105 et 115°C sous la pression de 0,03 mm de mercure. Cette fraction représente 88 g de liquide, qui est redistillé pour être purifié, et dont on conserve 81,5 g passant entre 98 et 105°C sous la pression de 0,015 mm.

Par réduction de ce composé au moyen d'hydrogè dans d© l'éthanol, en présence d'un catalyseur d'Adam, puis filtration et addition d'anhydride acétique, on obtient le composé acétamidé . On cristallise celui-ci en ajoutant, aux environs cle 60°C, un volume sensiblement égal d'eau à.la solution éthanolique, .puis en refroidissant et en ajoutant un germe.

Le produit est recristallisé dans un mélange de benzène et d'hexane. Il fond à 102,6-104°C et le rendement en produit analytiquement pur est de 33 g»

Chiffres d'analyse calculés pour la formule ^14^21^2' P°^s moléculaire 235,33 : C = 71,45, H = 8,99 %• Chiffres trouvés : C : 71,48, H = 9,39 %*

EXEMPLE 10 :

(Composé N° 63-334) N-éthyl~p-t-butoxy-

acétanilide.

On prépare la N-éthyl-p-t-butoxyaniline par réduction du p-t-butoxyacétanilide au moyen d'hydrure de lithium-aluminium pendant 54 heures dans de l'éther au reflux et on l'isole en utilisant sa solubilité dans les acides dilués. A partir de 25 g de matière première on obtient 24 g de liquide. On acétyle 19,3 g (0,11 mole) de

3

ce liquide dans 200 cm d'éther anhydre en ajoutant

3

20,4 g (0,2 mole) d'anhydride acétique dans 50 cm d'éther. Après que le reflux spontané a Gessé, on chauffe les réactifs au reflux pendant encore 2 heures, puis on distille le mélange sur un bain de vapeur, pour terminer sous la pression de 0,1 mm cle mercure. Le résidu est une huile qui est reprise dans de l'hexane et on refroidit dans de la glace carbonique. On sépare par filtration les cristaux formés et on recristallise la matière dans du pentane, en refroidissant de nouveau à la température de -78°C. Le produit obtenu, qui est analytiquement pur, fond à 50-53°C, et son analyse par une chromatographie gaz-liquide (chromato-graphie en phase vapeur) montre qu'il s'agit d'un corps défini unique.

Chiffres d'analyse calculés pour la formule ^14^21^2* P°ids moléculaire 235,33 : C = 71,45, H = 8,99, N = 5j95 %. Chiffres trouvés : C ; 72,23, H = 9,42, N = 5,93 %, EXEMPLE 11 î

(Composé N° 63-319) p-(2~méthylbut-3-yn~2-yloxy)acétanilide.

On prépare une suspension de 34 g d'hydrure

3

de potassium dans 250 cm de toluène anhydre, à partir d'une suspension du commerce à 50 % d'hydrure de potassium

- 20 -

dans une essence minérale, qui a été lavée avec du toluène sec, sous atmosphère d'azote, pour éliminer l'essence minérale, et on ajoute à cotte suspension 500 g de 2-méthyl-but-3~yn-2-ol, goutte a goutte. Tout en agitant le mélange et en maintenant sa température à 60°C, on lui ajoute goutte à goutte 150 g (-1,07 mole) de p-f luoronitrobenzène et on poursuit ensuite l'agitation pendant encore 5 jours. La purification usuelle, consistant a diluer avec de l'eau, à extraire à. l'éther puis à extraire le p-nitrophénol de la solution éthérée avec de l'hydroxyde de sodium aqueux 0,3 N et à évaporer la solution éthérée une fois séchée, fournit un résidu pâteux, dont on sépare 26 g de 2.5-diméthylhex-3-yn-2,5-diol comme sous-produit, par filtra-tion et lavage avec un peu d'hexane. On distille ensuite le filtrat a deux reprises et on conserve la fraction qui passe à 96-100°C sous la pression de 0,01 mm de mercure, fraction qui est constituée par le p-(2-méthylbut-3-yn-2-yloxy)-nitrobenzène.

Chiffres d'analyse calculés pour la formule C1 .jH^NOg, poids moléculaire 205,21 : C = 64,38, H = 5,40%. Chiffres trouvés î C = 64,78, H = 4,99 %•

La réduction 'de 30 g de ce composé nitré

3 3

dans 200 cm d'éthanol à 95 % au moyen de 7,8 cm d'acide chlorhydrique concentré et 67,5 g de poudre de fer ajoutée aussitôt après l'acide donne , après alcalinisation et distillation à la vapeur, 18 g d'une huile jaune faiblement basique. Celle-ci est facilement caractérisée, même a l'état brut, car elle fournit 88 % du titre théorique en acétylène par la méthode de S. Siggia "Quantitative Organic

Analysis via Functional Groups" John Wiley and Sons, N.Y.,

1949 éd., P.55.

- 21 -

L'acétylation de cette aminé avec un excès d'anhydride acétique et une recristallisation du composé acétaminé ainsi formé dans un mélange d'éther et d'hexane donne 7 g de cristaux blancs, point de fusion 83-84°C. EXEMPLE 12 :

Comprimés contenant 300 mg de corps actif.

Par comprimé :

a) p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 ^u 300 mg b) fécule de pomme de terre 45 mg c) sel sodique du suifosuccinate de dioctyle 0,35_mg d) stéarate de magnésium 3,0 mg

348^35 mg

On fait un mucilage d'amidon contenant le suifosuccinate avec 1 partie de la fécule de pomme de terre, puis on mélange le reste de la fécule avec le corps actif et on granule le mélange avec le mucilage. On tamise ensuite les granules au tamis de 1130 ^u, on les sèche et on tamise à nouveau au tamis de 1130 yj, puis on mélange les granules séchés avec le stéarate de magnésium et on met le mélange sous forme de comprimés utilisables comme médicament analgésique.

EXEMPLE 13 :

Comprimés contenant 100 mg de corps aotif.

Par comprimé :

a) p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 yu 100 mg b) amidon de pomme de terre 15 mg c) monolaurate de polyoxyéthylène sorbitanne 0,1 mg d) stéarate de magnésium 1,0 mg

116,1 mg

On fait mucilage d'amidon contenant la matière c). avec une partie de l'amidon, puis on ajoute la moitié de la quantité restante d'amidon au corps actif et on granule avec le mucilage. On tamise les granules au tamis de 1130 yu f on les sèche et on tamise a nouveau au tamis de 1130 yu , puis on mélange les granules séchés avec le stéarate de magnésium et la quantité restante d'amidon et on met le mélange sous forme de comprimés utilisables comme médicament anti-dépresseur.

EXEMPLE 14 ?

Comprimés contenant 100 mg de corps actif. Par comprimé :

a) p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 yU 100 mg b) lactose en poudre fine 100 mg c) amidon de pomme de terre 20 mg d) stéarate de magnésium 2 mg

222 mg

On granule un mélange contenant le corps actif, le lactose et la moitié de l'amidon avec une solution a 10 % de gélatine dans de l'alcool aqueux, on tamise les granules sur un tamis de 965 et on les sèche, puis on ajoute le stéarate de magnésium et le resté de l'amidon et on tamise le mélange au tamis de 965 yu , puis on le met sous forme de comprimés.

EXEMPLE 15 :

Comprimés composés.

Par comprimé :

a) p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 yu 150 mg b) caféine anhydre 30 mg c) phosphate de codéine 8 mg d) amidon de pomme de terre 50 mg e) acide acétylsalicylique en fins cristaux non agglomérés 250 mg f) lauryl-sulfate de sodium 7 mg

A

On mélange tous les ingrédients ci-dessus à l'exception du lauryl-sulfate de sodium et on granule par précompression» On tamise les granules formés sur un tamis de 1130 yU , puis on les mélange avec le lauryl-5 sulfate de sodium et on met le mélange sous forme de comprimés, lesquels peuvent être utilisés comme médicament analgésique.

EXEA'IPLE 16 :

Comprimés composés. 10 Par comprimé :

a) p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 yU 150 mg b) caféine anhydre 30 mg c) amidon de pomme de terre 50 mg d) acide acétylsalicylique en fins cristaux

15 non agglomérés 250 mg e) lauryl-sulfate de sodium 7 mg

487 mg

20

On mélange les matières a) et b) avec la moitié de c) et on granule avec un mucilage d'amidon préparé avec une partie de c). On tamise les granules sur un tamis de 1130 yj, puis on les sèche et on tamise de nouveau au tamis de 1130 yj et on mélange ensuite les granules séchés avec l'acide acétylsalicylique et le lauryl-sulf ate de sodium et avec le restant de l'amidon. On met 25 le mélange sous forme de comprimés.

EXEMPLE 17 :

Capsules.

Par capsule*.

a) p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 yu 75 mg 30 b) caféine anhydre 15 mg c) phosphate de codéine 4 mg d) acide acétylsalicylique tamisé au tamis de 124 ja 125 mg

219 mg

- 24 -

10

On mélange intimement les ingrédients ci-dessus et on place le mélange dans des capsules de gélatine dure qui sont ensuite fermées.

EXEMPLE 18 ;

Poudres.

Par sac en papier :

a)

p-t-butoxyacétanilide tamisé au tamis de 124 yj 150

mg b)

caféine anhydre

30

mg c)

phosphate de codéine

8

mg d)

acide acétylsalicylique tamisé

au tamis de 124 ya250

mg e)

lauryl-sulfate de sodium

6

mg

444

mg

On mélange intimement les ingrédients ci-dessus et on enveloppe le mélange dans des papiers pour poudres, 15 mélanges qui sont destinés à être pris sous forme de potions par délayage dans de l'eau.

EXEMPLE 19 :

Sirop.

3

Pour 100 cm :

20 a) p-t-butoxyacétanilide en poudre fine 5 g b) distéarate de saccharose 0,1 g c) vanilline ' 0,04 g d) glycérol 20 g e) p-hydroxybenzoate de méthyle 0,1 g

25 f) p-hydroxybenzoate de n-propyle 0,1 g g) saccharose, sirop aqueux à 66,7 ^en poids par poids, q.s. pour 100 cm

Ce sirop parfumé, contenant 50 mg du corps

3

actif par cm , convient particulièrement bien pour les 30 enfants.

Claims (1)

1. 25 -

   EXEMPLE 20 :

   On prépare des formules semblables a celles décrites dans les exemples 12 à 19 avec le p~(2~méthylbut 2-yloxy)acétanilide.

   EXEMPLE 21 :

   On prépare des formules semblables a celles décrites dans les exemples 12 et 15 à 19 avec le p-t-butoxy-N-méthylacétanilide.

   La présente invention comprend notamment : 1°) A titre de produits industriels nouveaux, et dans la mesure où ils ne sont pas destinés a être utilisés comme remèdes, les composés de formule

   (dans laquelle -CRR^f^ est un radical aliphatique tertiaire de 4 à 10 atomes de carbone dont les groupes R, et R2,

   qui peuvent être identiques ou différents, sont chacun un groupe aliphatique saturé ou insaturé pouvant le cas

   échéant porter un ou plusieurs groupes hydroxyliques, ou bien R et R^ représentent ensemble un groupe aliphatique cyclique,.R2 étant un groupe aliphatique tel que défini

   être ci-dessus, et Rg et R^, qui peuvent/identiques ou différents-représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone)f a l'exception du p-t-butoxyacétanilide.

   2°) Les variétés suivantes des produits spécifiés sous 1°) ;

   a) R^ est un groupe méthyle ;

   b) Rg est un atome d'hydrogène et R^ un groupe méthyle ;

   RESUME

   - 26 -

   c) le groupe -CRR^F^ est un groupe butyl© tertiaire, R^ est un groupe méthyle et Rg un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ;

   d) le p-t~butoxy-N~méthylacétanilide ;

   5 e) le 2-(p-acétamidophénoxy)-2,5-diméthyl-

   hexanol-5 j f) le p-(2-méthylbut-3-yn-2-yloxy)acétanilide g) le p-(2-méthylbut-2-yloxy)acétanilide.

   3°) Un procédé de préparation des produits

   1° spécifiés sous 1°) et 2°), procédé selon lequel on fait réagir un composé R^CO.X avec un composé de formule R Rq

   \ ~ /3

   15

   20

   R1 ">C - °-V_^>-Nx ■ V H

   (R,- R^, R2, Rg et R^ ayant les significations données sous 1°) et X étant un radical accepteur de protons tel qu'un atome d'halogène ou un groupe acyloxy) et, le cas échéant, on alkyle de manière connue le produit de cette réaction, dans le cas où R'g est un atome d'hydrogène, pour remplacer cet atome d'hydrogène par un groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone. Q R 1 G 1 N A L.

   en È- pages

   . contenant Renvois mot ajouté mot rayé nul ^

   Ko» J. ^

   Par procurât;

   tosé CURAU

   Conseil en Propriété Industrielll

   28, Boul. Princesse Charlotte. 28 MONTE-CARLO