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Nouveaux dérivés de la pipdridine et leur préparation.
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La prétexte invention a pour objet due nouveaux dérivé* da la pipêtidine dru6s dtintdre4santes propriétés pharmacologlques, ainsi qu'un procédé pour
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préparer ces corps.
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Les nouveaux dérivés de la pip4r1din. qui 1,nt l'objet da la présente invention répondent h la
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formule gdndrale 1
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dont laquollo R1 représente un reste alkylo inférieur, plus parti- culiromont un reste éthyle, R2 représente l'hydrogène, un reste alkylo ou alcoxy
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inférieur ou un atome d hal,acn, R3 roprdsaonte l'hydrogène, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe alkylop alcoxyo lcanoyloxy ou alcanoylnmino inférieur ou un groupe nm1no, R4 reprisent l'hydrogène ou un reste alkyle lnfd- riour, et X roprduanto un rosto hydrocarbond aliphatique /'?.n.n.-T 3. .
.M.r.r.?/ trivalont4 lindairop onturc mu à une taule into"* turation, rosto dent loe doux valences let plue <51rtign<5oi l'un* do l'outra sont roliôos au noyau bonxdnique et qui pout porter C"mMO substituant. un roste oxo, un groupe hydrxy, un errupe alcoxy ou alcanoyloxy inférieur ou un atomo do chloro
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et/ou au maximum deux restes alkylo* inférieurs*
L'invention comprend également les sole que {arment ces composés basiques par addition avoc des acidose
La Demanderesse a trouva que ces composta
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ont d'Intéressantes propriétés pharmacologiquos Ils exercent plus particulièrement dos effets analgdsiquoa et tussifugoop et ont également une activité apaamc. lytique, tandis quo leur effet calmant eur la système nerveux central est faible.
Ils pouvant ôtrs adml- nistrés, par exemple pour supprimer ou adoucir les algies de diverses origines ainsi que pour le trai-
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tement de la toux, tels quels -*# # nu sous frmo do
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leurs sels, par la voie <rale ou par la voie restai *
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et, sous forme de solutions aqueuses do leurs sain,
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également par la voie parentérale.
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Dans les définitions relative à la for- mule générale 1 et dans toutes lod autres définitions on entend par restes "inférieurs" ceux dont le nombre total d'atomes de carbone est d'au plus 4. RI peut par exemple être le reste méthyle, éthyle, n-prpyla, isopropyle, n-butyle ou isobutyle, et R2 par exemple l'hydrogène, le reste méthyle, éthyle, isoprop"'le
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méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy ou
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isobutoxy, ou un atome d'halogène. R3 et R4 repr6sontent chacun, indépendamment l'un de l'autre, par sxom ple l'hydrogène, un reste méthyle, éthyle, n.pcopyi.8, isopropyle ou tertio-butyle.
R3 peut, en outra, être par exemple le groupe méthoxy, ôthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxyp laobutoxyp acétoxy, propionoxy
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ou butyroxy, un groupe hydroxy, un atome d'halogène ou
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le groupe amino, formylamino, aeétylamlno, propionyl* amino ou btyryà.mino. Le reste trlvallnt X ost par exemple un reste 9 .xapnyl3yhidno ou .3pcpar triple, un reste 1 .butany.yJ.dr ou 1 2 4- butane tx.yï, un reste lportanyd5 y.,dn, un reste '.2.- pentane-triyle ou un rente 1 pi=éaeÎYa:ctil.yl, un reste 1 .pxapn.l.,y,..3.yl.dna, propnel1yL.., ylidene ou 1-propbn-1 .2.3-trlyle, un Mate t-butène 1. yiyl.dnn, 2 butah -1-yl 4 -ylldne, 3-butbno- 1.yl..y..dno, 1 .butAna.1 .2.-tciy.a, t but&ne U3i4 triyle ou 2-butèno-1 .2.4-triylo, un reste 4-pontèno** 1-yl-5-Ylid na ou 2.pentns1.2.âwtri,yla.
Ces restes trivalents peuvent porter comme gubstituante un ou doux
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restes alkyles inférieurs, contenant ensemble au plus
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7 atomes do carbone auquel cas ils deviennent des restes hydrocarbonés aliphatiquoe ramifias contonant au total 12 atomes do carbone au maximum. Comma exem- ples do restes alkylee infériours on mentionnera plus spécialement les restes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butylo, isobutylo et tertio butylo.
Le reste trivalent X peut, en outre, portor comme substituant un atome de chlore ou, plus spucialomont sur un groupe méthylène éventuellement alkylé, un groupe hydroxy, un groupe méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, acétoxy, propionoxy ou buty- roxy, ou, sur un groupe méthylène, un reste oxo.
Les restes R1, R2, R3, R et X indiques ci-dessus ne constituent quo doc exemples destinés à illustrer l'invention, laquelle n'est en tien limi. tée à la préparation de composée no contenant que les restes cités.
Pour préparer les nouveaux omposés répondant à la formule générale I on fait réagir un composé répondant '% la formula senrale II
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avec un aster réactif d'un composée répondant à la formule générale III
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d4\n8 lo!Squollo5.R,,, R3# R4 t X ont le* siqnifi- cotions indiqué ! plue haut, éventuellement en pré- *once d'un accepteur d'acides Les réaction sont
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^f'dctude de préférence dans dos solvants nrqlnlqu..
appyopfi<s -.offre par exemple l'éthhroli le but nol ou l'ienpropanol anhydres, égaleront dans% 1 1 f zéne ou le toltihnet à chaud, par ex(!rnpl0 la température d t6bul1i tion des solvant$ tnantlonnés on peut aloi jouter comme accepteurs d'acides, par exemple d carbonate de sodium ou dl) potassium, ou Iee a,et organiques tertiaires, comme la tr16thylomlne, la tri-n-butyl.\!'II1ne, la iJ,N. dir:ihylaniliha ou la pyri- dine.
Les esters réactifs de composés de formule gé- nérale III pourront être par exemple des *store
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décides halohydrlques, c'est-h-dire dos bromures ou des chlorutes, ainsi que des esters d'acides sul- foniques, comme des esters d'acide p-toluèn,-sulfon1- que ou d'acide m68no-aulfvnlqu" Les esters r6ac. tifs peuvent aussi dériver d'énols: : autrement dit
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l'atome d'halogène ou le groupe ,ulfonyloxy qui par- ticipe à la réaction peut éventuellement être porté par un atome do carbone duquel part une double liai- son.
En plue d'un éventuel atome de brome ou de chlore, partie réactive do l'ester, il peut encore y avoir dans le reste X un atome de chlore qui soit moi@s réactif en raison de sa position dans la molécule
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et qui soit conservé comme substituant du reste X.
Différente corps do départ do fOrliUIO o(SnralQ il et de nombreux esters réactif? de compo- ses do formule générale ni sont connus et d'autres peuvent ôtre ptJrar' de manière analogue* Comme exemples d'tatars r&ct1f. de composé* do formule a>''nôxal6 III on citera ici lu l ehlor<windana, i* 1...bromo-indM\O, le 1...hydroxy...2-brolno-indi'lno, le 1- m'!thoxy'-<-'-.brcc-'ind no ie thoxy'''brotnû''ind.'<n<t, lo 1-n*propoxy 2 hromo indflnô, la 2....bromo..l ndltnono- (lo't la la 1...chlcro-tcStrnHno, la 2 chIoro "t HraUn le 1 bJtomo<">ind?>nef la 1-hromo- ttrlino, ld 2..bromo...ttt{lHne, la '...hydroxy...2... hrnic'-tutralino, la 1*m4thoxy*2 brwno-t 'tralinof la 1thoxy<-'*'brpno*-titrai ino, la 1 #n-propexy-ï-bromo- t6tralinop la 2-.btomo-ttralone (1 ), io 5-chloro" 6t7,$ 0 tétrAhydro ±H-beïUocyclohept&nG, le 7..broma...
6.7 â 9-ttrahydro 5H*bonzocyclohopt5na et la 7-(p t('lluno-tlu1fonyl"xy)-6.7.8.9-t6trahyrlro...5H..bon7.o- cycloheptbne,
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Selon un second mode opératoire on
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obtient des corpes6s répondant h la formule 94ndrale 1 on faingnt rdagir un composé répondant 18 formule gdn6rale II indiquée ci-dessus, dans laquelle Ri et R2 ont les significations déjà données, avoc un composé répondant à la formule g6n&alo IV
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dans laquelle R5 représente l'hydrogène ou un reste alkylv infé- rieur,
ot Y et Z représentent des restes alkylidnos ou alky- lènes qui compétent le reste 1-hydroxy-
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1-6thanyl-2-ylidbno ou le reste 1-hy- droxy-1-alkyl-1.éthanvl-2-ylid no contenu dans la formule V donnée ci-
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dessous pour en faire un reste hy''r')xy'" lé correspondant à la définition -'o X, l'un do ces deux symboles X et Z pour- vant également représenter la liaison dirocto, et R3 et R4 ont les significations indiquées plus haut, de manière à obtenir un composé répondant à la formula générale V
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formule qui est englobée par la formule plus géné- raie I.
Les réactions de composas de formule
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générale II avoc ceux do formule g6n6ru10 IV se font de préférence à dhaud, dvontuollotnant on prdaence
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d'un solvant organiquo inertecomme par exemple
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10 bonzene, 10 toluène ou la xylène. On montionnorû, simplement b titre d'exemples do corps de départ de formula générale IV, la 1.2.Ópoxy-indano, la 2.3-époxy¯tétrallno, la 2.3&poxy-5-mÓthyl-t6tralino, la 2.4-diéthylM2.3-poxy-tétralinQ ot le 5.6-époxy- 6.7.8.9-'ttrahydro-.5H-bonzocycloh'3ptnet Dans ces composas, Y représenta le rosto méthylène ou trima-
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thylèno et Z la liaison directe ou le reste méthylèno.
Diverses réactionns do transformation du groupe hydroxy libéré par ouverture du groupa époxy permettent dke préparer d'autres composée ré- pondant à la formule générale I, ainsi qu'on lo vorra ci-dessous.
Selon un troisième modo opératoire con- duisant à dos composés do formule générale I on fait réagir un composé répondant à la formula généra- la II définie ci-dessus Avec un composé répondant à la formule générale VI
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dans laquelle
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Y' et Z' représentent des restes alkylidènos ou alkylènos qui complètent le reste 1.
éthdnyl¯2 yMdône ou un resta 1-alkyl- 1-(îth{Snyl-2¯ylidèno inférieur contonu dans la formulo générale VII donndo plue bas, pour on faire un roeto cor-
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teapondant tt la définition do X , l'un d cee deux Symbole% Y1 et Z, pouvant aussi représenter la liaison directe, et
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R3$ R4 et ft$ ont lot lignifications ddjb donnât, puis on fait 4vontuellement réagir produit r4ac- tionnel rètiondant b la formule ijânitaio VII
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lorsque le symbole R5 de cette formula représente
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l'hydrogène. avec un ester réactif du ül6thanol, et on réduit ou hydrogène le sal d'immonium m6thylé obtenu #Ur #a double liaison imino aemi-cyclique,.
ou, si on le désire, on réduit directement le produit xactionntal,fie formule générale VII sur sa double liaison énamine.
La réaction des composés de formule générale II avec ceux de formule VI est effectuée par exemple dans des solvants organiques inertes appropriée, comme le benzine, le toluène ou le xylène,
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l'eau oncrrdrde par la condensation étant éliminée continuellement par distillation. Il y a avantage a effectuer la réaction à l'abri de 1'oxygène, par exemple tous azote. Les composés formas dans la
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t:<wiun:.atiun, qui 0 lx la fornulo <J,in6r1110 VII, pouvant dtre tr.'it., si on le ddulro, par exemple avec de!, hlogJnurer, do tndthyle, plus spécia- Jetant l'iuduro de nithylo dans dQ4 solvant orga- niques Inortof1 Approprié , conme par f't)Cl²mplo 14.' dia....
Xl1nnn, :. chnud, nt, ai bpeedn est, en récipient clos* 1-os hdlo\InlJr.Jrs dtti""llr.onium mdthy168 ebtenusphinsi quoi les clo formulo VII préalablement obtanusp peuvent dtro rdduits#b froid, ou, au besoin, en chouf- fant, par oxo {le au moyen do l'hydrure dû bore et de nodiuts ou de l'hydruro de bore ot de potassium, dana un milieu or1aniquJ dans laqua! il cet bon quo .oient au moins partiellement 601ub10' 10 çaupQt.6 b réduira ainr-J quo l'hydrure du bore gl de nwtal itlealino par QXl1mplo dant l'éthor dlntdthyli'1uo du dtth.,.ll'-nc:- glycol, Io m4tliariolp l' é tnM'tÓl ou l'i8Ofjrop nolt Uno méthode 4implo do réduction pour les .$n.:amino8 de formulo \JJn6rè110 VII consiste tN les foires bouillir
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dans l'acide formique anhydre.
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Do nombreux corps de départ de foxisulg 5ltnértslo VI sont connus et d'autres peuvent dtre pr<î-. pôrs con) le les compact connus. Comme OJ(onplo t'la corps do déport on n.ontionnor.1 les campes*!* suivant } Itindanono-(I), la 3.mëthyl-indanone-(l)t la 4- broMo-7-rnthyl...indarlono-( 1), Ilindanono-(2), la 1-rn'îtlîyl indanono-(2), la 1-thyl-ind(mono-(2), la 1¯n-propyl-indanone (2), la tétralone-(1), la 2-m4thyl- t(.trlono..(1), la 7-thYl-t6trlonc-(1), la 7- isopropylNtÓtrülon"(1), la 2.3-dtMthy1têtralone- (Ut lA 2.5 dlntfthyl-i*irelono-(1), la 7 iinthyl-
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tétrlono-(1), la 5.7-dimthylwt4tr41ono-(1), la 6 7 dinwHhyl -t<Hralûno >(1)j la 2.4.7-tr1mthyl- tétrlono.(1), la -méthoxy-tétr81onQ-(1), la 7- " chloro tdtral6no-(1}f la 6-ac6tyl.:
1mino-t6trûlono-( 1), la 6-propionylamino-t'trelone-(1), la tétrilone-(2), la 1o.mét.hyl.. tôtrnlono-(2), la 1-êthyJ.-té tralono-(:2), Io 1*n...proPYl-tÓtQlQnGM(2), la 6<-mcthoxy<-ttï'alonc- (2), la 6l7,S i5 -ttrahydro-Wt-bon2ocyclohopt îno:io s5), la 3""mdthoxy-6. 7.a .9-ttStrahydro-ôH-hcnzocyclohor,tl... nono-(6)| la 6i7ï0*9' t(Strahydro-5H¯bonzocycluho ->t4- nono-(7) et la Ô méthyl *6 7 ô 9 t<Jtrahydro 5}i-b?r>20 cyclohoptw nono-(7 ) , Les symboles YI et Z' présenta dait 1<:'8 formules générales VI et VII peuvent 6tro prh -dr:.d
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les restes définis pour Y et Z ;
par oxomplo Y' pour-
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ra dtre la liaison directe, un reste m<?thyl6nor <!thy léno ou propylbne, et Zt la liaison directe, un ronto mdthyibnot 6thylbne, propylbno ou trimdttiylènet, On a déjà eignald qui la suitu do co
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troisièmo modo opératoire on transforme los produite
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rQct1onnQls directs par hydrogénation ou réduction, évontuolloment aprbo avoir introduit au prdilatile un groupe méthyle.
Toutefois, los doux autres modoa opératoire peuvent dgalomont dtre suivis do trôna-
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formations ultérieures, qui ont une grande importance,
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par exemple paroo que le socond modo op&r.1tol:'o, dont Itintérdt vient do ce que los corps du dprt
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qu'il utilisa sont facilomont accessibles et ont lino
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bonne rdactivîté, no fournit directement quo dos produits réaotionnoh comportant un groupe hydroxyliquo
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comme oubatituont do X, ot aussi parce qu'il y a
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do grandes différences, on ce qui concerna la tac:
'.-*' litd d'accès, ontro les corps de départ utilisas dont le promior modo opératoire, ce qui conduit souvent préf6ror l'introduction ultérieures dans 10 corps
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de ddpart, d'un eubetitutant par transformation d'un autre au lieu do l'introduction préalable do co
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dorniort Suivant Io procédé et les corpo do déport utiliede on pout donc avoir avantago dthdrifiar ou acylar doo groupes hydroxyliqu0$> oupinvoisomintp à los lib6ror partir do groupes acyloxy, réduira dos restes oxo en groupe$ hydroxyliquos ou, invorso. ment, à oxyder dos restas oxo on groupes hydroxyliquos, b acyler dos groupes amino ou, invorsomont, libérer dos groupes amino h partir do groupes acylaminoo Do memo.
l'onlbvomont d'acide h'alohydriquo peut dtro effoctu6 ausoi bion dans la but do préparer un compoc6 non saturé répondant à la formula gdndrolo 1 que comme simple stade intormddiaire dans 1 élimination d'un groupe hydroxylique primitif, .uiv'unG hydro- génation. Loo conversions do produite de réaction primaires, qui oont comnlont6ua,ki-dououG, peuvont aussi Otro onviaagtfotypour les produite du teoielbmo modo
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opératoire.
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Si on le désire on dthdrifio un produit e4actionnol primaire comportant un rOUPQ .hydroyli" que repr6sontatif do R3 et/ou no trouvant dans X pour obtenir un composa do formule gdndralo 1 portant
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un ou doux groupes alcoxy inférieurs aux positions
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correspondantes, On offoctuo lt6thdrification par
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exemple en citant réagir 494 produit t4ctlonnQl. pr1rt' torte4pondonts Avec do# o6tot4 peaetifa dtnic#nol4 inférieur , plus pOftteul1.romont avec do. hl1ogdnqrot dt4lkylot inférieurs, de* oultAto4 do d1.1yl,. nu des ArY1.u1tonato. df4lkylob# on présence 41444opteurs dt4C1dot, C.*mo toi accepteurs dfacîdooy on peut u111'Of par fqmpl0.doo métaux alcaline ot *leur* d6;lv4.. e<MM9 1#4midura do todlum ou l'hydrure do sodium# graco auxquels les produits r'Actlonno18 prlmal;o8 hydroxy..ont t:
en.torm6., do pr4f4teàce juste avant le réaction suivaito^ en loure dérivas 41- .11n. Lt4thdflt1c.ton peut dgalomont 10 faire, par oxemplo, au moyon du diâzora4thane et du complexe 4th r fiuoruro do butoi d4ne l'lthor ou un m61nQ dt4tho et de chlorure de mdthylbno, ou au moyvn diol- camols tnfdriours en prdlonco dtagonts dzahydrntonte, coma par exomplo l'acide sulfurique ou l'acido P- tolubno-sultoniquot Do plut$ on peut ocylor un produit do réaction primairo comportant un groupe hydroxyiiquo on tant que substituant 93 ot/ou en tant que substi.
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tuant présent dans X, pour obtenir un compote ré-
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pondant b la formule générale 1 qui porte un ou doux groupes alcancyloxy inférieurs aux positions corros.
pondantetî L'acylation te fait par exemple par réaction d'hGlo9nuro' ou d'anhydrides diacidui 11c.no-eo boxyliquob inférieurs par exemple do l'acide acétique, de 114CIdO pfoplon1quo, de l'acido butyrique ou do l'acide 1tCDutyr1quo, avec les produits réactionnels primaires dent la pyridtnue ou avec des composée
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todiquun clos produite rdactionnoh pïimirQs dan< dOb solvant ornaniqu.a lnortoit 4galomont par t-xtmplt par faction dtüç1d2lcanoNcQrhoxyliquintdr1our.
"vue 108 produit lIcUannoh pr1n,(\h'o8 on prdbonot dtAqQnt4 ddshydratantes 3:nv<t3');o<!x' t on peut aussi hydrolyeur un produit rdoctiontiol prtmalro comportent un groupo A1C:"l')oV.t(lY en tant que tubatj tuant A3 et/ou on tant, quo aubotituant présent dans xt peur obtenir un oan- poed do formulo jJndralo 1 portant un ou doux groupât hyd*oxyUiuo8 aux povitiom corrospendantues Q1 potit off octuor l'hydrolytg par Qxgpl0 au moyen de 10..1vo. alchlinoa .lcano11qudn' dos conditions doucoit sans quo lo rotto fl, suit 11rnlnJ. On peut n'utiliser la lessive olo4lino quo dan. Io rapport atooch1omdtr1- quo correspondant au nombre des Iroupot alcancylet lnfdriotirs à dl1mlnor.
Il o.t'6olomont possible d'envisager une hydrolY6o acido, par oxctinpla au moyen diacide chlorhydrique aqueux ou nquoux..alclt'tol1quo.. ou . , oncorotlorsquo loi condition 6act1cnnollol ont on vonablomont chaloîes, l'élimination d'un groupe Aloo- noyloxy au cours do la réaction prinairo. Il peut OttO lntdrectant pour divorçât misons, d'utiliser des corps do déport qui conduisent k dot produits is@"' t1onnoll primaire. contenant un ou doux groupes aica**
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noyloxy au Itou du groupe hydroxylique quo 4 'on vaut
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avoir dont le produit final* Un peut par oxomplo, dnnt un composé hydroxy-oxo oPPfopr16, aoylor d'abord lu groupe hydroxyliquo, puis :
cid\J1N lo t,,,âto oxo ot transformor un un octot recoit le compo 4 alcanoyloxy-o
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hydroxylique obtenu de formule générale III, ou bien il peut être intéressant, dans la préparation d'épo- xydos de formule général* IV par oxydation de composas de non satures correspondants,/protéger un groupe hydro- xyliquo Re par alcanoylation.
Pour introduire un groupa hydroxyliquo
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libre dans le reste X d'un produit rdactionnui pri- maire de formule générale I, une autre possibilité
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consiste à réduire ou à hydrogdnêrer un tel produit contenant un reste oxo dans X pour le transformer on composé de formule générale I comportant un groupe hydroxylique en position correspondante. La réduction peut se faire par exemple au moyen d'hydrure do sodium et de bore ou d'hydrure de potassium et de bore oans
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un milieu organique ou organîque-aqueux approprié, par exemple dans l'éther diméthyliejue diéthylbno-jlycol, b froid, ou si cela est nécessaire, en chauffant.
L'hydrogénation est réalisable par exemple en présence de nickel de Raney ou de catalyseurs à base de Totaux nobles, comme le palladium sur charbon ou sur carbonate de baryum, dans un solvant organique, comme le dioxan- ne ou l'éthanol. Ce qui fait l'intérêt de ce procédé c'est que par exemple on a à sa disposition les di-
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verses -halo9éno-cétonQa que sont certains esters réac- tifs, facilement accessibles, d composa répondant à c ton .a axmuxa nxaJ.e i ds r ueJ'r.a res;.a r.xo formule générale III', /dans reste rxo, la formule gdndrale III./dane losqueJ.lc!'1ie reslt.e cxo, avant la réaction avec un composé de formule générale II, ne pourrait pas être réduit ou hydrogéné ou no le pourrait que beaucoup plus difficilement.
Par ailleurs, on obtient facilement dos produits réactionnels primaires comportant un groupe
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hydroxyle dans X, surtout par le mode opératoire mentionné en second lieu. Si on le désire on les transforme en composée do formule générale I contenant un reste oxo en position correspondante , en ion tarai tant par un agent d'oxydation, par exemple par l'anhy- dride chromique, dans l'acide acétique glacial h la température ambiante ou dans la pyridine à chaud,
Alors que dans ce qui précéda il s'agit de conversions du groupe hydroxylique et du reste @ qui conservent l'atome d'oxygène, on peut également envisager des transformations plus profondes provoquant l'élimination de cet atome d'oxygène,
transformations qui ontà nouveau leur raison d'être dans le fait qu'il est possible de préparer facilement certains produits réactionnels primaires contenant un groupe hydroxyliquo ou un reste oxo comme substituant de X dans ce cas on arrivera par exemple à des produits finals dont le reste X porte un atomo d'halogène- comme substituant ou renferme une insaturation.
Ainsi, un composé do formule générale I portant un groupe hydroxylique dans le reste X, composé qui peut être le produit de réaction primaire lui-môme ou qui peut être obtenu par l'une des transformations mentionnées ci-dessus,ou un dérivé de métal alcalin d'un tel compose, peut être transformé, si on le désire, par traitement avec un chlorure d'acide sulfonique, plus spécialement avec le chlorure do l'acide méthane- sulfoniquo, avec un chloruro d'acide minéral, comme le chlorure do thionylo, également avec le phosgène ou le chloruro d'oxalyle, dans un solvant organique
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inorto appropria comtia par oxumplw le bontfcno,
on compoo do formula '1&0&r410 1 portant un atortto dO chlore à la position correspondante.
Ensuite on pouti si on Io ciésirop trantformer lo composd do formule 94n4rale 1 obtenu C01IWi'O
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décrit dans le paragraphe précèdent, composé qui
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renferma un atomo do chlore dans le re3tn X, on un cott!}.'o6 do formula gdnêralo I comportant un? dn-rilc liaison dans Io xo4to X s pour cola on le traitera par oxomplo par uno boue taindrale mr(jMi1r.Ué, par d exemple par un alcanoloto do sodiun/3'alcjol c ru- pondant, ou par la coUidino chaud. Pour 8rr1\ or nu môme composeS i double liaison clin% le r'! te X on n< aussi ioumettra diïoctonont h la déshydratation : composé do fOrT:1ult) tdn.jr.alo 1 contunftnt un fi. '" CI hydroxylique dans lo rcéto X.
La réaction d''nl''/t.- mont d'oau IHt par oxomplo effectuée por traitc.,otit avec des agents déshydratants approprier., rr- l'nnhy' drido phosphorique ou le bisulfate de potaciurr ch iuo, ou surtout lorsque 10 groupe liydroxyli(lut- et t norte par un atome do .,nt'IY,)M tertiaire, par simple action
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do la chaleur, par exemple pdr distillation sous pression réduite.
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Les eomposde de formule générale contenant uno doubla liaison dans le resta X, e-.rrj.osN qui sont obtenus do la manière décrite ci-dos ou ou qui peuvent 49alomont $0 forcer COI1'MC produite rc-=-.c¯ tïonn*14 prirndrlj'3, sont éventuo 11 ornent hydron's on coltpoeôa corroopondants dépourvus dc/nTiTon dans le rasta Xi par oxempla en présence Ce nickel de Ranoy
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ou d'un ctitalyseur à bue de rndbl noble, dans un solvant o.t"J.'nLjI'(' c()nvn;sblot corme lu dhwl1nnu ou l'ôth.1nol.
Au ci4pirt d'un produit réactionnel primaire comportant un groupe hydroxyllquo ott oxo dans lo reste X, les rd."ct1ona monUonll61)8 et-desaut tcpxi sentent onaontbic dos suites de réaction ûpprorldoo pour l'l1talrh'ltion d'un oroupe hydroxyliquo ou d'un rsto oxo et ellue offrent par oxemplo la possibilité d'arriver, par le modo opÓr'\toirQ Qn(.ra niontionnd on succnd Hou, dos composée dont le rtstr.- X est dépourvu Up substituant.
Enfin on peut préparer due compo5és do formule lJ:nr5r.:tlQ ! 1 comportant un groupe amino libre R3 on hyzirolysnnt un ploduit réactionnul primaire do formule 9nr<)i 1 enntonant un qroupo alcanoyl.)j:1\no infC<r1Qur ,R3 par oxemplo ou moyen df acido chlorh'dt1. quo do concentration moyenne ou au Moyon d'une 16ivu alcaline alcanoliquo ou Do f'U'f on choîs1onAnt convenablement les conditions rdiUon". nollecp on pout eqalomnt scinder au coure do là réaction pr1tnQlro, un groupe alcanoylatiino inférieur na- Invcucmontt on peut acylor un produit rdact1onnol primaire do formula gènérala I contenant un groupe amino R3 ot obtonîr ainsi le compozd cor.
ycspondant contenant un groupo alcnoy14lno inférieur n3' par oxompio par traitement âv c un hâlognuro ou un anhydride d'acide aleanocarboxylique inférieur, au besoin en prdsoncu d'un accepteur d'acide, cor=o
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par exemple la pyridine ou un carbonate alcalin dans
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un solvant organique, ou avec une lessiva do soude
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caustique dans un système organ1uo-nquoux À doux phases< à plus simple pour introduire lo rosto 806- tyle est par oxomplo do faire bouillir un produit
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:4actioul primaire à groupe amine libre dans un excès d'anhydride acétique.
On peut transformer, si l'on veut, los composés do formule générai I en leurs sols avec dos acides minéraux ou organiques, do manière connuo. Comme
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acides appropriés cette fin on peut citer par cxom. plo rw l'acide chlorhydriquct l'acido bromhydriq o, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide méthano-sulfonique, l'acide dthane-disulfoniquc, l'acide -hydroxy-éthano-sulfonique, l'acide ac'quo, l'acide lactique, l'acide oxaliqu0, l'acido sv., ni.qua, l'acido maxSiqua, l'acido fumariquo, lticido maliquo, l'acide tartrique, l'acido citrique, l'acide bonzoï- que, l'acide salicylique, l'acide pl)dnylec'tique ost l'acido mandiîllquo.
les sels acceptables du point de v@s
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pharmaceutique, c'et-à-dire les sels formas avec des acides qui, aux doses requises, sont sans effec pharmacologique nocif, couvent trouver des applica- tions comme corps actifs dans dos médicaments destines la h être administrés par/voie orale ou pnr la voie pa-
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rentéralo. Loo sels formés avoc d'autres acidoe cu- vent convenir par exemple pour la recristallisation dans le but d'isoler et do purifier lus nouveaux composes
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Il ,.ut ,bj.,6) a..M<.N u...qua.. i a...<S .e en.t* irt''"- a 1-QQ - (;iaitka , 46 à rè 0 Élaiil- f)!tH<. rh).< 4.1 - hMOhH) .
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Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement on limiter la portée.
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LY,Ca Ptt' 1 8) On fait bouillir reflux pendant une heure 14t5 g do carbonate de 4-phônyl-4...4thOXY-' carbonyl-pip6rJdinc (c'est-à-dire carbonate d$ 4- phényl-lsonlpecotato d'éthyle, préparé selon Thorp et Walton, J. Cham. Soc. 1948 ,559) dans 25 ml de butanol anhydre. On introduit lentement goutte b goutta un solution de 11,4 rut do 1-hydroxYH2-bromo-têtrû11no (préparée d'après Straus et Rohrbacher, Ber. 54, 40 (1921)) danc 50 ml dé butanol anhydre et on fait bouil- lir le mélange à roflux pondant 14 heures supplémentai- res.
On élimine le butanol par distillation sous pros. sion réduite, on dissout le résidu huileux dans de l'éther et de l'acide çhlorhydrique normal et on ex- trait plusieurs fois avec 100 ml d'acide chlorhydrique normal.La solution acide obtenus en mélangeant les di-
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verooo solutions acide'! d'extraction, ont ensuite ron.
due alcaline avec une solution normaled'hydroxyde de sodium et elle est extraite 2 fois à l'éther. Pour sé-
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parer la 4-phenyl-4-ethoxy-'carbonyl'<pipexidine qui n'a pas réagi on ajoute do l'anhydride carbon1quoAolido à l'extrait éthéré t 10 corps de départ montionnd prooi- té alors soue forme de carbonato et on peut le séparer par filtration. La 1 .'2 r-hydxaxy-.1 .2 f . =,4 t..ttra hydro-naphtyl-(1 %..,pyrnyi. r.d:haxycarbanyJ.-p3.w xi.dina formdonvec transpocltion, que l'on isola du filtrnt éthérd on clia8nont le oolvant par distillationt
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no '0 trouve pas a l'état cristallin et 0' '\ poux..
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quoi on la purifie par exemple on passant por le chlorhydrate.
A cotte fin on dissout 10 g do la baba
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brute dans 50 tel d#6thor absolu ot, en refroidissant
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par de la glaco, on ajouta la quantité calculée d'une
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solution th{.r60 d'acido chlorhydriquo saturée à froid* Le chlorhydrate ainsi obtenu fond h 192-19 G' lorsqu'il a dt,6 recristallibd dans un mô13nQo d'btha-
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nol ot dattier.
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rcmhydrata point de fusion i112 - 11oC. tlléato s point de fusion 137 ... 13e"C. b) Pour préparer la 1w'"2..tcftaxy-! .'. r.
4 '-ttrahydro-naphtyl-( 1 ' ...i-4-ph&nyl-4-ôthoxyor,rb /1- pipdrldino on abandonne à la température ernhiaw pondant 14 houros 3,2 g do la base hydroxy1(.r ,,- 6c.. dont* avec 10 ni do pyridino absolue et 10 rtr3. d'anhydride ectiquet Or) dissout dans 500 ml rj'(thuX' le produit brut qui reete lorq'on a cHlî,ln6 les
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réactif par distillation tous pression réduite ot on
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lave plusieurs fois la solution èthétéa avec unt, solu- tion à 1 t 6 de ctbÓn4to de sodium et avec de l'oau.
Aproi ocr3,atai,li.aatian dans un mélange d'dthor et de 7tCitBnEt lu composé fond 2 107...100t'C. Son chlorhy.. drate fond h 193-194OCt c) Pour préparer la I-Z'2t-propionoxy- 1 .*.1'.tétrahydrc.naphty.-.(i 1).7-4-phnYl-.- 4thoxy-carbonyl-pipéridine on dissout ?.9 g de la h4$ hydroxylde pr6c6dento dans 10 ml do .pyridino absolu*, on ajouta on roftoldissant lplb ml de chlorure do propionyle ot on laisse IQP060r le m61an90 réaction
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nol pendant 14 heures a, la température ambi!tnto.
Enaulto on lu dissout dans 500 ml d'6thQJ: ot on 10 14ve plusiouro fois avec une solution do bicarbonate do sodium h 5 % et avec do l'eau* On chaste l'6thor par distillation, on dissout le résidu dent un m61ango 5 2 do bonxno ot d'héxano ot on filtre & travers 25 fois la quantité d'alutaino d'actlv1t& II (talon Prockmann). Le produit qui reste 8prôs élimination du solvant [)ir distillation est recristallisé dant. un ml<1l1q(J dêthor i,t de pentanu et/fond alors a 104..
105OCt Son mnl;iato fond à 76-06 C.
BXUPIU 2 On obtient la 1-<f*P-m*Hhoxy-t .2'.3 ,4 tÓtr.hydro-n\!phtyl..(2') .. 7-1..phényl...4-ôthoxy-carbonyl- p1périd1no on oprnt comme ddctit à 1'exemple la) h partir do 14 1*> g de carbonate do 4-ph'nYl-4..ôthoxy- Cctrbonyl...pipQrid1no ot do 12,5 9 de 1-ditHhoxy*2-brofflO* ttr.tiino loprbe Straus et Hohrbachar, Port 54 40 (1921 })# Co composé f ond à 63 * 6oC.
Son bromhydrato fond à 191* 192 C#
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EXEMPLE
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Un opérant cômmo h l'exemple e) on obtient la 1-L-'t-thoxY-".2t.3t.4'-t6trahydro- nophtyl-(21).7- 4-phênyl-4-dthoxy-târbonyl-pie-ridîne b partir de 14,5 g de carbonate de 4-ph4nyl-4-tîthoxyi- carbonyl-pip6rldino et do 12,8 g do 1-éthôxy-2-brc*no tétI\\l1no (pr6piré con nô le composé mdthoxy, voir exemple 2} Lo composé obtenu fond à 82 - 83"C et son chlorhydrate fond à 19t)...200oC.
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EXEMPLE 4 A partir do 14,5 g do carbonato do
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. 4 phényi 4-éthKy earbQnyl¯pipéridino gt do 13t5 do 1'-n"propoxy'-2'*bromo'*t4tralino (préparés comme le camper méthoxy, voir exemple 2) on obtient, on opd.
rant comme décrit l'exemple 1 a) , la 1-*'1'.n propoxy 1 é2' #3' 4 '-tétrahydro-naphtyl-U )JMphdnyl'<4'<@thoxy"carbonyl-'piperidino qui fond à 59 60 0 ot dont le chlorhydrate fond à 181 - 130C.
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EXEMPLE 5 !
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a) A partir de 14,5 g de carbonate do 4-phényl-4..éthoxy-carbonyl...pip&ridine et do 10,7 o do 1-hydroxy¯2 -bromo-indano (préparé d'après T-rihs et Schroth, Anné 635p 2C4 (1961 on obtient, on opérant comma b l'exemple 1 0), la 1-Z'21-hydroxy- indanyl...(1 ')...7..4...ph nyl-4...éthoxycarbohyl-Pip6rUlno qui fond h 114 - 1150C et dont Io chlorhydrate fond b 186 ...
t70C, b) La 1-L2t-acétoxy-indanyl-(1t17-1- ph nyl-4-éthoxycarbonyl-pipéridino s'obtient par le mdme mode opératoire quth l'exemple 1 b) à partir do 5 g do la base hydroxylde prdc6donte et d'un r-unçjo de 10 ml de pyridine absolue et do 10 met d'anhydride
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acétique. Le point de fusion du compose obtenu est
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de 100 - 102 0.
Son chlorhydrate fond à 139 - 111 0. c) an partant do 9,1 g de la base hydrn- xyldo ptdoêdonto et do 2@5 ml do chlorure do propio- nyle on prépare, on opérant comme décrit h 1 t axurnpla 1 O)p lé 1"'L"'2 t...propionoxy...indanyl...( 1 f)..7...4...phÓnyl- 4-dthoxy-carbonyi-ptpêvïdina qui fond à 67 - 6U"'C <?t dont le chlorhydrate fond h 122 - 125OC.
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EXEMPLE
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On prépare la 1""1 '-mëthoxy-'indanyï- (21)¯7-4.phénYl-4Gthoxy-oerbcnylpip6ridint selon le mode opératoire décrit à l'exempta 1 a) en partant do 18,5 g de carbonate de 4-phényl-4.éthoxy-cnrbonyl- pip6ridine et do 16 g de 1-méthoxy-2-bromm-indane (ce dernier corps te prépare comme la 1-méthoxy..2...
bromo-tdtrelinop of* exemple 2)# Le composé obtenu fond h 73 - 74 C et son bromhydrate fond à 206 #* 207OCs EXEMPLE 7 ! A partir de 18#5 g de carbonate de 4..phényl-4Óthoxy-oarbooyl-pipér1dino et de 16,8 g de 1-éthoxy-2-'bromô-dndane (la préparation de ce corps Lcc,l1O de se fait cOr.tI1lG la 1-rnêthoxy-2...bromo...t,6tral1ne, caf. exemple 2) on pr6parop en opérant comme décrit h l'exemple 1 a), la 1 *"1 f-oHhoxy -tndanyl (2l)J'p' 4*# phényl.4.dthoxy-carbonyl-pipdridine.
Cë composé fond, à 98 - 99*C et son chlorhydrate fond b 215 - 2160C, EXEMPLE 8 :
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En suivant le mode opératoire décrit
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b l'exemple 1 a) on prépare la 1-L1 I-n-ropoxy- indanyl-(2f).7-4-phényl-4-éthoxy-carbonyl-piparidine à partir de 35,3 g do carbonate de 4-ph6nyl-4-éthuxy- carbonyl-pipdridine et de 17,1 g de 1-nwpopoy-. bromo-indane (ce corps co prépara cormno le composé mdthoxy, voir exemple 2). Le oompoed obtenu bout à 180 - 109 0 sous 0,006 mm do mercure* Son bromhydtâto fond à 225 26'C.
BXEMPLS 9 ! On prépare la I.-Z"l 1,21,31,4t-.tdtj:ahydro-m nophtyl..(2 t ) ..1-1--rJhcfnYl-4..dthoxY-OarbQny1....pipéridint
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en t parant cm-.0 décrit h l'cxoP1plo 1 a)* ('.\1 part de 30 g de carbonate de 4-ph nyl-4-6thoxy-carbonyl- plpúr1d1no maist avant d'ajouter 12, g de 2"chloro- tétralino (pr4parde d'après Richtzonhain, Chem nor.
81# 96(948)), on élimine tout le solvant par dis-
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tillation nous pression réduite puis on chauffe le
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mdlânle à 1000C pondant 24 houreat Peint de fusion do li boue t 97 00 G, Point do fusion du chltrhydra- to 1 199 - 200 C. Point do fusion du mthar.o-sulf m<itoi 194 4. 1960C (corrparur avec les exomplor. 17 nt 30) EXC-1JILE 40 1
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On obtient la 1-r'-oxo-11.2'.î'.'tdtrahydro...nnphtyl..(2' '.J...ph6nyl-1...&thoxy...c bzz, ,yt PIP4tidlhê 00=0 décrit à lx;nx>1a 1 ")1 en pari ' da "9 g de 4.prny1 tfihoxy..arbrnyl. pi'râ 1 , ,
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et do 9ob g do 2-bromô- ttralono-(1} (préparée rl'r.prho Strius M apf! collaborateurs, Ann. 4!, 178 (19 /utllinoM/ et on 00 ml de benzène qui tort de solvant.
Le Chlc- rhydrato fond à 206 Mo 211 C, EXEMPLE Il A partir do 2t,1 9 de carbonate de 4¯ph<Snyl *4 *±thoxy¯earbenyjL -pipéridin0 ot de 6,1 g de f ch!0ro indanm (préparé d'après Woissqcrbert Dort 44, 1442 (1912 on pr4pare la 1(1 '.lndanyl)-4- phdnyl-4-éthoxy-carbonyl-pipe-ridi.no en opérant COï.':10 décrit 11 l'axompio ! 1 a) et en utilisant corne solv.nt 200 ml do benzène. Lo composé obtenu fond à 94 - 9'j Ct Son brw)hydr<)tc fond à 167 - 169 C.
EXEMPLE 12 : a) Pour préparer la 1¯(6'.7'.8' .9'- t<îtrahydro-ô'H-bonzccyclohoptbno- 7t-yl)-4 -ph'inyl-4-
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,<thoxy...c.HbClnyl-rip6rhi1na on opère conmtt à l'ext'llp1e 1 a), 5 partir de i,t3 g do carbonate de 4...phényl-4-ôthoxy- caronyl...p1pdridlno et de 13,4 g do 7-bromo¯6 ,7.8.9- lQtrdhydro-H-bcl\zocyc1ohpptène (pour la préparation de co corps voir ci-dessous), en ajoutant 24 g de 1.,nllYllr.::) carbonate de 50lrrÚ on utilisant comme aolvant 200 ml d'eLthor l!1onodthylique de 1'ttrylne-cl,yaal,. La composé obtenu fond 01 .. t3Eia, Snn 6thane-Gulfonat. fond h 20îj . : U,:a 4.
En plut, de la t-,',t;.9'..ttrhydra.
5 ' H'-cnïocye lohepU-ne-7 ' yl )-4''phnyl-4.dthfxy-.carbnyl<* pipt4ridine il to forme égalaient en polit* quantité la 1-(6 7S8' 9'- t<5trahydro *ti'H hensocyçloheptî'ne 6'-yl)......phÓnYl-4.cthoxY"CürMonyl..piprldin. qui tond B4. u7<'C et dont le suif ato fond h 43 244 C.
Peur séparer les deux ioM':rra on dissout dans de l'haxano le mélange qui a pr4cipité et on filtre à travers fois la quantité d'alumine d'activité Il (selon Brocktnann). .'iam4ze qui porte le noyau olp6ri- dine en position 6' est élue dans les promises frac- tions d'hexano t.indis que l'isomère dont' 1. noyau pip4rï'ino occupe la position 7' suit dans les frac-
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tions ultérieures.
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Préparation du "t..,rcmrr-*".b.94txtydrcr..
5H-henzocycloheptna.
On fait bouillir pendant 4 heures 16 9 de b."T.t3s'-tcrïtttydto- 'Ski-bBntaC;Cl,ctae'ti'1-'7..o1'!a (pr±paro*o d'apra Allingor et ses col1.)horahur.J .ùrg.
Chem. 27, 722 (1962) ; pour la nomenclatuie on so
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reportera au Ring Index 1960, page 239) avec 2g
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d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 Mi Ci'il absolu. Cotte réduction conduit au 6.7.0.9- tétrDhydro-H-benzocycloheptbne-7-o1 qui fond à 96 - 97 C.
On transforme 13 9 de cet alcool, par trni- tomènt avec '"-'8,8 g de tribromure de phosphore d'abord à ¯5 C, puis pendant 2 heures à 20 C et pendant 1 heure à 100 C, en 7-bromo-ô.7,8.9-t!5tï'ahydro-5H¯ben20cy- clohepÛ,09 qui bout à 153 - 156 C sous 15 t,%) de , .orcure. b) On obtient également la 1..(b .7 .f3 .9'w ttx7hydro-.3tI benxacyclaheptne-'l-yl). 4 nheny. l .4- éthoxy-carbonyl-pipéridine en chauffant ttc? C r.t'm'J/1 14 heures 5f2i3 g de carbonate de 4-pl}ényl..4-t"')x'l- carbonyl-pipr5ridïne ot 3,90 (j de 7 (!-.toxun..w j ,yl.. oxy)..7..9..t,5trahydro-f-I-.banxocyclohnptna ( rps qui fond à 1..12bC et qui est préparé h partit du 6.7. 3.7..ttrhyira-.SH..banxocyc.Ahcptnri.ox par action du chlorure de p-toluane-sulfonyle en piôsync do pyridine).
Le composé obtenu fond à 7 zinc et son mdthano-sulfonate fond 205 - 206 C*
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EXEMPLE 13 t a) On dissout 7,9 g de carbonate de 4-
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phcnyi,.4.cthoxyoaxbanyl.p3.pcrirüno dans 100 mi de bn2bne absolu et on fait bouillir à reflux ju5qutN que cosse le dégagement de gaz carbonique* On chaceo lao solvant par distillation sous pression réduite et on chauffe la phcnyl 4th4xy oarbonyt-.i,f prr B ï sm restante avec 4,4 g de 2 3-.époxy tdtraline (pr<5p-!rde d'après Cook et Hille J.A.C.S. 6t 1995 (1940)) pondant 5 heures 100 C. Apr s rofroidis((;'p'cn on ajoute au mé18nt)o rdactlonnel 500 ml d<(?thfr et on extrait plusieurs fois avec 100 ml d' <1cidot:hl\*lrhydriquo
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normal.
Les solutions acides réunies et la 8*1 qui a précipite sont 'additionnée d'une lobsivo do iou.j
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caustique normale jusqu'à réaction alcalino et le
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mélange est extrait à doux reprises avec de l'ethor<
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Après avoir ajouté do l'anhydride carbonique solide
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à la solution éthérée on odparo b l'état do carbonate la 4-phnyl-4-<<thoxy'.carbonyl-pipridino qui n'a pas'
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réagi , Uno fois quo le solvant a été chassé par
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distillation il reste la 1...,O"-hydroxy-1' .2'.3' .4'... tétrhydro...naphtyl-(:ll7...4-phényl...4...éthoxy-cQxbonyl... pip6ridine sous forme do cristaux blancs qui fondent à 117 -. 1iVe âpres avoir été xacristalliB6e dans un meldnao dtac6tonc ot dfhoxanet Le chlorhydrate fond. 224 - 2250C, b) On obtient la 1....0,..l)cé+'oxI..1 t .2' .3'...
4f-t6trahydro-nnphtYl-(2'17"I,-phnyl-4...thoxy-crbonyl.. pip6ridino on op6rant comma décrit b l'exemple 1 b)' 4 partir de 5 g do la base hydroxyléo réc6dQntQ et d'un mélango do 10 !A1 do pyridino absolue et do 10 ml d'anhydride acétique; La composa obtenu fond 82 03 C ot son chlorhydrate fond à 185 ... 186 0, c) En opdrent comme décrit a l'exemple 1 (3), ±t partir do 2p9 g do la base hydroxyldo -<1 pré.. c:6dorto ot do 1,tij ml do chlorure do propionvlô on obtient là 1 2T3' -prnpionyloxy-i ' 2' #3' *4l-tdtrahydro'* naph t.yl...(2 f.17 -t1..ph nyl...4....é thoxy",cGlrbonyl-pipéridino qui fond h 98 - 990C et dont le chlorhydrate fond
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à 190 - 195 C..
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E.xEb4,t.il 14 1 bzz A partir do E3,:x de 4-r''''y--<!tho)(y- tarbonyl...plp6r1dinCi et do 5 el do ')...r/t! yl..?3-t.f'OXY- t6trallnu (pour 13 rrpar.ttion do CD corpt voir ci- dossous) on t#t,.t on opérant COf'J:.N #r 1'axcrr,#,ls 13 à)# la 1..C3t...hydI"cn(y-a''''rnthyl'''' t ,2'.:s' .4'-t/.t..."hydro-
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napthy).''(TJ''-'ph'r<yl'-4''t.ho.Y'*c'r) 'f.t\'" '..! il r !? ri 'J1ro qui ((lnrl Zw ('hlQrhyt!rttJ C',.'J :\1. .?4')1'I(;. qui fonti h tï>Qoïï7<î&.' t lo chlorhydrate f ,'i 'Mi - ?4<t> C, La !)..rno1 thy 1..2. ,..1; p"J )'y... t ' i r ,. J 1 rn nt '>1} t1 fH\ à partir du 1 4 dihydro-5 miiiyl-nôj,ht Ut; (rt'-'.<''4 d'après Htrc\ol et VaVorao 13er.)ljo 350 (1*. ',.'); ici
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Itacide fl'llrb(:n1.ofquo on solution chlorofotniqut.
Co composé il 9(i*C,, h) A partir do 'd 9 do la l,.1!iv hyd) 1') y) 4o prcecdonto ai/do 10 ma de pydidino AhB'..ii /:t '. 1; f;,l d'anhydrido acétique on obtient, on or''rir. cwo detit l' xo.rr>Io b), la 1"'["'3,..i,C,<IJy'V-t..: thyl...
1 t .2 1 .3 t .41...ttrahydro-nophtyl..{2 '17-4...r.hl.nv 1-"..
4thoxy"ct'}rbonyl....plr1dlno qui fond l'C'C et dont le chlorhydrate fond h 200 -. 204 C# EXUTPLF. 15 s A partir do 13,: g de c.Jrb('nJ tQ de as phdnyl-4 <Hhoxy-c?jrbûfïyl¯plp<îfc%idino ot dl' 1 .1 ç rio 1.4-:idthyl...2.3-ôpoxy-t4tralinc (pour la prPbT'(stlon de ce corps voir ri-descous) on obtient, en suivant le modo opératoire décrit 11 l'exemplo 13 a), 1' 1-C11.4 t...<HÓthyl...3'-hydroxy..t .2 .3 ,<ï' ¯t-5tra ydro- naph tyl-(2 t.l7 w1..phdnyl....4..thoxy-carboxyl-p1 pl: r idln dont le point (l'ébullition sous C#Cg nr. de ".or(;u1'1.1 est do 160 - 115 C.
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Pi<î* araUon do la \ .4¯<H*UhyW,3-<jpoxy¯ t.trolino On prépare d'abord le 1 4¯diéthyl-1 4 dihydro-naphtaJifcno d'ûprs HM-.hol î t JchUOMin Cham.
Dar. 2, 350 (1962)# partir du naphtaline avec du sodium et de' '1(1dtll'O d'êthylo dans de 1* ammoniac liquide Le composé obtenu bout, à 70 - 72>eC sous 0, m do rmrcuroi La 1 *4-iU{Hhyl 'ii3-poxy ttUrflilno bo {ornl\"! a P'iïtlr du corps proenJont eo'e 1 ' 1 .:c onl ['JI'''' bfnzoi'quc dans 1- (;hlorofot'1n d'après Cook et 11111, J.Am.Ghorlh Soc,, , 199S (1940). Son point d'4bullltion sous 11 rom do n'creurc est do 147 w- 14()C.
6XC/.FLS 16 On dissout 43p'> g do cnrbonato de 4"'J'ht:nyl...
4-éthoxy-caibonyi plp<?ridino dltn. 200 m de benzine ot on chauffe Itbul1itlon juBquTyquo cessa lu dé'1 gH\(mt do 'j\Z carbonique ot quo l'eau oncoro 6\'on- tuollomorit cont"nuo en petite quantité dans la solution soit pasrêe en totalité dans le SrJratour d'eau. Apro quoi on ajoute 24 g de t&trdlor-.{'l) ot on poursuit le chauffage du irttl.inr7o reactionnç-l pondant 12 heures an utilisant Io séparateur d'unu et Qri faisant pisser un courant d'azote. Puis on <1varorv la solution sotie pression réduite ot on .t't'cristallisa dans l'éthanol le résidu, c'est-à-dire la -/**3'.4'-dihydro-n3phtyi- (2 'J7-4-phnyl-4-éthoxy-c.)rl\0:1Yl-p1pJrldino. Ce composé fond 4 1(13 - 104 C avec ddconpnsition.
On pout prdpartir de manière analogue, à partir de l'indanono-'(2) ut du carbonate do 4-phûnyl- 4-61.ho xy-carbonyl-pipÓricH.no, la 1¯<±"ind<5nyl-(2lJ7-4'-
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phGnyl...<1...éthoxy...ctbonyl"pip6:r1dino, composé qui fond 140 - 1420C aprêe avoir at'< rocristallied doux fois dans un mélange do benzine ot d'êtiior do pétrole.
EXEMPLE 1? ? On dissout on chauffant 10, U5 g de 1.,rat, 4'...Qlhydro...nPhtyl...(2tJ7..4-pll<nyl-4-#thoxy",cilrlJonyl- pipdridine (cf, oxomplu 16) dans 100 ri 111. rnéthvliquo du diéthylènc"'lJlycol ot on 1nirodui' 1.:1 solution goutto il goutte dans une solution do -',5 g d'hydruro doubla do bore et do sodium ct6ng 100 mi d'thor dimèthyliquo du di6ttiylbne-glycol. Pui on agite lo in6lango rdactionnol J'cndant 2 il :1,11'08 \ .1oc, et ensuite h. In température ambiante. Cn dilue 1.-' solution légèroment troublu nvcc 700 ml de#4tti, et on extrait h plusieurs reprises avec do ].'nci.- chlorhy- driquo ddlu6o Les extraits cltlorhydriquc's réunis sont alcalin1r.s OOC avoc une solution t:0nr..:'n trç: (1' hy- droxydo dq sodium ot ils sont puiss 1 'th0r.
Apr!-: avoir adchd la solution (itiiL'Ir,e sur ,le sodium et avoir 4vllpo.r 10,oolvant on obtient la 1-/T' #--" ##"i! .'*#'- tdtrahydro naphtyl (2'J(7'-'4 'ph('inyl¯4 * 5thoxy-carbonyl- pipridino qui, ôpr6s doux :t'uçristé\llir.t1 t:I, ,n' dnns le méthane!, fond à 97 - 980C., Son chlorhydrate fond h 199 ... 200*Co aon m6thano-sUlfonnto 194 - 1<K. C (voir les exomplos 9 ot 30).
On peut préparer de manière Analo\)of à partir do la 1-iindô'nyl (r:|J|7 *<1-ph<$nyl-'Wé+l!oxy- Ilrb()nyl...p pt-<ri dino, la 1-/**tdny(''-4ph-nyl-.4- 6tlioxy-c,irbonyl-,nipdridint. q 5 fond b 127 Y*>Jl C .ot dont Io chlorhydrate fond z 5 ..2J7nc.
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EXEMPLE 18 t On dissout dans 100 ml de toluène 6,1 g
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do carbonate de 4 phfînyX-4 élhoxy'-carbonyl-pipérldlno et 3,7 9 do 1-ind-thyl-t6tralono-(2) (point d'ébullition boue 0,0') mm do Mercure 93*C; voir J. Aut.Chem. Soc. 760 -2029 (1904)) et, tout on faisant pascor un courant d'azote, on chauffe a l'ébullition pendant 14 heures en utilisant un s6paratour d'oaus On évapore enruito la solution sous r'!( u 1..0, on dissout le résidu dans 100 ml d'6ther ot, dans cottu solution, on précipite sous forma do carbonate la 4-phényl...4-ESthoxy...èClrbonyl... pip6ridino qui n'a pas réagi , carbonate que l'on sépare par filtration.
La 11'-mÓthyl-3'.4'-dihydro- naphtyl-(2'17-4...ph6nyl-4-éthoxy-carbonyl-pip6ridino (4,7 g), isolée du filtrat dthérd par distillation du solvant, est additionnée do 0,48 ml d'acide formiquo
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anhydre ot ont chauffée à 140 C pondant 2 houroa. On ajoute alors au mélange réactionnel 100 ml d'acido sulfurique dilud et on l'extrait à l'éthor.
La solution acido et ronduo alcalin à 0 C avec unQ solution concentrée d'hydroxydo de sodium ot elle
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est épuisdo h l'éther, Aprs odchago do la solution éthéréo ot 0vaporation on obtient la 1 -/""1 '-mdthyl- 1 '.2,.3"'...tútrahYdro-naphtYl-(2'17-4-phényl-4- 4thoxy"'c(irbonyl...pipr1 dino qui, ar)rè3 rjoriatallisa- tion dans le mdthanoltfond b 97 -990C, Son sulfate fond h 190 - 195 C.
Do manière analogue on peut préparer
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partir du carbonate de 4-phe'nyl 4-ô'thoxy>-carbonyi pipéridino 1 la 1-C1'-&thyl...1',2f.3'..1'...tétr±lhydro..
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n.phtyl-(2 t.l7 ..t\...phdnyl-4...6 lhoxy...carbf)ny J.-plpÓr1dtno ( on ut111unnt ]ù 1.thyt tx.ian4-(), corps qui bout h 140 -14,501r, tous 12 wi do morcuro), point dv fusion 81 - 820C# point do fusion du chtorhydrulô 1:!P 184<'C ; la 1 ''"'1 tnrrajayil .2r.ar.ttrdhysim. naphty.
( f"'.3. ptrryl.., thcsx y carlnny t-i y ri Liirca (en utilisant la 1. n.prasyl..trtxalrsn.-(f, corpi qui bout 143 ... 11 cC 8OU8 11. run de- rr,:rc:rrti, poirt 110 ft'tion 111 1 .. i i2a, point de fusion du Lxortlydr ltO 200 .. 2(YflC, la 1 ,'1 ..rlt3aylincisn)t-.(; ,'--,t Srryl- 4...dthoxy-carbonyl-pipÓ:rid1na (on ut1Un.m.. il '-iî.yl- indononQ"'()f corps qui bout h 1 ... 130' ." s cn j l'î mr. do morcuro), point de fusion 7) -. flooe, S,1r:t 1" fusion du oulfato 176 - 17b C: la 1-L11...n-f)f 3tidaryl-(i,,%(atunyl.,.ttcxy..carty;,rsyl..lr ' 'lac (on utilisant la i..y.,prapyl-indrsnan..(2i, i-oruf. mit bout 146 ¯155 C sous 12 mm do mercure), pMn' la fusion 1cl ... 1.Y , point do fusion du r t=.-s-.m,a!fr..
151 - 12()C : la 1-""'.-mt,naxy-1 2.3.r.c; i,:u;tit.. rihtyl-( ",7"1""li rry Ii.i.t,tsoxyearYPnnyI.;1. ;c r' .l inu ( on utilisant la 6.csthaxy.tttzal.on.-(2)' pr<?p Ho d'aprba Nolson, J. 1\n',.Chom.Soc. 82, 2575 (19(àO' r3nt le point d'éhl.1111tion sous 0,01 tru du ri,orttir,2 # ot de <30- Î1O C; ot la 1" "rnthy.i.1 r.?.i.i..t. kr,tsycro.. l''Hlphtyl...(2' .l7-4-p4$hnyl-4-6thoxy..carbonyl-pi pl r' di nQ ( on utilisant la 6"'fI'\\itMyl-tltr<il('>nc-(2 ':111 '' it J. 120 1300C sous 0,006 mmn de mercure, dont 1(. c.-lc.- rhydrato fond ic3 ot le &ulf.jtc 223 C.
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EX. !':.:: t 9 On dissotit 2,64 o do carbonate do 4... hÓnyl"'''1...6thoxy..c.rbonyl...pilridlno ot 2,92 g do tdtralon"...(1) clan 5 ml do toluène ot, tout en fnlsant passer un courant d'azotop on chauffe pondant 12 heures au boin d'huile à 180 -200oc en utilisant un séparateur d'oauo Apr8 évaporation et rccri,teJli8'" tion dans un m!l 'nre d'6thanol ot dldthor la 1-JC31* 4'¯dlhy<iro-naphtyl (1 1IU...4..phénYl...4....$thoxy...carbonyl... pipéridinu ainsi obtcnuu fond à 85,5 - 87t5OCe La 1'.2t.3..4t...ttrahydrwn4phtYl-('t17...
4-phúnyl-1"ôthoxy-c(ubunyl-pip,sridlna 'obtient h PlU th do la 1-C3 f .4 f..dihyd:r:o..naphtyl-( 1 '17"";" ph nyl...1...6thoxy-c.,rbonyl-pip rid1no, comme décrit à ltexcmplq 180 par trô1tomoni..)vvt/l'ac1do forniqua anhydre. Son brontiydrate fond à t96-7C, Da manibrq analoquo on condunso 2,64 g do carbonate do 4¯ph>*nyl-4-iîthoxy-carbonyi pipéridinô avec 3,20g do 7-ni4thyl-t4trQlono-(I) (ppJrÓed' I1prbt Bornctt, J .Chom.[joc. "'3.3" 434). La /7'-cthyl-3'.4'-. dihydro-naphtyl -(1 1 'Jt/*-phnyl't-thoxy"carbonyl-' pipridino huileuse ainsi obtenue (2,93 g) est mainte- nue à 140PC pondant 2 heure avec 0,45 g d'acide formiqua anhydro. La 1-L1*-mdthyl-1*.2f.3'.4f.t6tra- hydro-n phtyl-( î f jJ -4<¯phénYi'-4-èthQxy*-CiirbonYX" pipèridino alors formée distille soue lC3 mm do morcure b 200 - 2100C ; elle fond 104 - 1050C et son brotihydreto fond la 145 C.
On prépara do manière analogue j A partir do la 7''isopyopyl<-tdtrelonû*' (1) (préparée d'après Barnott, J.Chom.50c. J3, 434)
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la 1 /Mb7i-iftopropyl 1'*S*v3*t4> tdtrahydro-nophtyl- (1 '17--phnyl-4"ÓthoxY-CArbonyl-pip6rilnQ qui fond à 11è .. 11900e dont le brotrhydrato fond h 1490C et le nitrate à 179 180 C (avec décomposition) à partir do la 4 ?¯dim:Hhyl-ttralono-(1) (préparé d'après Phillipse J*Am,Chon.Soc.77, 365'" ( i 955 ) ) la 4',7'-.diméthyl-1'.2'.3'.4'-ttrahyro- naphtyl-(1J7*4wPhdnyl 4-éthoxy carbonyi-nif<îridlne dont le nitrate fond b 175 - 1800C (avec d(compo- 81 tion) ; à partir de la 5t6"dim<!thyl-t.r.: ':
;no-(1) (p'par4Q d'après âarnettt J.Cham.Soc.12 434) la la-ipS1 ô'-diméthyl-i .2' ,3' .4 t< trn..yt!ro-nophtyX- (1!l7...4"'phdf\Yl...4-lihhoxY-éarbonyl-p!pdridino qui fond h 122 G ot dont Io nitrato fond à 18CIC ; et à partir de la 6*chloro-tétralono-(1) (préparée d'aprfcs Schrootor, Bor. ±3, 130f (130) et 11., 1040 (1938) ) la 1...['"6t..chloro...1' .'-' .3'.-1 t... t4trahydI'o..naphtYl...(1:l7...4...phénYl-4...thoxy-carbonyl- pîpdridlne dont lo nitrate fond à 18oC.
EXEMPLE 20 t On fait bouillir z reflux pondant 14 heures, tout en faisant pabuvr un courant 47 U dn 1-C31 .4 '.dihydro...naphtyl...(2 '.17-4-PhJnyl....t-6tho':y- carbonyl-pipéridino (voir exoinplo 16), 74 g d'ioduro do méthyle ot 130 g do dioxanno anhydre. On chafso
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la solvant par distillation sous pression réduite,
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on mot Io sol d'immonium restant un suspension dans l'éthQX' absolu ot on filtre à l'abri de l'air. On dissout 54 0 do co tel d'immonium dans 3r>0 ni
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d' 6thor climej'thyliquo du di6thylèno...glycol et on ajoute goutte b goutta. la solution uno solution do 27,8 g d'hydruro double do sodium et de boro dans 190 ml d'éthor dirnéthyliquo du dî4thylène-glycol.
On agita ensuite Io mélange réactionnol pondant 3 houroe 45 C, puis pendant 14 heures b la tornp6tturo ambiante. On acidifie la solution troubla avec lt6cau. tion, avec do l'acide sulfuriquo dilué at on 1'outrait b lfdther. On alcalinise la solution acide, h 0 C> '
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avec une solution concentrée d'hydroxydo de sodium
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ut on l'épuiso b l'éthor. Après aÓchago do la solution dth'r60 ot évaporatlon du solvant on obtient la 1-,C'11-môthyl-1 , .., 1 .3' .4' ...tôttahydro...naphtyl...(2' 17...
4-phdnYl..4..dthoxy-carbonyl-pipdridino qui, aprbs doux rocristallisotions dano 10 méthanol, fond 97-9900# Son sulfate fond. 190 - 195OCé On prépare de maniôre Analouuop partir do la 1"-indnyl-(2rJ7-4Mphényl-4-éthoxy-carbonvl- pip6ridinop la 1-["1'-méthYl-1ndanYl-(2t.l7'-41Oiph6Hy1- 4..âthoxy-carbonyl...pipérid1no qui ford 11 98 - 10000 ot dont Io brorrhydrato fond à 234 " 35 C.
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EXEMPLE 21 :
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a) On dissout dans 50 ml do tolubno 3,29 g de carbonato do 4 (4'¯chloro phényl)'*4'-éthoxy¯ carbonyl-pipéridine (préparée d'après 0# Siolobp Bor4 74, 1443 (1941) à partir du cyanure do 4-chloro-bonzylo et du N.N-bie-(2-chlor6thyl)-p-toluènc-sulfonamido', son chlorhydrate fond à 211 C) ot on chauffe h 1,6bul..
/on.uMlan,tu,n,,5-a.8,o'J,r.
11 t on,7juGQu '1 consotion udgagcmont do gaz carbo- niquo et jusque séparation complote do l'oau 6/on- tuollomünt oncoro contenue un ootito quantité dans la
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solution* Puîo on ajoute 1,46 g de tdtralono.(2) et on continua do chauffer le mélange r<îactionnl pondant 12 hou rai on utilisant un séparateur d'oau et on faisant passer un courant d'azote. On é*va-
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poro alors la solution Sous pression réduite et
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recrîstalliso Io résidu, oqest-b-diro la 1-3t.
4'dihyd?o<naphtyl-(2'-.(4"-chloro-p!.<!nyl)< tthoxy-carbonyl-pipéridine, dans un fle benlbno et do mêthanole Le composa obtenu f mû 145ÔC La 1...["'1 t..-méthyl-3' .1,L.dihydro..n"I.htyl-(.J. 'J7..
4-(4"-chloroph6nyl)-4héthoxy-carbonylpipd ldlno atobtîont do maniera analogue à partir do 3129 1 do carbonate do 4-(4'-chloro-ph6nyl)-i-Jthoxv- carbonyl-pipéridino 9t de 1,60 V de 1-m6thyl-tdtra- lono-(2) (pr6parïo d'après Go Stork, J.Am.Chom.Soc.
, 2029 (194 . Point do fusion 117 C. b) On obtient la 1-1t.2t.3f.4'- t4trahydro naphtyl -(2lJ7"(4H-'chlos'O'"P"yi)'-4-> 4thoXy-carbonyl"plpérid1ne, comme ddcrit à l'exemple 180 à partir de 3,91) de' 1...L1,.4'-dihydro-naphtyl- (21.1v't---A-(411-chloro-phényl)-4-dthoxy-carbonil. pipdridine çt de Op2.a d'acide formique anhydre.
Son chlorhydrate fond h 222*C,
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De manière analoguo on prépare,
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partir de la 1* ±*1 '#ft4thyi 3't4'-<Jihyfiro*nanthyl > (214.(4".chlorOPhénYl)-4dthoxy...carbonYl-p1pdr1- dino, la 1...["1 '-m4thyl..1 '.2t.3'.4'...t4tri.lhydrohphtYl.(2'17"(4"-chlorophényl)-4-6thOxy...carbonYl- PiP4ridine dont le chlorhydrate fond 208OC
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EXBNPLH 22 On dissout dans 50 ml do toluène 2,47 g de 4..(2t..tolYl)..4...dthoxy",c13rbonyl...p1pôrdin. (corps fondant h 168 C, pr<<par4 d'apr:'-. O.Eioleb, Ber. ,7,4-) 1443 (1941) partir do l'o-tolyl-ec6tonitrl1t et du N.bic-(2'-chrthyl)-p-toluneulfonamid9) et on eh.ujffe l'ébullition pondant 12 hourra avec 1,46 9 do t4tralnna'*(2) en utilisant un séparateur - d'oau.
Ln solution est ensuite êvDpor4o tous vide et 10 résidu, c'ont-b-diro la 1...3'.4t-d1hydro- naphtyl-(t-4...(o-tolyl)...4wÓthoxy-carbonyl..pipd- ridino, est réduite, comme dderlt b l'exemple 10, au moyen de Op5l g d'acide formiquo anhydre La 1-[r' .2' .3' .4 '-t lrahydto-.n.i1h tYl-(21J7...4..( o-tolyl)- 4-éthoxy-carbonyl-pipdriditie ainsi obtenus fournit un chlorhydrate fondant à 30S C (avec décarnpo&! tion)- EXEMPLE 2Z L31--,t.2'.3t.4t-tdtrBhydro-naphtyl- (2'J7M4-(3"-méthoxy-phdnyl)-4-êthoxy-corbonyl- piperidîn* dont le chlorhydrate fond z 191 0 8'Ob- tient par condensation, comme décrit >< Itexemple 2'-, à partir de 2,63 q de -4*.(3'*mthoxy'-'phnyl)-4<- t$thoxy-carbonyl...pipd:r:1dine (son chlorhydratt fond 1600CI elle ce prépare d'âpre 0.
Eilleb, 8 r 2i* 1443 (1941) partir du 3...!or:thoxy...bon1.yl...nitl'U..t du N./J-bh (?..ehlorôthyl )..p...toluttno-su lfonam1de) avec 1,46 g de t6tr&lcnot2); puis réduction au moyen de l'acide totriquot
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EXEMPLE 24:
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On dissout 607 mg de \-±"\ '-oxo-1 ' ."* .3'- 4 ' # té'trahydro-naphtyl- t',jAphny.4.. thaxy- carbonyl**pip4ridine (voir exemple 10) dans 10 ml d'éthur dinréthylique du diéthylbne-glycol et on ajoute lentement un$ solution de 400 mg d'hydruro
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de bore et de sodium dans 10 ml d'éther dimét%ylique du diothylene-'glycol. On agite le mélan0 rnctionnel pendant 3 heures h 35 C et pendant 14 heures la température ambiante, puis on le traite comme
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décrit à l'exemple 20.
On obtient la 1-rl 1-1,,yç3r- 9' r 3 r .4 t 'trahydronapht,ylw i,' . yhnny 2 ¯ ¯ 'thoxy-carbonylpip'r1dine qui fond 153 - J4UC après avoir été recristalllsée dans un m'!,3n(e de chlorure de méthylène et çle.pentane. Son m6thane- sulfonate rond à 151 - 152 C.
EXEMPLE 25: :
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On dissout 760 mg de 1 /""2'-hydroxy¯ 1' . .3 .4'.-ttrahydro.-nuphtyJ.-( 1 ,%.-4phnyl-..- éthoxy-carbony.pipri.dine (voir exemple 1) dans un mélange de 80 ml d'éther et de 30 ml de chlorure de méthylène, on ajouteà la solution, à 0 C, 282 mg du complexe éther-trifluorure de bore et une
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solution de 1 g de diazométhal1e dans 45 ml d'éther et on laisse reposer le tout pendant une demi-heure.
On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'thcr et on le lave avec une solution à 10 % de carbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage et vapo- ration de la solution éthérée il reste un résidu huileux que l'on dissout danc de l'hexane et que
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l'on filtre à travers 10 fois sa quantité d'alunine
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d'activité II (selon Bcocktnann)* Après élimination du solvant par distillation il reste la 1"/*'2' méthoxy-1 t 2t o-It #41-tdtrahydro-n*tyl-(l '17-4- phényl-4 eHhoxy carbonyl pipéridlnô qui fond à z 550C après avoir été rezrJetallie6a deux lois dans le pentane.
EXEMPLE 26
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On dissout 200 mg de 1 -/""6 ' *âmino 1 t .2' .3' .4'...t,Hrahydro...naphtyl...( 1 '17...4-phÓ n y 1..04... éthoxy-carbonyl-pipÓridine (voir exemple 33) dans 5 ml d'anhydride acétique et on chauffe pendant
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1- heure il 100oe. On évapore ensuite le mélange z siccité sous pression réduite, on dissout le résidu dans do l'éther et on lave la solution avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et avec de
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l'eau. Apres séchage et 6vaporation on obtient la l-y'ô'-acetylamino-'l ,2* ,3!4l¯tétrahydro¯rtapntyl¯ (1 '17-4-phényl-4-éthoxy-carbonyl-pip ridinQ qui, recristallisée doux fois dans un mélange d'dther et de pentane, fond à 123 - 124 C.
EXEMPLE 27 :
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On dissout 200 mg de 1-/*"6'-acétylamino 1 ' ,2 .3' .4 -tétrahydro¯nopbtyl-(1 'J7-4¯phényl-4¯ 6thoxy-carbonyl-pip6ridine (voir exemple 26 ) dans 20 ml d'acide chlorhydrique 6 fois normal, on chauffe le tout à 100 C pendant 2 heures,puis on alcalinise le mélange, à 0 C, avec une solution diJude d'hydro-
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xyde do sodium ot on l'épuisé à l'éther. Apros séchage et dvaporation de la solution dthdrée
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on obtient la 1."b' am.lna 1 .' .3' .
ttratydro- naphty 1...( t',,""..phdnyx"'1"' ttyoxycbxbunyi pipirf;nina qui fond à 128 m 129 C après avoir dte rgrrigitelli. sée dans l'éther. Son dichlorhydrate fond
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196 "'" 2C3 C, EXEMPLE 28 t On dissout dans 50 ml do bonzéno absolu 500 mg d'une suspension de 50 % d'hydrure de sodium dans de l'huile de paraffine et on ajouta tint so-
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lution do 38 g do 1., 3'-.hydroxy-3' .2 .3' .s' trahydra. naphtyl..-( w4.phnyl-.4..f ttz5 xy..crrbaw,' p1p&r1dino (voir exemple 13) dans 50 ml de b(.r,'" la absolu* On ajoute alors goutte à goutto 1#1'è ) do chlorure de m Uhono¯8Ulfonyl en solution dans 'j0 ml da bvrxl;
ne absolu et on anite le mélange réactionnel pendant 14 heures à la température ambiant, Ensuit on chasse le solvant par distillation sruo pression réduite, on ajoute au résidu 100 ml d'éther et on sépare par filtration le précipité insol@ble.
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A partir du filtrat 4thér6 on ilole, en chassant le olvant par diltil1ation, la 1--31.chloro- 11. ' l .ttahydf t-haphtyl(2,7--phCnyl-4- 4thoxy-oarbonyl-pipéridihe qui, recristellisde deux fois dans un mélange de chloroforme et d'éther, fond h 125 -120 C.
EXEMPLE 29 @
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On die"out 1,15 g de 1'*/*3'-'chloro-. t ' .' . ' té trattydxa.raphtyl-('"-4 ph4nyl.d.. thoxy-carbonyl-pip6:r1d1na dans 100 ml de m4thanol* on ajoute goutte à goutte 15 ml d'une xoliitiin
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oldthamoliquo de mdthylot, ci* sodium 'obtenue a partir de 900 mg de sodium tt de 100 ml de m6thbnol) ut on fait bouillir le mélange r4actionn.l reflux pendant ! 1 heure Après quoi o* ajoute h la solution 2ÙI ml d'eau glacée et on extrait plusieurs fois h lldthor. On lava les extraits éthérÓs neutralité avoc de l'eau et on abcho.
En chassant le solvant par distillation on obtient la 1-1'.2'dihydro- nûphty 1...(2 '.17....;..phényl-4...6t.hoxy...cûrhonYl..pipr.t dine c,ui, rocriatall1aée dans l'hoxanet fond à U3 124*Co Son miltliane-sultonate fond à 162 - 163 C.
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EXEMPLE 30
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On dissout 361 mg de t-±"1 ' 2'-dihydro- naph t y 1...(2'.27 ...4-ph5ny l...4...éthoxy-c Drbony l-pi p4ridina dâme .00 ml dldthanol ot on secoue la solution h la température ambiante en prdsonce de 50 mq d'un
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catalyseur au platine (selon Adam$) dans une atmos-
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phère d'hydrogène. Lorsque 1 m11litTiolt d'hydrogène a été bGorb6e la réaction s'arrête.
On élimine alors 10 catalyseur par filtration et, en chassant Io Solvant du filtrat par distillation, on isolo la i.1t.2f.31.4'wtdtr.hYdrONnnphtYl.(2fl7.4- phényl 4 éthoxy-carbonyl pipéridln qui, toeriè- talliso dan* l'hexane, fond h 91 - 900C. Son
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chlorhydrate fond à 199 - 200 C ot son méthane-.
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sulfcnato fond à 194 - 196*C (cf. los oxomplea
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9 et 17).
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EXEMPLE 31 t a) On dissout 379 mg ci* i-'-hydrcx, 1 f .2 f ,,3 f .4' ...td irlltÎ1ydrt'l-naph tyl...( 1 t17 -4-phÓnyl-4....
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éthoxy-arbonyl-plp6ridino dans 40 mij'acld6 acé- tique glacial ,on ajoute une solution de 1 g d'anhy- dride chromiquo dans Q0 ml d'acide acétique glacial et on laisse reposée le mélange réactionnel pondant
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14 heures à la température ambiante.
Apvhn avoir réduit l'excès d'anhydride chromique avec 5 ml de méthanol on chasse l'acide acétique par distilla- tion sous pression réduite, on ajouta 20 ml j'eau au résidu, on alcalinise avec une solution concen-
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tarde d'hydroxyde de sodium et on tîpuioe 5 1'cttwx. an lave l'extrait éthéré avec de .ea,: jU5<1l"\ neutralité, on 1 sèche et on 1'évapore : c: obtient ainsi la 1..,'"2 woxo.-i r . : .3 t .'.- t ''..
T a,yclrc.- naphty..1 ,,%phnyl4.thaxy carbonyiwpi.ruri3ir: sous forme d'une huile. b) On dissout 379 mg de 1...["'2'-hydro>,' 1 ' .2 .3 ' .4'-tëtrahydro-naphtyl-( 1 *ff-A-phèn\ 1-4- éthoxy-carbonyl-pipéridine dans 5 ml de pyrldtl\I'J absolue, on ajoute un complexe de pyridine et d'anhydride chromique (obtenue à partir de 300 mg d'anhydride chromique et de 3 ml de pyridine) et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 14 heures à la température ambiante. On le verso
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ensuite dans de l'oau, on épuise a 11ttier , on lave l'excès éthéré avec de l'eau jusqu'à neutra- lité Do cotte façon également on obtient 1.
1 ,'.oxai r .2 r . -tétxahydra.-naphtyi-( 9 t,7. ..phnyl..4-thaxywcarbonyl.plpciri.dine sous forez d'une huiles
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EXEMPLE 32 !
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On chauffe 1000C pondant 14 heures 2p64 g do carbonate do 4"'r>hÓnyl...<t..6thQxy-c±lxbQnyl.. pip6ridino ot 1,14 g do lactoxy'.bromo-ttra- lin<3( préparée d'après von Braun ot K1rschbaum, Ber. , 597 (121)).
Puis on dissout Io mélange réactionnel dans do l'dthur ot de l'acide chlo yhydpiquo normal et on extrait plusieurs fuis tlvqc 2Q ml d'acidu chlothydrinuo noriiiitlê La solution acide obtenue n '/TIraElOQ(HH1l los extraits acidooret ronduo alcaline-016c uno solution normale d'hydroxyde de sodium roftoidio pat de la glace et elle est extraits b 1'6thors Dans retrait éthQrÓ on précipita à l'état do carbonata la 4-*ph6nyl"4¯<$thoxy-carbonyl"> pipdridine qui n'a pas réagi ot on empara co carbonate par filtration.
A partir du filtrat éthéré on isole sous forme d'une huila, en chassant le solvant par distilla-
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tion, la 1-C2t..hydroxy-1' ,:-1' .3' .4f..t6'trahyd:ronaphtyl- (1 '.27 -4...ph4nyl-4...6thc ;'y..carbonyl..pipé:ridine formée avec transposition et élimination du reste acétyle. Son bromhydrate fond à 112 - 115 C (voir exemple 1).
EXEMPLE 33 :
On dissout dans 5 ml do toluène 2,64
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do carbonate do 4-ph'nyl-4-dthoxy-carbonyl- pip6ridîno et 3p78 g do 6-'acetylamino-tdtralono-'( (prdliardelaprbe Allinger, Jà Org. Cham. 61, 70 (1962 ot on chauffe au bain d'huila à 1600C pendant t 1QU1'OB, on utilisant un séparateur d'eau
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et en faisant pesser un courant d'azote. Apr?.- refroidiasonont on ajouta 0,5 g d'acdo formlquy
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anhydre au produit brut huileux et on maintient
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lu tout pondant 2 bourbe sur le bain d'huile à 140 C On reprend le mélange réactionnol dans de l'dthor et on l'extrait avec de i'slc7u chlorhydrique binormal. La Solution acide cet alcalinis4o à 0'='C
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.avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium
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et elle cet extraite à l'ëthr.
On ahcho li solu- tien éth6rée# on précipite l'état dj c3rL.,n3tu
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la 4-phî5nyi¯4-dthoxy carbonyl-plpi5rl'iSno qu'elle contient encore en lui ajoutant do )a qlt\ct c," niquo et on sépare co carbonate par filtre on.
Le filtrat est évaporé et la 1"",'"Cyr,.a^in --l 112, lit .41 ttrahydxonaphty. ( 1 r,,phGnyl-.4w thocycabonyl piperidine qui reste sous forme d'huile cit trann- forrr,4o en dichlorhydrate (point do f: lcn i 196-i-O par traitement avec une solution (th6ree dl)cide chlorhydriquot Le groupe acdtylo du corps d4- d<?p.3:t au etd élimine au cours do la suite de réactions.