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Compositions antipaludique,%.
La présente invention concerne des compositions thérapeu- tiques à durée d'action prolongée intéressantes pour le traitement de la malaria et un procédé pour les préparer.
Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions antipaludiques à durée d'action prolongée qui comprennent une sulfonylaniline en combinaison avec un ou plusieurs sels de triazines ou de pyrimidines, comme décrit en détail dans la suite, et un procédé de préparation de ces compositions antipalu- diques.
La présente invention a pour buts de procurer des compositions pour le traitement de la malaria qui soient .actives tant contre des souches normales de parasites du paludisme que contre des parasites du paludisme qui sont devenus
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résistants ou moins susceptibles aux médicaments utilisés en clini- que comme le proguanll, le chlorproguanil, la pyriméthamine, la chloroquine, l'hydroxychloroquine, l'amodiaquine et la p,p'-sulfonyl- dianiline; des compositions pour le traitement de la malaria qui comprennent des constituants agissant par synergie dans une large gamme de doses et de combinaisons;
des compositions pour le traitement de la malaria qui comprennent des constituants ralentissant dans une grande mesure l'apparition de la résistance des parasites du paludisme aux médi- caments.
Les compositions pour le traitement de la malaria dont la durée d'action soit particulièrement longue, qui soient non irritan- tes à l'injection et relativement peu toxiques; un procédé de préparation des compositions de l'invention.
Suivant la présente invention, ces buts et d'Autres sont atteints en préparant et en utilisant des compositions pharmaceuti- ques qui comprennent une sulfonylaniline acylée de formule
EMI2.1
où A est un groupe acyle contenant 2 à 12 atomes de carbone inclu- sivement, B est un groupe amino, acétamido ou nitro, et C est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, en combinaison avec un ou plusieurs sels de triazines ou de pyrimidines, comme décrit ci- -après.
Plus particulièrement, les sels de triazines utilisés dans les compositions de l'invention sont des sels de 4,6-diamino- 1,2-dihydro-2-alkyl-(inférieur)-1-aryl-s-triazines de formule
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EMI3.1
où R est un atome de chlore ou d'iode, ou un radical méthyle ou benzyloxy, R1 es un radical alkyle inférieur et R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; avec un acide de formule
EMI3.2
EMI3.3
où Y est une liaison directe ou un groupe méthylène, benzylidène ou thio et X est un atome d'hydrogène ou de brome.
Les sels de pyrimidines utilisés dans les compositions de
EMI3.4
l'invention sont des sels de la 2,4-diamino-5-(g-chloxophênyl-6 - thylpyrimidine avec un acide de formule
EMI3.5
où X et Y ont la signification qui leur a été donnée précédemment,
EMI3.6
l'acide t,.' -bi s (1-hydro-2-naphtoxque) , l'acide 2,6-dihydroxy- isonicotinique, la fluorescéine ou l'acide 2-hydroy-11-H-benro- $%caxbazole-3-carboxyl3que.
Les compositions de la présente invention sont préparées en mélangeant une sulfonylaniline acylée définie plus haut avec un
EMI3.7
ou plusieurs sels de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2-,a7,ky1 (intérieur) -1aryl-1-triazines, ou un ou plusieurs sels de 2,/-di,amino-1-(- chlorophényl)-6-éthylpyrimidine, comme défini ci-dessus.
Les
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doses unitaires pour injection sous-cutanée ou intramusculaire con- viennent particulièrement. A cet effet, le médicament peut être incorporé à des diluants pharmaceutiquement acceptables. Les véhi- cules aqueux ou lipidique sont également appropriés. Des véhicules lipidiques convenables sont, par exemple, les huiles végétales, cosse l'huile de ricin, l'huile d'arachide, l'huile de coton, l'hui- le de sésame, l'huile d'olive, l'huile d'Amande obtenue par expres- sion etc., seules ou en mélange.avec du benzoate de benzyle et des composés apparentés ou avec des agents épaississants connus comme le monostéarate d'aluminium.
Des adjuvants appropriés qui peuvent être incorporés aux véhicules aqueux sont, par exemple, la poly- vinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitanne, le chlorure de benzéthonium, le poly- éthylèneglycol, le chlorure de sodium et d'autres adjuvants connus.
Les compositions peuvent être conditionnées en ampoules ou en fla- cons de taille variable contenant une ou plusieurs doses ou en seringues à jeter après usage, ou administrées à l'aide d'instru- ments comme le "Scherrer Multidose Hypospray Jet Injecter".
Les proportions relatives du dérivé acylé de la sulfonyl-
EMI4.1
anilide et des sels de l,6-d,amino-1.,2-dihydro-2-a31 (inférieur) 1-aryl-¯s-triazines ou des sels de 2,4.-diamino-l-(±-chlorophényl)-6- éthylpyrimidine dans les compositions peuvent varier entre des limi- tes étendues, mais en général les limites supérieures de concentra- tions des médicaments sont celles qui donnent un mélange injectable à la seringue, tandis que les limites inférieures sont déterminées par les quantités minima des médicaments qui assurent une protection contre la malaria pendant au moins plusieurs mois. En pratique, les médicaments sont présents de préférence à une concentration de 5% à
EMI4.2
zou (en poids/volume).
Le rapport de la sulfonylanilino.acylée à la base du sel de 4.6-diamino-le2-dihydro-.,alkyl (inférieur) -1- ,aryl-1-triazine ou du sel de 2,4-dismino-1- (g-chlorophénylj-6- 6thylpyrim.dine est compris, en général, entre 1 10 et 10 : 1., malt un rapport voisin de 1 :1 est préféré.
Suivant l'invention, les compositions sont administrées
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sous forme de doses unitaires pour le traitement et la prophylaxie de la malaria. Les compositions sont administrées normal sent par voie sous-cutanée ou intramusculaire, en doses convenant aux besoins et à la tolérance de chaque patient.
Les doses des sels de
EMI5.1
,6-diamino-.,2-dihydxb-alkyl (inférieur) -lry1-3-triesinet et des sels de 2,4-diamino-5-(-chlorophényl)-6-éthylpyriaidine sont avantageusement exprimées en équivalent de base libre, tandis que les doses des sulfonylanilines acylées sont exprimées sur la base du produit lui-même. La composition est administrée le plus souvent sous forme d'une dose unique d'environ 25 mg à 2000 mg ou bien de 2,5 mg/kg à 20 ng/kg, quatre, deux ou une fois par an, ces poids représentant le poids total des constituants actifs, le sel de tria- zine ou de pyrimidine étant calculé en équivalent de base libre.
Entre les limites indiquées, la dose est choisie suivant la taille et l'âge du patient et suivant sa réaction. Par exemple, dans le cas d'un enfant, la dose appropriée est généralement voisine de la limite inférieure indiquée, tandis que dans le cas d'un adulte ne présentant pas d'effet secondaire, la dose appropriée sera générale- ment voisine de la limite supérieure indiquée.
Les sels de triazines et de pyrimidines utilisés pour les compositions de la présente invention peuvent être préparés en faisant réagir un sel soluble de triazine ou de pyrimidine comme le chlorhydrate, avec un sel soluble d'un des acides cités, par exemple de sodium.
EMI5.2
Les sulfonylan1lines.acylées utilisées dans les compo- sitions de la présente invention peuvent être préparées en faisant réagir un composé de formule
EMI5.3
avec un halogénure d'acyle approprié dans la pyridine, ou Avec un anhydride d'acide dans l'acide acétique; ou encore en réduisant un composé de formule
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EMI6.1
où A, B et C ont les significations qui leur ont été données précé- demment.
Les compositions de l'invention sont intéressantes pour le traitement et la prophylaxie de la malaria pour qu'elles ont une durée d'action prolongée, une activité chimiothérapeutique étonnam- ment élevée, entraînent moins l'apparition de souches résistantes, et sont bien tolérées.
La malaria est une maladie d'une grande importance médica le et économique dans de nombreuses contrées en particulier sous les climats tropicaux et subtropicaux. Le grand nombre et la variété des agents thérapeutiques utilisés et proposés pour le traitement de la malaria trahissent les difficultés de mise au point de moyens satisfaisants pour traiter et combattre cette maladie. Malgré l'éradication de la maladie et son atténuation importante dans cer- taines régions, le paludisme affecte encore annuellement 200 mil- lions d'indivisus et entraîne la mort de 1 million d'entre eux.
L'interruption de la transmission et l'élimination de la malaria à l'aide de médicaments antipaludiques dépendent principalement du maintien d'une concentration schizontocide efficace du médicament dans le sang de chaque individu dans l'aire de dispersion de la maladie. La solution de ce problème est entravée par deux condi- tions majeures.
Primo, compte tenu des difficultés d'un traitement de masse dans de nombreuses parties du monde, il est nécessaire de pouvoir disposer d'un schizontocide et d'un sporontocide à durée d'action prolongée, de façon qu'une dose unique de produit maintien- ne son activité pendant plusieurs mois, ou plus. éecundo., il est né- cessaire de pouvoir disposer d'un agent antipaludique qui soit effi- cace contre des souches de parasites de la malaria devenues résis- tantes aux médicaments communément utilisés et qui puissent éviter ou retarder la formation de nouvelles souches résistantes aux médi- caments.
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Parmi les antipaludiques courants, aucun ne manifeste une durée d'action prolongée.
Ainsi, des médicaments comme le
EMI7.1
proguanil, le chlorproguanil, la pyr1métham1ne,]àR,p'-sulfonyl- dianiline, la chloroquine, l'hydroxychloroquine et la amodiaquine doivent être administrés quotidiennement ou hebdomadairement si on désire atteindre une interruption complète de la transmission.
EMI7.2
En outre, des composés comme le chlorhydrate de .,6-diamina-1--(- chlorophényl)-l,2-dihydro-2,2-diméthyl-s-triazine sont éliminés très rapidement et n'ont donc qu'une valeur limitée comme antipaludiques.
On a également observé que certains parasites paludiques présentent une sensibilité réduite à des nombreux antipaludiques, parmi les- quels on peut citer la pyriméthamine, le proguanil, le chlorproguanil la chloroquine, l'hydroxychloroquine, l'amodiaquine, la quinine, la pamaquine et la mépacrine.
EMI7.3
Divers sels insolubles de 4,6-diamino-1,2-dihydro-2- alkyl (inférieur) -1-aryl--triazines et de 2,4-à"iamino¯5-(±-chlo:ro- phényl)-6-éthylpyrimidine ont une action antipaludique prolongée et ne sont pas irritants lors de l'injection. Toutefois, les souches de parasites paludiques qui sont résistants au proguanil, à la pyrimd-
EMI7.4
thamine et au chlorhydrate de 4.*6-dîamino-l-(11-chlorophényl)-1 2- dihydro-22-diméthyl--tr3azine sont également moins sensibles ces composés.
EMI7.5
Bien que la ,2,g'.-sulfonyldianiline ait une activité ant3- @ paludique connue,celle-ci n'est pas prolongée.
On a découvert à pré- sent que les sulfonylanilines acylées utilisées dans les compositions! et les procédés de l'invention ont une activité antipaludique parti- culièrement longue, et sont non irritantes lors de l'injection. Les constituants des compositions de l'invention ont en combinaison une activité exaltée et une action antipaludique étonnamment élevée et @ longue et, en outre, l'apparition de souches résistantes de parasi- tes du paludisme est fortement atténuée.
Compte tenu de considérations d'activité optimum, de tolérance et de prix de revient, les sels préférés pour les composi- tions de l'invention sont les sels de triazines cités plus haut.
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EMI8.1
La sulfonylaniline acylée préféréeest le .2,.2'-sulfonyl-bis(acét.ani- lide), connue également sous la dénomination de .R.,.2'-bis-(acéte.mido)- diphénylsulfone. La composition préférée de l'invention est un mé- lange du sel de ,6-diamizio-1(-chlorophnyl)-lf2-dihydro-,2- d16thyl-A-triazine avec 0,5 mole décide 4>4'-méthylènebls-(3- hydroxy-2-naphtolque) et de .R.'-sulfonylbis (acétan1lide). La forme préférée est une suspension.aqueuse pour l'administration par voie parentérale.
L'invention est illustrée par les exemples suivants.
Dans ces exemples, les quantités de sels de triazines et de pyrimi- dine sont exprimées en équivalents de base libre, tandis que les quantités de tous les autres constituants sont en poids ou en volu- mes.
EXEMPLE 1.-
EMI8.2
Sel de la l,6-diino-1-(,-chlorophênyl)-1,2- dihydro-2,2-diméthyl-,-triazine avec 0,5 mole 75 g d'équiva- d'acide 4.,4'-néthylènebis(3-hydroxy-2-naphtoI- lent de base que) .lh]" -sulfonylbis (acétani11de) 75 g Polyvinylpyrrolidone 0,5 g Carboxyméthylcelhzlose sodique 5,0 g
EMI8.3
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> sorbitanne <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection., <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
EMI8.4
La polyvinylpyrrolîdone, la carboxyméthylcellulose sodique,
le mono- laurate de polyoxyéthylène sorbitanne et le chlorure de benzéthonium sont dissous dans l'eau pour injection* Cette solution est chauffée à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes sous une pression de 15 li-
EMI8.5
vres par pouce carré (1,1 kg/cm2). Le sel de A 6-diamino-l-(±-chloro- phényl)-l,2-dihydro-2,2-diméthyl--triazine avec 0,5 mole d'acide 4,4'-méthylène-bis(3-hydroxy-2-baphtolque) et le ,'-sulronylbis- (acétanilide) sont stérilisés à 160 C pendant 2 heures. Apres refroi- dissement à la température ordinaire, ces constituants sont mis en suspension aseptique dans le véhicule aqueux. La suspension est in- troduite par 5 cm3 dans des fioles de verre.
EXEMPLE 2. -
EMI8.6
,el.cls6-dismino-1-(p-chlorophnyl)-1,2- 75 g d'équiva- dihydro-2.2-diméthyl-s-triazine avec 0,5 lent de base mole d'acide 4-,V-méthylènebis(3-hydroxy¯naphtoïque
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EMI9.1
,R 1> sulfonylble(acétanillde) 75 t Méllmge de benzoate de benzyle 40) pour taire 1000 cm3
EMI9.2
<tb> et <SEP> d'huile <SEP> de <SEP> ricin, <SEP> 40%) <SEP> pour <SEP> 1
<tb>
L'huile de ricin et le benzoate de benzyle sont mélangée et filtrés sur un filtre grossier en verre fritte. Les autres constituants sont ajoutés au véhicule et le mélange obtenu est agité. La sus- pension est introduite dans des ampoules de 5 cm3 qui sont ensuite scellées et stérilisées à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes.
EXEMPLE 3. -
EMI9.3
Sel de 4,6-aianlno¯l-(±-chlorophényl)-l,2- 150 g d'équidihydra-,2-dimêthyl-S-tr,azine avec oe5 valent de mole d'acide 4,4.'-méthylènebis(3-hydroxy-2-napthoI- base que) 4'-(N-acét,vlsulfan11yl)propionan111de 150 g
EMI9.4
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène <SEP> sorbitanne <SEP> 0,1 <SEP> a
<tb>
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb>
EMI9.5
Carboxyméthylcellulose sodique 2,5 g
EMI9.6
<tb> Polyéthylèneglycol, <SEP> poids <SEP> moléculaire <SEP> moyen <SEP> de
<tb>
<tb>
<tb> 3000 <SEP> à <SEP> 3700 <SEP> 300 <SEP> cm3
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
EMI9.7
Le chlorure de benzéthonlum,
le monolaurate de polyoxyéthylene or- bitanne, la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose codiquop le polyéthylèneglycol et le chlorure de sodium sont dissous dans l'eau pour Injection. Cette solution est mise à l'autoclave à 120*C
EMI9.8
pendant 30 minutes. Le sel de .,6-d.amino-1-(p-chlorophéiryl)-1,2- dihydro-2,z-diméthyl-S-triaine avec 0,5 mole d'acide ,.4'-méthYlè nebis-(3-hydroxy-2-naphtolque) et le 4'-(N"acétylsu1ril;Yl)pro- pionanilide sont stérilisés à 160 C pendant 2 heures, refroidis à la température ordinaire, et mis en suspension dans le véhicule aqueux. La suspension est introduite par 5 cm3 dans des fioles de verre.
EXEMPLE 4. -
EMI9.9
Sel de l,6-diJamino-1-(g-chlorophnyl) 1 2 25 g d'équ1dihydro-2,2-diméthyl-.s-triazine avec os valent de mole d'acide 4.4e-métÎ;Ylènebis(3-hydroxy- base 2-naphtolque) p,p'-sulfonylb1s(acétRnilide) 25 g
EMI9.10
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,25 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 10 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylènesorbitanne <SEP> 0,005 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 100 <SEP> cm3
<tb>
Ces constituants sont traités de la même manière que dans l'exem- ple 1.
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 5. -
EMI10.1
Sel de 4 6-diamino-1.2-dihydro-2 2-diméthyl- 50 g d'équi- l-R,-toly -J,-tr1a.zine avec 0,5 mole d'acide valent de 4J4'-méthylèneb1s-(-hrdroXY-2-naphtoIque) base 4 -(N-acétylsulfan11yl)prop1onan111de 50 g Polyvinylpyrrolidone 1,0 g Carboxyméthylcellulose sodique 5,0 g Monolaurate de polyoxlréthylène aarbitan 0,01 g
EMI10.2
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> Injection., <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités de la même manière que dans l'exem- ple 1.
EXEMPLE 6. -
EMI10.3
Sel de 4e6-diamitio-le2-dlhydro-l-(P-lodo- 75 g dyéqui- phényl)-2,2-diméthyl-±-triazine avec 0,5 valent de mole d'acide A, A* -méthylène-bis- (3 -hy- base droxy-2-naphtolque p-sulfanilyllauranilide 75 g
EMI10.4
<tb> Mono <SEP> stéarate <SEP> d'aluminium <SEP> 20 <SEP> g
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> ricin, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
L'huile de ricin et le monostéarate d'aluminium sont mélangés et chauffés jusqu'à obtention d'un véhicule d'une consistance satis- faisante. Les autres constituants sont mis en suspension dans ce véhicule. La suspension est introduite par 5 cm3 dans des ampoules d'une capacité de 7 cm3 qui sont ensuite scellées et stérilisées par chauffage à l'autoclave à 120 C pendant 30 minutes.
EXEMPLE ?.-
EMI10.5
Sel de 4.6-diemino-1-L B-benzyloxy)ph6nyJ/- 50 g d'équi- 1?2-dihydro-2,2-dimêthyl -triazine avec 0,5 valent de mole d'acide 4,4'-méthylènebis(J-bydro:xy-2- base naphtoique) 3'-méthyl-4','4n-sulfonylbis(Acétanilide) 50 g
EMI10.6
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb>
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 7,5 <SEP> g
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylènesorbitanne <SEP> 0,01 <SEP> g
<tb>
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0 <SEP> 1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> l'injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités comme décrit dans l'exemple 1.
EMI10.7
Le 3'-méthyl-4', 4"-*-sulfonylbis(acétanilide) utilisé comme produit de départ dans le procédé ci-dessus peut être préparé comme suit. Un mélange de 3k,6 g de 4,4>-diamino-3-méthyldiphényl- sulfone, de 100 cm3 d'acide acétique glacial et de 34 g d'anhydride .acétique est -agité et chauffé au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on isole par filtrtion les cristaux incolores qui sont lavés successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'éther;
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point de fusion 256-258 C.
EXEMPLE 8.-
EMI11.1
Sel de 4,6-d1amino-l,2-dihydro-l-(-inodophényl)- 25 g d$dqui- 2,2-diméthyl-s-trlazine avec 0,5 mole d'acide valent de 4,4'-th1ob1s 3-hYdro;y-2-naphtotque) base 4. ¯(N-acétylsulfanilyl)hexanilide 75 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 7.
EXEMPLE 9.-
EMI11.2
Sel de /, 6-dismino-1- (Q-chloro phényl) -2- thyl- 75 g d'équ:1n...
12-dihydro-&-trla.zlne avec 0,5 mole d'acide lent de base U,A * -benzylidène-bis (3-hydroxy-2-naphtoIque) .u-(-ni trophény1su1fonyl)acét:ani1ide 150 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 10. -
EMI11.3
Sel de ,6-di.amino-1,2-dihydro-1- (Q-lodophényl)- 150 g d'équ1- 2,2-diméthyl-jî-triazine avec 0,5 mole d'acide valent de U, Ar -méthylène -bis (7 ¯bromo-3-hydrojcy-2-naph toi- base que) 4'-(±-acétamidophénylsultonyl)dodécan-
EMI11.4
<tb> anilide <SEP> 50 <SEP> g
<tb>
EMI11.5
ùe ven1cue est prépare et es constituants y sont incorpores comme décrit dans l'exemple 7.
EXEMPLE 11.-
EMI11.6
Sel de 2,h-dinlno-5-(g-chlorophényl)-b-éthyl- 150 g d'équiv$- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 4,4'Hnéthy- lent de base lenebis(3-hydroxy-2-naphtoique) ,'-sulronylbis(acétani1ide) 100 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 12.-
EMI11.7
Sel de 2,-diamino-5-(±-chlorophényl)-6-éthyl- 100 g d'équiva-
EMI11.8
<tb> pyrimidine <SEP> avec <SEP> 1 <SEP> mole <SEP> d'acide <SEP> 2,6-dihydroxy- <SEP> lent <SEP> de <SEP> base
<tb>
<tb> isonico <SEP> tinique <SEP>
<tb>
EMI11.9
4'-sulfan1lylacétanilide 100 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 13.-
EMI11.10
Sel de 2,4-diamino-5-(±-chlorophényl;-6-éthyl- 25 g d'4qu1vapyrimidine avec 0,5 mole d'acide 4,4e-dihy- lent de base droxy (1,1 * -binaphtalène) -3,3 ' -dicarboxyllque -Dulfan11yllaurn111de 25 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
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EXEMPLE 14.-
EMI12.1
Sel de 2,4-diamlno-5-(R-chlorophenyl)-6-éthyl 25 g d'équi- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 6,6'-dibromo- valent de base , 2' ..d.hydxo-{l, l' -.binaphtalne) -3, 3' -dicaxboxylique 3-sthyl-4'4'"-sulfonylbi(acetanilide) 250 g
EMI12.2
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Monolaurate <SEP> de <SEP> polyoxyéthylènesorbitanne <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
EMI12.3
Crboxymethylcellulose sodique 2,5 g
EMI12.4
<tb> Fau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 15.-
EMI12.5
Sel de 2-diajnlno-5-(R-chlorophnyl)-6-thyl- 250 g d'équi- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 4-,4'-méthylè- valent de base nebis(7-bromo-3-hydroxy-2-naphtolque) 4Jl-(N-acétylsulfanilyl)propionanilide 25 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
EXEMPLE 16.-
EMI12.6
Sel de 2,4-diaxnino-5-(±-chlorophenyl)-6-éthyl- 75 g d'éqU1TS- i pyrimidine avec 1 mole de fluorescéine lent de base 4-'-(N-acétylsulf,anilyl)hexanllide 75 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 17. -
EMI12.7
Sel de 2,4-diam3,uo-5-(p-chlorophényl)-6-thyl- 50 g d'équin- pyrimidine avec 1 mole d'acide 2-hydroxy-llH- lent de base benoacarbazole-3-carbolique 4'-(ri-acétam1dophénylsulfonyl) do décan-
EMI12.8
<tb> anilide <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidone <SEP> 1,0 <SEP> g
<tb> Carboxyméthylcellulose <SEP> sodique <SEP> 7,5 <SEP> g
<tb>
EMI12.9
Monolaurate de polyoxyéthylènesorbitanne 0,01 g
EMI12.10
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> benzéthonium <SEP> 0,1 <SEP> g
<tb>
<tb> Eau <SEP> pour <SEP> injection, <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 1000 <SEP> cm3
<tb>
Les constituants sont traités comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 18.-
EMI12.11
Sel de 4t6-diaDtino-l-(R-chlorophënyl)-l,2- 50 g d'équi- dihydro-2,2-diméthyl--tria.ine avec 0,5 mole valent de base d'acide 4,!+'-méthylènebis (3-hydroy 2- naphtolque Sel de 2,4-diamino-5--chlorophényl)-6-éthyl 50 g dpéqui- pyrimidine avec 0,5 mole d'acide 6,6'-dibromo- valent de base 2,2'-dihydroxy-(l,l'-binaphtalène)-3,3'-âicar- boxylique .p.,J2.'-sulfonylbis(acétanilide) 50 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 19,-
<Desc/Clms Page number 13>
EMI13.1
Sel de 4,6-diam1no-l--chlorophénYl)-1,2-d1hydro- 50 g d'4qu1- 2,2-diméthyl-±-triazine avec 0,5 mole décide valent de 4,4'éthylneb1s(3-hydroxy-2-naphtotque) baie 4*-(N- cétylsulfanilyl)propionenilide 50 9 -sultan11yDaur111de 50 g Le véhicule est préparé et les constituants y sont incorporés comme décrit dans l'exemple 2.
REVENDICATIONS.
EMI13.2
wwwwwwwrwwwrrwwawrww,nwwwwr
1.- Composition antipaludique à durée diction prolongée caractérisée en ce qu'elle comprend une combinaison d'une sulfonylaniline acylée de formule
EMI13.3
EMI13.4
et d'un sel d'une 4,6-dlamlno-l,2-dlhydro-2-alkyl (inférieur) 1-avryl s-triazine de formule :
EMI13.5
avec un acide de formule
EMI13.6
EMI13.7
ou d'un sel de 2,/,.-diam.no.-5-(wchZorophnyl)..6-.éthylpYrimidine avec
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.