DK174976B1 - Farmaceutiske sammensætning og fremgangsmåde til stabilisering af et ACE inhibitormedikament - Google Patents

Farmaceutiske sammensætning og fremgangsmåde til stabilisering af et ACE inhibitormedikament Download PDF

Info

Publication number
DK174976B1
DK174976B1 DK198705436A DK543687A DK174976B1 DK 174976 B1 DK174976 B1 DK 174976B1 DK 198705436 A DK198705436 A DK 198705436A DK 543687 A DK543687 A DK 543687A DK 174976 B1 DK174976 B1 DK 174976B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
composition
ascorbic acid
drug
weight
lubricant
Prior art date
Application number
DK198705436A
Other languages
English (en)
Other versions
DK543687A (da
DK543687D0 (da
Inventor
Kuchi Sury Murthy
Michael Ray Harris
Gerard Clifford Hokanson
Mahdi Bakir Fawzi
Frank Stanley Waldman
George Reisch Robert Jr
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25446206&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK174976(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK543687D0 publication Critical patent/DK543687D0/da
Publication of DK543687A publication Critical patent/DK543687A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174976B1 publication Critical patent/DK174976B1/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)

Description

i DK 174976 B1
Visse angiotensinkonverterende enxym (ACE) inhibitorer er ustabile, ved det, at de er meget tilbøjelige til nedbrydning ved cyclisering, hydrolyse og oxi-dativt angreb. Det antages, at en eller flere af disse 5 typer af nedbrydning er grunden til misfarvningen, der resulterer når disse forbindelser udformes i farmaceutiske doseringsformer. Antihypertensive forbindelser, såsom quinapril og enalapril, autocycliseres til det uønskede diketopiperazin. Desuden kan de danne disyrer 10 Ved hydrolyse eller de kan oxideres, hvilket leder til misformning. Det er deres omdannelse til disse nogle gange uønskede forbindelser, der kan resultere i for-minsket effektivitet af medikamentet i sammensætninger, der indeholder denne type af medikament.
15 Man har fundet at nedbrydningen, der skyldes cyclisering og hydrolyse som vanligvis har været knyttet til doseringsformer indeholdende f.eks. quinapril, kan overvindes ved brug af bestemte mængder ascorbin-syre alene eller ascorbinsyre i kombination med en el-20 ler flere af fumarsyre, citronsyre og maleinsyre i for-muleringerne.
I tillæg kommer at effekten af ascorbinsyre forstærkes meget når visse smøremidler, f.eks. Sterotex og/eller talkum, bruges i kombination med den.
25 Endvidere forstærkes den totale stabilitet af det endelige farmaceutiske præparat, når specielle typer af exipienter, såsom mannitol og lactose, inkluderes deri.
I EP 99239 A2 er det beskrevet, at ascorbinsyre 30 kan anvendes som en antioxidant i forbindelse med visse anti-glaucoma ACE inhibitorer. Det er imidlertid ikke nævnt, at ascorbinsyre kan anvendes til at forhindre eller inhibere cyklisering og/eller hydrolyse af den 2 DK 174976 B1 aktive ingrediens, der indeholder medikament i en mængde på 10 til 20 vægt% af den totale sammensætning.
Præparaterne ifølge opfindelsen har flere fordele i forhold til præparater, som ikke indeholder den 5 eller de stabiliserende additiver som diskuteres heri.
Først og fremst er de aktive ingredienser eller medika- Λ menter, der Indeholdes heri, i realiteten beskyttet mod cyclisering og hydrolyse. Hertil kommer, at den misfarvning, som sommetider optræder når ACE-inhibitorer 10 af denne klasse formuleres og henstår i længere tid, minimaliseres eller elimineres komplet. Således kan et stabilt quinaprilpræparat fremstilles, hvilket ikke gennemgår nogen påviselig oxidativ misfarvning.
Ud over at have større lagringsstabilitet, 15 gøres de brugsfærdige formuleringer mere faste til anvendelse i kombinationer af medikamenter.
Disse og andre fordele ved opfindelsen vil blive tydelige ved betragtning af følgende beskrivelse af opfindelsen.
20 *
Opfindelsen omhandler: I. Et farmaceutisk præparat der indeholder: (a) En medikamentbestanddel, der omfatter en ACE-inhibitor, som er tilbøjelig til cyclisering og 2 5 hydrolyse.
(b) En mængde af en stabiliserende komponent eller komponenter egnet til at forsinke cyclisering og/eller hydrolyse, og; 1 II. En fremgangsmåde til at stabilisere et ACE-inhibitormedikament, hvilken omfatter det trin, at bringe medikamentet i kontakt med: (a) En mængde stabiliserende middel eller midler egnet til at forsinke cyclisering og/eller hydrolyse.
3 DK 174976 B1 III. En fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk doseringsform, hvilken omfatter at inkludere i formuleringen passende mængder af: (a) En ACE-inhibitor, og 5 (b) stabiliseringsmidler, der indeholder ascor- binsyre alene eller ascorbinsyre i kombination med organiske syrer, som fumarsyre, maleinsyre og/eller citronsyre som en cycliserings- og hydrolyseinhibitor.
Præparaterne, der laves, og fremgangsmåderne, 10 der bruges ifølge opfindelen, skal helst også indeholde en eller flere substanser, som ikke generer ascorbin-syrekomponentens funktioner. Generelt er smøremidler, såsom hydrogenerede vegetabilske olier og talkum, og/eller excipienter, såsom mannitol og lactose, egne-15 de.
Præparaterne ifølge opfindelsen indeholder mindst en ACE-inhibitor og, om det ønskes, en eller flere andre medikamenter eller gavnlige substanser.
ACE-inhibitorerne, der kan bruges ifølge op-20 findelsen, er en hvilken som helst af en gruppe af velkendte forbindelser, som har antihypertensive egenskaber.
En foretrukken gruppe forbindelser omfatter forbindelser tilpasset den almene formel 25 ^ (I) O CooR^ '-f l1' 30 hvori 4 DK 174976 B1
Rj 09 R2 R eller t r3 er -H eller -CnH2n+1 og n er 1 til 5.
og R2 skal helst være ens. Allerhelst er Rj^ og R2 5 begge -H eller -OCH3, og R3 er -H eller -C2H5· 4
Forbindelser af denne type er omtalt i US-patent 4.344.949.
Således omfatter en foretrukken gruppe forbindelser quinapril og komponenter med formlerne II-IV
10 o ch3 Coch '—f <H> 15 O C«3 tooCKHs \ / (III) * 20 »> 25 O tocH '-'
Blandinger kan bruges.
30 Quinapril er stærkt foretrukket. Dets struktur er: 5 DK 174976 B1 (v,
OiHj COOCXHS '-' K } , 5
Den punkterede linie repræsenterer bindingen, der dannes når forbindelsen cycliserer til et diketopiperazin.
Det antages at denne uønskede piperazin frem-kommer når quinapril og lignende forbindelser lagres uden en eller flere stabiliserende midler.
En anden foretrukken gruppe forbindelser omfatter dem med formlen VI: 15 cooi^ (^“dL^T'O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 hvori 2 r4 og R5 er C1-4 alkyl og 3 R6 er -H eller C1-4 alkyl.
4
Enalapril foretrækkes.
5
Det totale indhold af medikamenter i det endeli- 6 ge præparat vil være fra omkring I til omkring 70%, 7 fortrinsvis fra omkring 3% til omkring 20%. I alminde 8 lighed vil en eller flere ACE inhibitor eller inhibito 9 rer være det eneste medikament tilstede.
10
Alle procenter opgivet heri er vægt% baseret på 11 den totale præparatvægt, medmindre andet erklæres.
De daglige doseringer af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen afhænger af typen af doseringsform, typen af medikamenter og type og udstrækning 6 DK 174976 B1 af eventuelle vekselvirkninger i medikamentblandinger.
Således bestemmes de terapeutiske behov hos den individuelle patient, og den behandlende læge bestemmer dosisniveauerne der skal anvendes.
5 I almindelighed er imidlertid fabrikantens specifikationer for et hvilket som helst medikament eller A
en hvilken som helst medikamentkombination nytte vejledninger med hensyn til administrering. The Physician's Desk - Reference eller andre passende pu- 10 blikationer kan konsulteres for at skaffe sig viden om de passende dosisniveauer.
Det typiske doseringsniveau for quinapril og enalapril er ikke desto mindre fra omkring 1 mg til omkring 80 mg per dosering.
15 Passende kategorier af medikamenter, der kan an vendes i tillæg til ACE-inhibitorer i de brugsfærdige præparater, kan variere bredt og repræsentrer i almindelighed en hvilken som helst stabil medikamentkombination.
20 Belysende kategorier og specifikke eksempler * inkluderer: (a) Diuretika, såsom hydrochlorothiazid.
(b) Antitussiva, såsom dextromethrophan,- dextromethorphan hydrobromid, noscapin, carbetapentan- 25 citrat og chlophedianolhydrochlorid; (c) Antihistaminer, såsom chlorpheniraminmaleat, phenidamintartrat, pyrilaminmaleat, doxyaminsuccinat og phenyltoloxamincitrat.
(d) Midler mod congestion, såsom phenylephrin 30hydrochlorid, phenylpropanolaminhydrochlorid, pseudo- ephedrin, hydrochloridephedrin; og (e) Forskellige alkaloider, såsom codein- phosphat, codeinsulfat og morfin.
7 DK 174976 B1 (f) Minderaltilskud såsom kaliumchlorid og calciumcarbonater.
Medikamenterne og/eller andre gunstige forbindelser til anvendelse heri, kan vælges fra et bredt 5 udvalgt af forbindelser og farmaceutisk acceptable former deraf, f.eks. deres syreadditionssalte. Både organiske og uorganiske salte kan anvendes forudsat at medikamentet beholder dets medikamentværdi. Eksempler på syresalte omfatter hydrochlorid, hydrobromid, ortho-10 phosphat, benzoat, maleat, tartrat, succinat, citrat, salicylat, sulfat, acetat og lignende. Blandinger kan bruges.
En foretrukken gruppe medikamenter til anvendelse i kombination med ACE-inhibitorer omfatter: β- 15 blokkere, diuretika, calciumblokere.
Stabiliseringsmidler.
Den cycliserings- og hydrolytiske instabilitet som visse af de ovenfor diskuterede medikamenter frem- 20 viser kan overvindes ved anvendelse af en passende % mængde af en ascorbinsyre-indeholdende stabilisator.
Medens brugen af scorbinsyre som antioxidant for farmaceutika er kendt, kendes endnu ikke dens virk-r somhed som inhibitor af cycliseringsreaktioner og hy-25 drolyse. Medens anvendelsen ikke behøver være bundet af nogen speciel teori, antages det at scorbinsyren forebygger cycliseringsprocessen og derved forhaler dannelsen af diketopiperaziner og andre uønskede forbindelser.
30 Mængden af den stabiliserende komponent, der I
skal anvendes, vil ligge mellem omkring 1% og 90%, fortrinsvis omkring 10% til omkring 80%, allerhest omkring 20% til omkring 50%. I almindelighed kan enhver 8 DK 174976 B1 mængde, der effektivt vil bremse eller forebygge nedbrydelse af ACE-inhibitorkomponenten, anvendes.
Det er vigtigt at bemærke, at brugen af ascor-binsyre selv i den stabiliserende forbindelse er af-5 gørende for udøvelsen af opfindelsen. Medens der i almindelighed kræves at ascorbinsyreindholdet i præparatet skal være fra omkring 10% til omkring 20% for at opnå stabilitet med hensyn til hydrolyse og anti-autocyclisering, kan resten af den stabiliserende kom- 10 ponent være en eller flere syrer valgt fra citronsyre, fumar- og maleinsyre.
Andre stabiliserende midler, der Indeholder as-corbinsyredele, skulle ikke bruges. Salt og estere af ascorbinsyre kan ikke anvendes.
15 Den nøjagtige mekanisme for den stabiliserende aktivitet af de ascorbinsyre-indeholdende stabiliserende systemer ifølge opfindelsen er ikke klart kendt. Ansøgerne tror imidlertid at den ascorbinsyre-indeholdende stabilisator fungerer på i det mindste 2 må- 20 der: 1. Syren(erne) hæmmer auto-cycliseringen af forbindelser som quinapril ved at forstyrre dannelsen af bindingen, der er repræsenteret ved en prikket linie i formel V ovenfor.
25 2. Syren (erne) tjener til at nedsætte pH i præ paratsammensætningen således at betingelserne for hydrolyse er ufavorable.
Smøremidler.
30 De valgfrie smøremiddelkomponenter, der skal anvendes i opfindelsens farmacuetiske produkter og fremgangsmåder, er substanser, som er forenelige med de ascorbinsyre-indholdende stabilisatorer. I alminde 9 DK 174976 B1 lighed er de forbindelser, der ikke indeholder grupper som mærkbart kunne forstyrre funktionen, hverken af den ascorbinsyre-indeholdende komponent eller medikamentkomponenten .
t 5 Det antages, at nærværelsen af let ioniserbare dele i smøremiddelkomponenten på skadelig måde påvirker virkningen af ascorbinsyren. Således er stearinsyre og konventionelle metalsalte deraf ikke anvendelige smøremidler i de brugsfærdige formuleringer fordi % 10 de forstyrrer den ascorbinsyre-indholdende komponents evne til at forebygge cyclisering.
En foretrukken gruppe af smøremidler indeholder hydrogenerede vegetabilske olier, f.eks. hydrogeneret bomuldsfrøolie, og talkum. Sterotex® er en foretrukken 15 hydrogeneret bomuldsfrøolie. Blandinger kan anvendes.
I almindelighed vil den tilstedeværende mængde smøremiddel være fra omkring 0,5% til omkring 10%, fortrinsvis omkring 1% til omkring 5%.
De valgfrie excipienser, der kan blive brugt i 20 de brugsfærdige præparater, er også forbindelser, som må være forenelige med ascorbinsyrekomponenten, så de ikke forstyrrer dens funktion i præparatet. I almindelighed inkluderer excipienserne, der skal anvendes he-r ri, sukkere som mannitol, lactose og andre sødemidler 25 og bæremidler som ikke på ugunstig måde påvirker funktionen af andre ingredienser i præparatet. Mannitol, lactose og andre sukkere foretrækkes. Blandinger kan anvendes.
' Præparaterne ifølge opfindelsen kan indeholde 30 bæremidler, fortyndingsmidler, pigmenter, bindemidler, farvestoffer og andre additiver, der sædvanligvis bruges ved fremstillingen af farmaceutiske produkter.
Måden på hvilken ingredienserne kombineres, dvs. teknikken til behandling af produkterne ifølge opfin- I * DK 174976 B1 ίο delsen er Ikke kritisk. En hvilken som helst teknik som er passende ifølge den fysiske og kemiske natur af materialerne, der skal behandles, kan anvendes.
Hvilken procent af excipienser, der anvendes, er 5 ikke kritisk. I almindelighed vil mængden af dem være konsistent med den mængde, der er givet ovenfor for * medikamentet, stabilisatoren og smøremidlerne, dvs. de udgør resten af præparatet.
Den endelige form af de farmaceutiske præpara-10 ter, der er fremstillet ifølge opfindelsen, kan variere meget. Således overvejes der tabletter, kapsler, strø -midler, pomade, transdermale præparater, buccale præparater, slikpræparater, nasale formuleringer, oculare præparater. Oralt administrerbare forme, dvs. tablet-15 ter, kapletter og kapsler foretrækkes.
Faste, halv-faste og flydende formuleringer kan fremstilles. Faste er imidlertid meget foretrukne.
Medikamentpræparaterne kan tilpasses til øjeblikkelig, langsom eller vedvarende frigørelsespro-20 filer, eller en hvilken som helst kombination af disse.
Således overvejes en formulering tilpasset til at give en initial ladningsdosering i løbet af 30 min. fulgt af vedvarende frigivelse af resten af medikamentet over 4-12 timer. Vedvarende og øjeblikkelig frigivelse er 25 foretrukket.
De følgende eksempler belyser opfindelsen.
Eksempel 1
Stabile quinaprilformuleringer til brug ved 30 fremstillingen af tabletter eller kapsler vil typisk indeholde følgende ingredienser: DK 174976 B1 11
Vaqt%
Quinapril HCl 3-30
Ascorbinsyre 40-50
Hydrogeneret plante- r 5 olie eller talkum 2-10
Lactose resten Sådanne præparater har vist sig at være stabile i en måned ved 45eC.
10
Eksempel 2
Stabile quinaprilpræparater kan fremstilles indeholdende følgende koncentrationer af ingredienser.
15 Ingrediens Væqt%
Quinapril HCl 3-30
Ascorbinsyre 10
En eller flere af citron-, fumar- og 20 maleinsyre 30-40
Hydrogeneret vegetabilsk olie eller talkum 2-10
Lactose resten 25
Disse præparater er stabile en mnd. ved 45°C.
Eksempel 3
En meget foretrukken præparatsammensætning at 30 bruge i overensstemmelse med opfindelsen indeholder: 12 DK 174976 B1 ingrediens Væqt%
Quinapril HCl 3,6
Ascorbinsyre 0,0 5 Lactose 72,4
Sterote^ 4,0 4
Denne sammensætning er stabil i 10 dage ved 60eC; en måned ved 45°C og ved 80% relativ fugtighed 10 én dag. Den kan administreres på dosisniveauer på 5 mg til 40 mg to gange dagligt.

Claims (13)

1. Farmaceutisk sammensætning, som indeholder: (a) en medicinsk komponent, som omfatter 1 til 70 vægt% af en forbindelse med formel (I) 5 R'Y^VC00H ... o ch3 coor-, 10 hvori Rx og R2, er -H eller 0CnH2ri+i, R3 er -H eller -CnH2n+i, og n = 1 til 5, foretrukket er Ri og R2 det samme, mest foretrukket er Rx og 15 R2 begge -H eller -OCH3, og R3 er -H eller - C2H5, (b) 10 til 90 vægt% af en stabilisator, der indeholder ascorbinsyre for at "hæmme cyklise-ring og/eller hydrolyse med ascorbinsyre, der 20 er 10 til 20 vægt% af den totale sammensæt ning, (c) en eller excipienter og-smøremidler, som er kompatible med ascorbinsyrekomponenten.
2. Sammensætning ifølge krav 1, hvori (b) yder- * 25 ligere indeholder citronsyre og/eller fumarsyre og/eller malinsyre.
3. Sammensætning ifølge krav 1 til 2, hvori (a) er quinapril.
4. Sammensætning ifølge kravene 1 til 3, hvori 30 smøremidlet er valgt fra hydrogeneret vegetabilsk olie, talkum eller blandinger deraf.
5. Sammensætning ifølge kravene 1 til 4, hvori excipienten er valgt fra mannitol og lactose. DK 174976 B1
6. Sammensætning ifølge krav 1 til 5, hvori smøremidlet er hydrogeneret bomuldsfrøolie.
7. Sammensætning ifølge krav 1 til 6, hvori (a) indeholder mindst et yderligere medikament. ,
8. Tablet eller bolcheformulering, der indehol der sammensætningen ifølge kravene 1 til 7.
9. Fremgangsmåde til stabilisering af et ACE inhibitormedikament indeholdende en forbindelse med formel (I) 10 *, vC/V C00H
0 CH3 COORj 15 hvori Ri og R2 er -H eller -0CnH2n+i, R3 er -H eller -CnH2n+i, og n = 1 til 5, foretrukket er Ri og R2 de samme, mest foretrukket er Rx og R2 begge -H eller -0CH3, og R3 er -H eller -C2H5, mod hydrolyse og/eller 20 cyklisering, som omfatter trinene at bringe medikamentet i kontakt med: (a) 10 til 90 vægt% af en stabilisator, som indeholder ascorbinsyre i en cykliserings-og/eller hydrolyseinhiberende mængde på 10 25 til 20 vægt% af den totale sammensætning, og eventuelt (b) en eller flere excipienter eller smøremidler, som er kompatible med ascorbinsyrekom-ponenten.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, hvori medika mentet er quinapril. DK 174976 B1
11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 til 10, hvori smøremidlet er valgt fra hydrogeneret vegetabilsk olie, talkum eller blandinger deraf.
12. Fremgangsmåde ifølge kravene 9 til 11, hvori 5 excipienten er valgt fra mannitol og lactose.
13. Fremgangsmåde ifølge kravene 9 til 10, hvori smøremidlet er hydrogeneret bomuldsfrøolie. «
DK198705436A 1986-10-20 1987-10-16 Farmaceutiske sammensætning og fremgangsmåde til stabilisering af et ACE inhibitormedikament DK174976B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92193186 1986-10-20
US06/921,931 US4793998A (en) 1986-10-20 1986-10-20 Stabilized drug compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK543687D0 DK543687D0 (da) 1987-10-16
DK543687A DK543687A (da) 1988-04-21
DK174976B1 true DK174976B1 (da) 2004-04-05

Family

ID=25446206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198705436A DK174976B1 (da) 1986-10-20 1987-10-16 Farmaceutiske sammensætning og fremgangsmåde til stabilisering af et ACE inhibitormedikament

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4793998A (da)
EP (1) EP0264888B1 (da)
JP (1) JP2852043B2 (da)
KR (1) KR960000431B1 (da)
AT (1) ATE65915T1 (da)
AU (1) AU614710B2 (da)
CA (1) CA1297023C (da)
DE (1) DE3772001D1 (da)
DK (1) DK174976B1 (da)
ES (1) ES2040231T3 (da)
FI (1) FI94092C (da)
GR (1) GR3002454T3 (da)
HK (1) HK85394A (da)
IE (1) IE61436B1 (da)
NO (1) NO174765C (da)
PH (1) PH25502A (da)
PT (1) PT85941B (da)
SG (1) SG90194G (da)
ZA (1) ZA877131B (da)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1322957C (en) * 1988-03-30 1993-10-12 Hitoshi Yamauchi Cyclic amp derivative ointments
US5006344A (en) * 1989-07-10 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Fosinopril tablet formulations
CA2019324C (en) * 1989-07-10 1996-08-20 Robert L. Jerzewski Fosinopril tablet formulations
EP0476156B1 (en) * 1990-04-06 1996-08-07 Eisai Co., Ltd. Solid oral preparation containing catechol compound
HU222489B1 (hu) * 1990-07-25 2003-07-28 Novartis Ag. Stabilizált gyógyszerkészítmények és eljárás az előállításukra
US6300362B1 (en) 1990-07-25 2001-10-09 Novartis Ag (Formerly Sandoz Ltd.) Stabilized pharmaceutical compositions comprising acid donors
HU222497B1 (hu) * 1996-12-18 2003-07-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Enalapril-maleátot tartalmazó stabilizált gyógyszerkészítmény és eljárás előállítására
US6296871B1 (en) * 1998-04-12 2001-10-02 Ranbaxy Laboratories Limited Stable solid pharmaceutical compositions containing enalapril maleate
ES2242398T3 (es) 1998-06-05 2005-11-01 Warner-Lambert Company Llc Estabilizacion de composiciones que contienen inhibidores de la enzima de conversion de la angiotensina utilizando oxido de magnesio.
US20040157911A1 (en) * 1999-08-31 2004-08-12 Spiridon Spireas Storage-stable and bio-stable formulations of ace inhibitors, and methods for preparation thereof
US20030225124A1 (en) * 1999-08-31 2003-12-04 Spiridon Spireas Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
US6555551B1 (en) 1999-08-31 2003-04-29 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stable formulations of ACE inhibitors, and methods for preparation thereof
WO2001019348A1 (en) * 1999-09-17 2001-03-22 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilization of enalapril maleate with maleic acid
WO2003051355A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Solid compositions containng compounds unstable to oxygen and method for stabilization thereof
US20050202081A1 (en) * 2002-01-15 2005-09-15 Deepak Bahl Stable pharmaceutical compositions comprising ace inhibitor(s)
ES2322854T3 (es) * 2003-06-26 2009-06-30 Teva Pharmaceutical Industries Limited Composiciones farmaceuticas estables de derivados del acido 2-aza-biciclo(3.3.0)-octano-3-carboxilico.
US6869963B2 (en) * 2003-07-11 2005-03-22 Sandoz Ag Stable pharmaceutical compositions containing an ACE inhibitor
GR1006875B (el) * 2005-06-30 2010-07-12 "Φαρματεν" Φαρμακευτικη Βιομηχανικη Εμπορικη Α.Ε., Βελτιωμενες φαρμακευτικες συνθεσεις περιεχουσες αναστολεις του μετατρεπτικου ενζυμου αγγειοτενσινης και μεθοδοι παρασκευης αυτων.
EP1815857A1 (en) 2006-02-02 2007-08-08 LEK Pharmaceuticals D.D. A pharmaceutical composition comprising perindopril
US20070232680A1 (en) * 2006-04-04 2007-10-04 Vijayabhaskar Bolugoddu Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions
US20080015188A1 (en) * 2006-04-19 2008-01-17 Julia Hrakovsky Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid derivatives
US20080008694A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Elgebaly Salwa A Methods to prevent and treat diseases
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
US8568747B1 (en) 2012-10-05 2013-10-29 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril compositions
US9463183B1 (en) 2015-10-30 2016-10-11 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Lisinopril formulations
US9669008B1 (en) 2016-03-18 2017-06-06 Silvergate Pharmaceuticals, Inc. Enalapril formulations
JP2022135147A (ja) * 2021-03-04 2022-09-15 日医工株式会社 サキサグリプチン含有錠剤

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE569430A (da) * 1957-07-17
US3697641A (en) * 1970-01-02 1972-10-10 Gerhard W Ahrens Nonhygroscopic non-sugarbase noncariogenic-vitamin c releasable base material for use in the preparation of suckable tablets,lozenges and chocolate
EP0045238B1 (en) * 1980-07-29 1986-10-01 Sanofi S.A. Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds and process for preventing degradation of such compounds
US4344949A (en) * 1980-10-03 1982-08-17 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids
US4442089A (en) * 1982-07-06 1984-04-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for treating glaucoma with topical or systemic ACE inhibitor compositions
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
US4666705A (en) * 1985-06-03 1987-05-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Controlled release formulation
US4656188A (en) * 1985-10-09 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Ace inhibitors in macular degeneration

Also Published As

Publication number Publication date
ZA877131B (en) 1989-04-26
SG90194G (en) 1994-10-14
FI94092B (fi) 1995-04-13
JPS63104930A (ja) 1988-05-10
KR960000431B1 (ko) 1996-01-06
DK543687A (da) 1988-04-21
AU614710B2 (en) 1991-09-05
EP0264888A1 (en) 1988-04-27
FI94092C (fi) 1995-07-25
IE61436B1 (en) 1994-11-02
PT85941B (pt) 1990-07-31
ES2040231T3 (es) 1993-10-16
HK85394A (en) 1994-08-26
AU7927487A (en) 1988-04-28
EP0264888B1 (en) 1991-08-07
US4793998A (en) 1988-12-27
NO174765C (no) 1994-07-06
PH25502A (da) 1991-07-24
CA1297023C (en) 1992-03-10
KR880004812A (ko) 1988-06-27
DK543687D0 (da) 1987-10-16
GR3002454T3 (en) 1992-12-30
PT85941A (en) 1987-11-01
FI874593L (fi) 1988-04-21
NO874351L (no) 1988-04-21
ATE65915T1 (de) 1991-08-15
DE3772001D1 (de) 1991-09-12
NO174765B (no) 1994-03-28
FI874593A0 (fi) 1987-10-19
IE872549L (en) 1988-04-20
NO874351D0 (no) 1987-10-19
JP2852043B2 (ja) 1999-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174976B1 (da) Farmaceutiske sammensætning og fremgangsmåde til stabilisering af et ACE inhibitormedikament
DK174916B1 (da) Farmaceutisk sammensætning og fremgangsmåde til at stabilisere denne
DK169593B1 (da) Farmaceutiske præparater med forbedret stabilitet samt fremgangsmåde til stabilisering af et ACE-inhibitor lægemiddel
CA1048932A (en) Composition for treating schizophrenia
US4859665A (en) Antihypertensive combination products containing a dihydropyridine and a pyridazodiazepine
CZ285633B6 (cs) Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek
JPH03215426A (ja) 血糖上昇抑制剤
US4918076A (en) Treating alcohol addiction with 1,4-dihydropyridine derivatives
IE71022B1 (en) Stabilizer for 4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitro-3-hexenamides containing preparation and stabilizing method therefor
EP0024868A1 (en) Schistosomicidal composition comprising oxamniquine and praziquantel
MXPA01007833A (es) Metodo para prevenir o reducir eventos cardiovasculares asociados con intervencion de la arteria coronaria.

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired