BE634712A

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Publication number: BE634712A
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 ayant pour objet ' " COMPOSITIONS POUR LE TRAITEMENT DE IlexypzRoHolmrxRozvml2 ".- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
La présente invention a pour objet des compositions destinées   à   abaisser la teneur en cholestérol dans le sang. les effets indésirables qui peuvent se produire dans le système circulatoire lorsque la teneur en cholestérol est très supérieure à la normale sont bien connus. Quand la teneur en cholestérol est anormalement élevée pendant une longue   pério-   de de temps, elle peut agir sur la constriction des vaisseaux sanguins au point de les faire éclater, ce qui constitue un danger mortel.

   Alors que les opinions diffèrent en ce qui con- cerne la cause de la teneur élevée en cholestérol dans le   sang,   la plupart des gens sont d'accord qu'il est désirable d'abais- ser la teneur en cholestérol dans le sang quand   celle-ci   est anormalement élevée, 
La demanderesse a découvert que des compositions   ren-   fermant en tant qu'ingrédient actif un stéroïde ayant la   for-   mule   suivante    sont uniques pour   abaisser   la teneur en   choles-   térol dans le sang avec peu ou pas de   propriétés     féminisantes   :

   
 EMI2.1 
 dans cette formule R est choisi dans le   groupe     comprenant   l'hy-   drogène,   les radicaux alkyle inférieure, les radicaux alkanoyle inférieurs et   aroyle,   C16 et C17 sont   choisis   dans le groupe com- prenant les radicaux méthylène, carbonyles hydroxyméthylène et alkanoyloxyméthylène inférieure. 



   Des stéroïdes typiques que l'on peut utiliser dans la présente invention sont ;la ss-hydroxy-cestrone, la 2-hydroxy- 

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 EMI3.1 
 oestrone-3-aéthyl éther, le 2#3-diacétate de 2-hydroxy-oeatrona, la 2-àéthoxy-oeatrone, le 0-boncoate de 2-aéthoxy-oee trône , le 2-aéthoxy-oeatrone-3-méthyl éther, le 2-hydroxy-oestradiol-i7 bêta, le 17-acétate de 2-hydroxyy oeetradiol-17 bêta, le 2,'- diaoétate de 2'-hydroxy-oe8tradiol-'17 bêta, le 2-néthoxy-oestra- diol-17 bêta, le 17-acétate de 2'-méthoxy-oestradiol-'l7 bêta, le 3-benzoate de 2-méthoxy-oestradiol-17 bêta, le 3,1?diaatew de 2-méthoxy-oeetradiol-17 bêta, le 17-acétate de 2-hydroxy-oee- tradiol-17 bêta 3-méthyl éther, le 2-hydro3)F-oeetradiol-17 bêta 3-méthyl éther, le 17-acétate de 2¯méthoxy-oestradiol-17 bêta 3-méthyl éther,

   le 2-méthoxy-oestradiol-i7 bêta 3-méthy, éther, le 2-hydroxy-oeetriol, le 16917-diaodtate de 2-hydroxy-oeatriol, le 2-méthoxy-oestriol, le 16,1?-diaaétate de 2-hydroxy-centriol 3-muthyl éther, le 2-hydroxy-oestriol 3-méthyl éther, et le   2-méthoxy-oestriol   3-méthyl éther. Ces composée sont   déorite   dans l'art antérieur et notamment dans les   références   suivantes 
 EMI3.2 
 J.1m.Chom.Boces 80, 1213 (1958); J.Am.Chem.Soo, , 81, 1702 (1959);   Chem.   Induatry, 1454 (1959, et J.   Org.Chem.,   25, 585 (1960). 
 EMI3.3 
 



  Les otéroldes de la présente invention présentent une activité antioholestérolémique pratiquement égale ou supérieure à celle du yp-(beta-diéthylamino-éthoxy)phényjj7-1'-(p-tolyl)-2-' ((pahlorophényl)éthanol. On fait des tests pour comparer un produit de la présente invention aveo ce composé et   l'oeatrone   de la manière suivante. 



   On soumet des groupes de 4 rata mâles à un régime etan dard à base de pastilles alimentaires broyées pour rats. On   nour   rit un groupe témoin seulement avec des pastilles alimentaires broyées pour rata, et on nourrit les groupes de test avec des pastilles alimentaires broyées dans lesquelles on   a   incorpora 
 EMI3.4 
 différentes concentrations du composé que l'on doit teater . 



  Après 6 jours, on tue les animaux, et on détermine la teneur en 

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 cholestérol du sérum en utilisant la méthode de saponification 
 EMI4.1 
 et d'extraction décrite par Trinder, P. dans .Ana11.t., 77, 321 (1952) et de détermination calorimétrique de Slatkis et autres dans J. Lao. Clin.

   Med. 44. 486 (1953)  lien résultats comparée à ceux obtenus sur les témoins sont résuzès dans le tableau   ci-dessous    
 EMI4.2 
 tableau 'lABt1 
 EMI4.3 
 2-Méthoxy- Oestrone p-(blta-4iéthylanine oes trône thox1)ph4n117-1-(ptolyl)-2-(p-ohloroph4nll) éthanol % dans ±> du cholestérol de cholootérol % de Cholestérol du 
 EMI4.4 
 
<tb> la <SEP> nour- <SEP> du <SEP> témoin <SEP> du <SEP> témoin <SEP> témoin
<tb> 
 
 EMI4.5 
 rïture 
 EMI4.6 
 
<tb> 0,001 <SEP> 91 <SEP> 79 <SEP> 86
<tb> 
<tb> 0,003 <SEP> 74 <SEP> 57 <SEP> 72
<tb> 
<tb> 0,005 <SEP> @ <SEP> @ <SEP> 65
<tb> 
<tb> 0,01 <SEP> 59 <SEP> 33
<tb> 
<tb> 0,03 <SEP> 49
<tb> 
 
 EMI4.7 
 Les stéroïdes décrite oî-desous peuvent être employée nous forme de compositions comprenant   ces   stéroïdes comme ingrédients actifs et un support comestible.

   Bien que la   quan-   
 EMI4.8 
 tité de etéroldeu à administrer quotidienneae*t. Ié*p n4 4e plu- sieurs facteurs tels que la taille. le poids, l'âge, *ta*@* du patient, la demanderesse a déoouvert que des   toues   quotidiennes comprises entre 5 mg et 50   mg   donnent de bons résultats. Le do- sage unitaire peut être donné nous forme d'une seule unité   quo-   tidienne, ou sous des formes plus petites que l'on administre plusieurs   fois   par jour. Dans le cas des comprimés, ils peuvent avoir une taille plus grande que la normale et ils peuvent être entaillés de manière à ce que l'on   puisse   les fractionner en unités à administrer une ou plusieurs fois par jour. 



   Les compositions peuvent être mises sous forme de 

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 capsules de gélatine dures ou molles. On peut également incor-   porer   dans les capsules des diluants tels que du lactose, de l'amidon, de l'oxyde de magnésium, du stéarate de mangésium et   analogue@.   Les capsules peuvent être assez graudes pour fournir la dose quotidienne désirable ou bien elles peuvent être plus petites pour être administrées en doses multiples par jour. 



   On peut mettra les présente$ compositions   $ou$   forme de solutions ou de suspension* parentéral.,. Si l'on désir* obtenir Ion doses plus grandes, il peut être nécessaire d'utili- ser des suspensions parentérales parce que la solubilité des stïroïdes dans les solutions pratiquement   aqueuses   est limitée. les compositions de la présente invention peuvent être noue forme de sirops ou de gouttes pédiatriques.

   De tel- les formulations contiennent, en général un ou plusieurs agents de   suspension,   des agents tampons, des stabilisants, des pré- servatifs,   etc...   L'emploi de ces agents   est   décrit dans les exemples suivants qui illustrent l'invention sana toutefois en limiter la portée* 
EXEMPLE 1   On   peut administrer les composée selon la présen- te invention par voie parentérale sous formes de suspensions parentérales telles que les suspensions suivantes t      poids / volume 
 EMI5.1 
 
<tb> 2-m <SEP> thoxy-cestrone <SEP> (finement <SEP> broyée) <SEP> 0,5-5 <SEP> 1,5-5,0 <SEP> @
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyaorbitan <SEP> 80 <SEP> 0,1-0,2
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Polyéthylène <SEP> glycol <SEP> 4000 <SEP> 2,0-5,

  0
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> USP <SEP> 0,5-0,8
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> Alcool <SEP> benzylique <SEP> 0,9
<tb> 
 Eau distillée exempte de pyrogène jusqu'à   100,0   
La suspension précédente a un pH d'environ 6. Evdem- 

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 ment, on peut utiliser d'autres ingrédients à la place de ceux 
 EMI6.1 
 décrits ci-dessus pour préparer les Buop8n.ions désirées  Par exemple, on peut utiliser en tant qu'agents tensio-aotifa, à la place du   polyaorbitan   80, de l'oxyde d'éthylène,de   polyoxy-   propylène, etc...

   On peut utiliser d'autres agents de suspension 
 EMI6.2 
 tels que la oarboxyméthyloollulonog la m6thyloallulose et la gélatine.   On   peut utiliser d'autres sels que le chlorure de so- dium par exemple les phosphate de sodium. Bien que l'alcool 
 EMI6.3 
 enzy1ique soit un préservatif désirable, on peut en utiliser d'autres tels que les parabens, le ohlorobutano1, etc*,. De même,   à   la place du polyéthylène   glyool     4000,   on peut utili- ser d'autres véhicules tels que le polyéthylène glycol 400. 



   EXEMPLE 2 
On peut administrer les composée de la présente invention par voie orale sous forme de sirops ou de gouttes 
 EMI6.4 
 pédiwatriques selon l'usage désir'. On peut utiliser dans ce but la formulation suivante t 4* fcQ¯i<flw/iro't  i  
 EMI6.5 
 2mthoxy.aastx na 0,25-25 Silicate de magnésium et d talwa1A1\11& 
 EMI6.6 
 
<tb> complexe <SEP> et <SEP> colloïdal <SEP> 6,0-10,0
<tb> 
 
 EMI6.7 
 Phosphate mononodique 0,07 
 EMI6.8 
 
<tb> Phosphate <SEP> diaodique <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> Méthyl <SEP> parabena <SEP> 0,08
<tb> 
<tb> Propyl <SEP> parabene <SEP> 0,02
<tb> 
<tb> Saccharose <SEP> 10-30
<tb> 
 
 EMI6.9 
 Colorant rouge J'DO 11' 2 OoOO3 
 EMI6.10 
 
<tb> Parfum <SEP> de <SEP> cerise <SEP> 0,06
<tb> 
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 25-60
<tb> 
<tb> Solution <SEP> de <SEP> sorbitol <SEP> jusqu'à <SEP> 60-100,

  0
<tb> 
 
 EMI6.11 
 Le sirop ou les gouttes péd1atr.iqu.. a.dexeus ont un pH d'envixon6 Dans la tormulation du sirop ou des goût- 
 EMI6.12 
 + 3 pédiatriquea, on peut utiliser différent* agents à la place 

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 EMI7.1 
 de ceux oltés dans la formulation préoddontet Par t apl   peut remplacer les agent* de suspension   télé   que la pâte Veegus (silicate de magnésium et d'aluminium complexe et colloïdel)      par la pâte de bentonite, la gomme   adragantes   la carboxyméthyl- cellulose, la méthylcellulose, le oarbopol 934 (polymèse de   oarboxy   vinyle de haut poids moléculaire),

     etc..*     On   peut remplacer les phosphates utilisés comme agents tampons   dans?   LA formulation précédente par des citrates ou des tartrates. On peut utiliser à la place des préservatifs tels que les parabens d'autres composés tels que les benzoates de métaux alcaline, l'acide   eorbique,   etc... De même, dans la formulation ci-des sus, on peut remplacer le sucre et le sorbitol entièrement ou seulement en partie par du sirop de maïs, du glycérol, des   au-   cres intervertis,   etc...   De même, on peut remplaoer les adju- vants tels que les colorants et les parfums entièrement ou en partie par du séquestrène, des bisulfites,   etc...   



     EXEMPLE   3 
On peut mettre les composée de la présente invention sous forme d'un dosage unitaire tel que des capsules dures ou des capsules molles. Une formulation utile dans la préparation de telles capsules est la suivante 
Pour 100   capsulée   
 EMI7.2 
 
<tb> 2-méthoxy-cestrone <SEP> 12,50 <SEP> grammes
<tb> 
<tb> Lactose, <SEP> USP <SEP> 12,50 <SEP> grammes
<tb> 
<tb> 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> (0,5%) <SEP> 0,125 <SEP> gramme
<tb> 
<tb> 
<tb> Total <SEP> 25,125 <SEP>  rama  
<tb> 
 
On mélange à fond la formulation ci-dessus et on la répartit en quantités égales dans 100   capsulée.   



   EXEMPLE 4 
L'exemple suivant   se     rapport...   une   formulation   utie dans la   préparation   de comprimés ou de   cacheté.   On peut   pr<P*"   

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 EMI8.1 
 rer des comprimé. avec suffieajMcnt d'ingrédient. actifs pour une d8mi-ourn'e de traitement ou environ 10 as. On peut pré- parer des   comprimés   plue grands  et les entailler pour pouvoir les fractionne? en   moitiés   ou en plus petites quantités que l'on administre en une à quatre foie pur jour.

   Evidemment, on peut utiliser   aussi   des comprimés plue petite en   dosée   multiples afin d'obtenir la quantité journalière de la substance active,, La formulation suivante est particulièrement utile 
Par   comprima   
 EMI8.2 
 2-méthoxy-oeatrone 10 mg 
 EMI8.3 
 
<tb> Amidon <SEP> de <SEP> mâle <SEP> 30 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Lactose <SEP> 100 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI8.4 
 éthylcellulo8e 400 5 mg 
 EMI8.5 
 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1% <SEP> 2,6 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Total <SEP> 147,

  6 <SEP> mg
<tb> 
 
Le comprimé ci-dessus renferme 10 mg de   stéroïde   et en général on l'administre de 1 à 4 fois par jour afin   d'obte-   nir la quantité maximum du composé désiré quotidiennement* 
EXEMPLE 5 
On peut administrer les différents composée de la présente invention sous forme de comprimés renfermant   d'au-   tres ingrédients comme suit   Par comprimé    
 EMI8.6 
 2-méthoxy-oestrant 0,05 g Amidon de mais oe3o g Ëthyloelluloae N 10 0,005 g 
 EMI8.7 
 
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> 1% <SEP> 0,0016 <SEP> g
<tb> 
<tb> Total <SEP> 0,3566 <SEP> g
<tb> 
 
On peut varier la formulation précédente en   augmentant   ou en diminuant la quantité   d'aaidon   de   mats   et en y ajoutant d'autres ingrédient.

   De même, on peut utiliser à la place de 

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 l'amidon de mâle d'autres agents de désintégration tels que l'a-   midon   de pommes de terre. On peut utiliser d'autres lubrifiants tels que   l'acide   stéarique, le talc et analogues, On peut utili- 
 EMI9.1 
 eer des agents édulcorante tels que la sacoharine ou le oyolo-' heX1l sultamate de sodium et des agents aromatisants tels que l'essence de menthe poivrée, l'essence de wintergreen, l'orange et la cerise. 



    EXEMPLE 6      On   peut administrer les composée de la présente   in-     vention par voie intramusculaire avec la formulation suivante :   
 EMI9.2 
 2-méthox1-oestrone 10 81./0.' Alcool benzylique 0,9% Huile de coton jusqu'à 1 M3 EXEMPLE 7 
 EMI9.3 
 On peut administrer les composée de la prênent4 la-  vention par voie Intramusculaire ou par voi< <omt-outtn<< v<9 la formulation suivante t 
 EMI9.4 
 2-m'thoxywoeatrone 20 %Wo 5 Sodium carboxyméthyloollulone 0,4- 
 EMI9.5 
 
<tb> Tween <SEP> 00 <SEP> 0,

  1%
<tb> 
 
 EMI9.6 
 Alcool benzylîque 099% Solution physiologique jusqu'à 2 om3 
EXEMPLE 8 On peut administrer   les     composés   de la   présente   in- 
 EMI9.7 
 vention par voie Intramusculaire ou par voie 8oua-outan4e arec la   formulation   suivante 
 EMI9.8 
 2-méthoxy-oentrone 50 Mg/oa3 Sodium carboxyméthylcallulont 10 ma 
 EMI9.9 
 
<tb> chlorure <SEP> de <SEP> sodium <SEP> 9 <SEP> mg
<tb> 
<tb> Tween <SEP> 80 <SEP> 1 <SEP> mg
<tb> 
 
 EMI9.10 
 Alcool bonzyllq.u # 9 mag Eu st6ri11$'e juaqutâ 50 oa3

Claims

REVOCATIONS EMI10.1 1,. Composition pour le traitement de ithyporeldesté- rolémiee caraotdrisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif essentiel un etérolde de formule ; EMI10.2 dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant l'hydro-, gène, les radicaux alkyle inférieurs, les radicaux alkanoyle EMI10.3 inférieure et arolle, 016 et 0 étant choisis dan$ le groupe comprenant les radicaux méthylène, carbonyle, hydroxyuéthyléne et alkanoyloxyméthylène inférieure, cet ingrédient actif étant présent en quantités de 5 à 50 mg conjointement avec un support ou véhicule pharmaceutique EMI10.4 2.- Composition suivant la revendication 1,

caracté- risée en ce que le stéroïde est la 2 méthocy osstrons: 3.- Composition suivant la revendication 1oarao- stéroïde est la EMI10.5 téri8ée en ce que lt/2-hydroxy<-oestrone.

4.- Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que le stérolde est le 2-méthoçysstradiol-1? bêta.

5.- Composition suivant la revendication 1, carac- EMI10.6 térisée en ce que le atérolde est le 2-hydroxy-oeatradiol-i7 bêta.

6.- Composition suivant la revendication 1, caracté- EMI10.7 risée en ce que le stérolde est le 2-méthoxy-oestriol. e ?.- Composition suivant la revendication 1, carac- térisée en ce que le stéroïde est le 2-?a,yàroxy oratriol.

8w- Compositions pr=aoeut1qu6. sous forme de réparations orales, sirop, gouttes p'd1!triquel. capsules, <Desc/Clms Page number 11> EMI11.1 compriméel caohetx, 8uspena1on8 parenteralea, solutions il- 3 otableef contenant au moine un composé suivant l'une ou l'au- tre dea revendications prdeddonteet en quantité de 5 à 50 mg EMI11.2 conjointement avec un support ou véhicule pharmaceutique.