BE636220A - - Google Patents

Description

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  "Composés apparentés à l'acide fusidique et à l'acide dihydro- fusidique". 



   La présente invention est relative à certains   composés   inconnus jusqu'à présent   dérivant:   de l'acide   fusidi=   que et de l'acide   dihydrofusidique.   L'acide fusidique est un dérivé de   cyclopenténopolyhydrophénanthrène,   dans lequel 1' atome de carbone alpha de l'acide 5-méthyl-4,5-hepténoïque est attaché par une double liaison à la position 17 du système com- portant le noyau de   cyclopenténopolyhydrophénanthrène.   tandis      

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 que l'acide dihydrofusidique dérive da l'acide fusidique par 1' hydrogénation sélective de la double liaison isolée de cet acide. 
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  Dans l'acide fusidique et dans l'acide dihydrofuaidique, le sys- tème comportant le noyau de cyclopenténopolyhydrophénanthrène est an outre substitut par quatre groupe. méthyliques, un groupe   acétoxy   et deux groupes hydroxy, un de cet derniers étant dans la position 3, tandis qu'on supposait jusqu'à tout   récemment   que l'autre était attaché à l'atome de carbone de la position 12. 



  Les plus récentes recherches en ce qui concerne   l'éclairci.se-   ment de cette constitution ont cependant établi que ledit groupe hydroxy est placé dans la position Il. 



   La présente invention concerne en particulier des composée de la série de l'acide fusidique et de l'acide di- hydrofusidique, dans lesquels les groupes hydroxyles des posi- tions 3 et 11, ou d'une seule de ces positions, sont converti.   en   un groupe céto, tandis que le groupe hydroxyle restant peut être orienté en alpha ou en béta. L'invention se rapporte égale- ment aux sels de ces nouveaux acides avec des bases.

   Parmi les sels solubles dans l'eau d'un intérêt particulier, on peut men- tionner les sels alcalins et les sels avec des amines   pharmaceu-   les 
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 tiquement acceptables, tell que la triéthylamine, le diéthyl- aminoéthanol, la pipéridlne, la morpholine, la cyclohexylanine et la monoéthanolanine; parmi les sais qui sont peu solubles dans l'eau, on peut mentionner les tels de calcium, di magnésium, de dibenzyl-éthylèn3-dlAmine. de bentyl- e-phényléthylamine et da procaïne. 



   Certain. des composés de la présente invention ont un effet antibactérien puissant sur une série de micro. organismes pathogènes et il  sont en conséquence intéressants dans le traitement de certaines maladies infectieuses, spéciale- ment dana le traitement des maladies provoquées, par exemple, 
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 par les Itaphylococel, Ne1.er1a onorrhoea, Neisseria ménlngl- 

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 tidis, Corynebacteriae et Clostridiae, en particulier leurs souches résistant aux pénicillines. 



   Il est particulièrement intéressant que certaine des nouveaux composés, spécialement l'acide 3-déhydrofusidique et l'acide 3,11-didéhydrofusidique, sont: produits en quantités variables   concurremment   avec l'acide   fusidiquû,     lorsque   ce der- nier est obtenu par fermentation. D'autres parmi la!! nouveaux composés sont cependant obtenus grâce à des   réactions     ch@miques   en partant de l'acide fusidique ou de l'acide dihydrofusidique. 



   Comme mentionné, l'acide fusidique est un    empesé   connu (précédemment appelé Antibiotique   ZN-6)   qui peut être pro- duit en faisant croître divers micro-organismes, par exemple le champignon Fusidium coccineum de Fuck (K. Tubakl) ou des cham- pignons appartenant à la série des Cephalosporiene, dans un milieu de culture convenable sous des conditions aérobies,   jusqu'*   ce qu'une quantité convenable de   1 'antibiotique   ait été produite, ce dernier étant ensuite   récupère     d'une   manière connue. 



   Une série de milieux de culture bien   c@nnis   se sont avérés utilisables comme milieux de culture pour la mise en oeuvre du procédé, bien que l'on préfère des milieux de culture contenant:, comme source de protéines, une liqueur de macération de mais ou une farine de soya et,   comme   source d'hydrates de carbone, du glucose ou du saccharose. Parmi les autres   constitu-   ants d'un milieu de culture convenable, on peut mentionner, par exemple, les extraits de levure, la glycérine, le maltose, le fructose, les acides gras ou leurs esters, les hydrolysats de caséine, certains amino-acides et des vitamines sclubles dans l'eau.

   Lorsqu'on a obtenu un   rendement   satisfaisant, la substance antibiotique peut être récupérée, par exemple par enlèvement du mycellium par filtration et extraction du bouillon avec un sol- vant convenable, tel que de la méthyl isobutyl tétone, après que le bouillon a été réglé à une valeur convenable de pH. 

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   Les propriétés acides de l'acide fusidique permet- tent la réalisation d'une extraction ultérieure do la phase orga- nique avec une solution alcaline aqueuse, de sorte que l'on ob- tient des solutions aqueuses plus concentrées. Le produit de solvatation au benzène, facilement cristallisable, de l'acide fusidique Deut acre produit directement  en   partant de cette so- lution aqueuse,   si   nécessaire après qu'une partie de l'eau a été enlavée par évaporation, une quantité   suffisante   de benzène étant ajoutée et une acidification étant réalisée pour précipiter ce produit de solvatation au benzène   de l'acide   fusidique. 



   On   maintenant trouvé que la liqueur-mère au benzène contient également certains composes inconnus jusqu'à présent, apparentés à l'acide fusidique. Ces composés peuvent être récupérés de la solurion au benzène de diverses manières, par exemple par dissolution du ré idu, après l'évaporation du benzène, dans une petite quantité   d'un     solvant   convenable, et chromatographie sur une colonne   d'un   agent chromatographique convenable, par exemple de l'alumine, un gel de silice, etc. 



  Par une élution fractionnée avec des combinaisons de solvants organiques, on peut récupérer deux nouveaux composés à partir de   l'éluat,   à savoir l'acide 3-déhydrofusidique et l'acide   3,11-     dldéhydrofuaidiqus. 



  Les deux composés en cause peuvent également; être 'Il @   obtenue   grce     à   des réactions chimiques, puisque, lorsque   l'aci-   de fusidique est mis en réaction avec des agents oxydants conve- nables, en particulier avec de l'acide chromique, il peut être oxydé, soit en position   3,   soit en position 11, ou dans ces deux positions, suivant les conditions expérimentales utilisées.

   La quantité de l'agent oxydant   @t   la composition du milieu de réac. tion, ainsi que la température durant la réaction, sont   décisi-   ves en ce qui concerne les types des produits de réaction que 1' on obtient.   @   

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Par réaction de l'acide   fuaidique   avec des agents réducteurs convenant pour l'hydrogénation d'une liaison C-C, on 
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 obtient l'acide dihydrofusidiqua, comme décrit dans la Brevet belge N  G24'l5G dépos la '.3 novembre 1962. 



  On peut citor 'OôT.1Q particulièrement convenable, une hydrogénation cataly:i'11..;! avec des catalyseurs formés par des métaux nobles, par exemple da l'oxyde de platine, du   palla-   dium sur du charbon de bois ou sur du carbonate de strontium, du ruthénium, ou du nickel Raney. Il est également possible d' hydrogéner sélectivement la doubla liaison isolée dans des cos- posés qui contiennent des groupes céto à la position 3 et/ou à la position 11. 



   D'une manière semblable à celle prévue pour 1' 
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 acide fusidique, l'acide dihydrofuaidique peut également, s'il est mis en réaction avec in   agent   oxydant convenable, être con- verti en les composés déhydro   correspondants,   en formant eh   par'*   
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 ticulier l'acide 3,1I-diéhy-¯'ro.24, 25-dih,rdrofusidi.ue. 



  Li :!l1hy':!r( .;ri.'ie dc i'scids acétique convient spécialement bien -;cs'.-3 agent oxydanc, grâcr- auquel l'oxygénation peut êtrn r.]l1.;, à la température <L"Y!:,1a..,-:¯. 1 En outre, on a trouve que, comme c'est le cas avec les. dérivé* due l'acide f"J.3:.11ue. un groupe cet'? en post- tion 3 des dérivés contenant un groupe céto de l'acide dihy<iro  fusidique peut être Bél.:1Ct::Ve.'T1tlr; h; dro,;.^.é avec de l'hydrogène en présence de catalysaurs -::0:1"n,'l:,13 formas psr dot t3'wc nobles, sans influencer le groupe c to de la ;:>o'3U:ior. li. ':

   1& réduction est réalisée d,;'1'J J"1' .1=::o$)h::- d'hydrogens à u:.e tem- pérature et une pression   normales   ou   légèrement:   accrues et avec addition d'un catalyseur tel que, par exemple, l'oxyde de platine, 
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 du ruthénium ou du nickel Panay, on obtient la romposé 3ot-hydroxy correspondant. 



   D'autre part, si on utilise du borohydrure de 

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 potassium ou de sodium comme agent réducteur, le groupe   3-céto   
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 peut être converti en le groupa 1-hydroxy, si on le désire. 



  Bien que la converaion des dérivés 11-céto en les dérivés 11-hydroxy correspondants puisse être réalisée par des procédés utilisant des agents réducteurs de type général, on utilise de préférence du borohydrure de potassium ou de sodium. 



  Afin d'éviter une réduction simultanée d'un groupe céto qui peut être prêtent dans la position 3, ce groupe peut être protégé tem- porairement durant le procédé comme un groupe cétal ou cyclocétal, ou grâce à une protection similaire. 
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  S'il n'est pas protégé, un groupe 3/?-hydroxy sera produit   simultanément,   ce groupe pouvant être converti, siun le 
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 désire, de diverses manières, en le groupe 3<*-hydroxy correspon- dant, par exemple par une estri-lication convenable et une hydro- lyse ultérieure, ou p4r una OK''dtCion sélective en un groupe 3- céto at ensuite réduction avec un catalyseur convenable du type mentionné précédemment. 



   Les acides   préparas   suivant: ce qui précède peuvent 
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 être récupères de-! n-1 langea de réaction par les méthodes généra- lement utilisées pour La ,3réiDiratLcn de produits puni, par exem- plu une extraction avec des cLVnt8 organiques ou des mélanges de tels solvants, une i-ecristallisation, etc. Les sels peuvent t-Ire préparés e partant des a'ricîôg par des méthodes connues, par exemple par une   neutralisation   d'une solution de l'acide avec 
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 la base dés 1r,êr . 



  --*#> ;..;,,;,,.;. en :'.13e ',et même toxicité faible qua l'acide !u3d:qu et l'acide 1-hy",:-ofu!sidique, et ils peu- vent être administré  par vole parentérale mais ils sont de pré- férence administrés par vote b..lC ,::,..1. e , du fait de leur capacité élevée d'absorption à partir da l'appareil gastro-intestinal. 



  On peut administrer les   substahces   sous forme de tablettes, de capsules ou de suspensions. 

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  '*' # . ' ## \l.'rz.i '##?#$<*. pas- lus A.t .i-  1".' vv'.vo. 



  .2.''.c.V.:-\.:' *#-.--/.-#, '##"?. :-i * --#?<>: 5. '# 7i... j z-y,x -y. ;r #-.--. -;.r 5 <.n ;?.# .; ".#;?! :". ' fJ- * S. > ,-#*#. i'....#- T-.1...3.? --ter.-; -1;-. 'v : ¯# ¯'" ' .:::. -.*#--#> 'nsiô**. 3''''hv*dyE''t- #-'#---i.-.i:.-,;' ::r;\:-\", :.?0>v\ *?!#.#< ,:' .9 .: -:' #### # # -A'-.flii  

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 acétique est mise en réaction avec un  solution de 1,3 3r 1 acide chromique dans 50 ^:1 d',vld'! 'lc:i'1'JC, ) ua-î allure telle que le mélange de réaction 1a toujours 'ίwishe TA péric-dts do réaction nécessaire es é de 4 hw?os î:} -3pr': ,-. ^.'' ;:. uß supplémentaire on ajouïï de 1.]')..l' ::. on :t::".:;;.J1.:: le -:;:.:',e avi<5 du benzène.

   On sépara t 1 ',::'h "'':'':'1-:'!.1:.,{'.l''} ; ,'1:'.l::,\t 9.3.; :¯â wo à solution au bensèno 1'.'..'": ,) : ::::,:;..) 3t .î-3 y' .ii1.,';r;1:1<) ,, in évapore le fl1%',t j1.1':;'-Î' 1':'''::.L:;;. :'"1 '.5':"Hl'P .1 l.i ,étC<1' ::'1t'\3 cet mis en réaction .3'7:,^. un c:i2 ? da Girard dEl ..1 amniote habituelle pour enleva? \ct!3 '=.-snp<3JeT 3-c':\':o" la matière n'ayant pas réagi est extraits ri',^^ 13 l"':"h'H'J ^VC:-',4.'S'...'9 jusqu'à alccité et chroma tographiéo ci.:; : ,'u 'arzh:\3 3'. 'f"" "'r,1",..-,<. do ""'''''''1''11 Du benxena <:onten4:t'w .JI" r;;a-t,o ¯1":. 1<:J..:.-2 -"<'{"lTt",o..'.3...........# que '1\ est obtenu 30<-3 corn-j ') , .3;'.' . .:: ;r, 0.Jé du l3 acétate d CthyL( .L'C:â . ¯.1: 3.. !...' ,.1¯1:'..)'e'.'! -jo?t j?c -#..; . la :5Trm.sla C31 H46068 Point de fuo'. ; 1.; ;.'!J'1. 



  Une i'..-".C : 3?'a 1"1",; ÔJ '}Q<::'.;J',117\!': ?^3 1it'1i\ dans du mét3.anol produit 1-acid :\;J.:l:,'1'';c or, ,;.. ?2?!d aent3 qUoW"'\t:i... 
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 tatifs. 
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  Par h('l"':''J'.y 3 ! 1.dd d.93 eQ'1,l.:)!3'; da Girard ci  dessus, on obtient un ,i1..l.n:.> -.-.?.a ::\...'.i:i::.-1'J:':J:'.:.l:a(',uA m d* acide 3,lldidéhydro;idi:," 't.:n'fiquJ1.13 sons l'Ir{!m,Jo;1:;.1?h1.d3 sur papier, ces produits 3* avérant im1:::1q,1.J";!:J 3'.tX ccpo,:4a pro- duits dans l'Exemple 1. 



  EXEM?I2¯3. 



  Acide ll-déhydrc...!D. 25.., !.:1".J,,:...,'(! 3¯ld le? u , On hydr?3JnC 'a 37 :u:ïo : dcida 11-déhydrofu- sidique dans de 1 étW,..:c ?. la c. a e ; c;, ., nosphé:3qs v un catalyseur de palladium Jur char,-On da boio. Cotte solution ab- sorbe une mole d'hydrogène par no 1-3 Ca la ntijra de départ, puis l'hydrogénation CD1Q. Le .^¯;r.a'y3.n ait 2nlv par filtra- tion et la solution eat évaporés jU3qu1 O)s,ion d9fa petit 

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   Volume,   et   on      Jouta   ensuite de   l'eau.   



   Par   recristallisation   dans du méthanol aqueux, 
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 on ob:9.ezat 1s 2caposé désira sous forme de cristaux incolore d'un 41.: iuaion de 182 à 1840C. L'analyse correspond à la fornuiss 3.¯:7 r->0ty 5XSMP1S¯4 la3t-didihyd!-9-24.23-dihvdroxvfuetdit!UQ..r. 



  A une solution de 10,4 gr. d'acide 3r,?âdihydto..0.. fusldiqua dans 30 ai. décida acétique glacial, on ajoute sur-,. :'#' une pârtot1 de 15 minutes, 25,6 ml. d'une solution à 10& d'an* #,,.'.;#   hydrida   chromique dans de l'acide acétique. 



     Après   repos pendant 30   minutes,,   on ajouta de l'eau pour précipiter le produit de réaction,
Ce produit de réaction est recueilli et   récrie- .   
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 tallied dansa du aéthanol-eau pour donner 3,7 gr. du ccatpoee dé- siré ayant un point de fusion de 204 à 205*C. Une recrlstallisa-r tion supplànentaira dans de l'acétonitrile élève le point de ft. 



  #ion jusqu'à 206 à Z07 C ; 3 a + 1230.   Calcul   pour C31H46O6  ( Ci     72,34;   H: 9,01% Trouvé C: 72,24; H : 8,95%   EXEMPLE 3    
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 I1clde 3-dvd-24.23-d!.hvdrofuai,di<!ue C : ' -< a) On soumet à reflux pendant 20 minutes un tteltà- Se de 10 gr. 3,11-didéhydro-24,25-dihydrofusidiqueg, de 300 r-g d'acier r=a;.uÊ su3,frsr.ique a!: de 100 ml. de butanone éthyl n-3c cal .:ûe e; oid3.ssesaet, on ajoute 500 atl. dtéther et 1 ml. da pyxiiina et'IA solution résultante est lavée à l'eau, léchés et évapotîe usqts3 aiccite sous vide. Le résidu amorphe résultant est dinioua dans 23 ml. de sathanol et neutralisé soi- gteusre.-t ave usa solution aqueuse à 33% de soude caustique.

   Après   sous   vide, on ajouta 100 ml. d'acétone pour précipite? le   sel   iodique cristallin du 3-monocétal qui est re- 

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 3-moiMcckal dar # .; , .. --,.= , gr, de boYohy ;:.-.-.-,- solution ivec de 1-.; ,.,..-.;,,.:.- .,,.;;,;;. t., j'-'"-t'1'1:l.e bouillant pendar.* 10 t..:;- monocétone cri-:!lU;. T.- , .¯ :i.-..,-.l li-, - , wr. point de fusion étant .'!c .70 1 i'.-.-. 



  Une  :t #..-.: :\'.? -:..-: .:.o. ' le point de fusion .;u::ou'\ :''-.'.,; .'5'';..: rr<*  -. 7 fiv, d<'lTiS du chloroj.:# Ti-0 Analyse : Calcul -ou'* 0., :::., ###-# M ..c; <-!#;> ydïo  5,'):ng:-, d'IJ,.., '.::.:!:-'::,. - .:',' :'. :,..t..,3 goutta dOid* .1.,..-:-..... ., #;; t ,..,#., ,,:;i.-,:\: 11 1 température bi..ir-:: i ;# . -',..'\.;';.. v-  ' i bj-Cicn d.3 l';: .-.# #.,¯#...., <a -.:## l?.t<-i-'.- - .:"':'J r ''..1::J ap.-i, ,,- . -:#.. , ....... ,. . co4.nï da fusion d rj - 2 4 ¯' '-;J':-:; ....3 : - ' ' ' ### .:..:#> i :.:- lin.; r:> .\ 

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 derniers   composes,  contiennent un atome d'oxygène attacha par une double liaison à l'ateme de carbone de la position 3 ou de   doux   
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 la position Il ou do Qs,'po'<.tions, it leurs sels. 



  2. LI-4.cide 3-?ol'tyd:ofttyidiquo4 L'icide 11-dehydrofusidique. 



  4. L'acide 3,11-didhydrofugidique, 5, L'acide -dÉ;ydro-24,25-dihydrofusidl.cue. 



  6. L'acide 11-déhydro-24,25-dihydrofusidique. 7. L'acide 3,ll..dide'hydro-24,25-dihydrofunidique. 



   8. Procédé de production des composés inconnus jusqu'à présent de la   revendication   1, caractérisé en ce qu'un ou les deux groupes hydroxy secondaires de l'acide fusidique et 
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 de l'acide dihydrofusidique sont convertis en un groupe céto par traitement avec un agent oxydant et, si un composé 3,11-didéhy- dro est obtenu, l'un de ces groupes céto peut être réduit sélec- tivement en   le?     composes   3-déhydre ou 11-déhydro, si on le désire. 



   9. Procédé de production des composés inconnus jusqu'à présent, formés par l'acide 3-déhydrofusidique et l'acide 
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 3,11-didéhydrofusidique, caractérisé en ce qu'on fait croître le champignon Fusidiun coccineum 7uck K. Tubaki ou une de ses espèces mutantes sous des conditions aérobies dans un milieu de fermentation contenant des hydrates de carbone, des sources d' azote et des quantités convenables des sels inorganiques et d' autres substances   nécessaires   pour la nutrition du champignon, et en ce qu'on poursuit la   fermentation   jusqu'à ce qu'on produi- 
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 se des quantités importantes de l'acide 3-dahydrofusidlcue et de l'acide   3,11-didéhydrofuiidique,   ceux-ci étant ensuite séparés et isolés sous forme des acides libres au de leurs sels, qui sont sous une forme pure. 



   10. Les composés et leurs procédés de préparation, comme décrits ci-dessus,   notamment   dans les Exemples   donnés,