MC1984A1

MC1984A1 - Derives de la purine

Info

Publication number: MC1984A1
Application number: MC882013A
Authority: MC
Inventors: Wilson Lambert Robert; Armstrong Martin Joseph
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1987-10-30
Filing date: 1988-10-27
Publication date: 1989-11-23
Also published as: NO884830L; HU199502B; FI884954A7; NZ226672A; NO884830D0; NO168037B; EP0314011A3; IL88138A0; FI884954A0; CN1038102A; YU199688A; NO168037C; CS705788A2; HUT48270A; JPH01149797A; DK603788A; DK603788D0; CS270249B2; PT88891B; EP0314011A2

Description

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La présente invention concerne des dérivés de la purine.

Les dérivés de la purine proposés par la présente invention sont des composés de formule générale

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dans laquelle R1 représente le chlore, un azido un amino et des amides et des bases de Schiff de ces composés.

Les dérivés de la purine précités, c'est-à-dire les 20 composés de formule I et les amides et les bases de Schiff de ces composés, sont nouveaux et possèdent d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques. En particulier, ils possèdent une activité antivirale et ils peuvent être utilisés dans le traitement ou la prophylaxie d'infections 25 virales d'hommes ou d'animaux, en particulier pour les infections rétrovirales telles que HIV et analogues.

Les objets de la présente invention sont les dérivés de la purine définis ci-dessus en soi et pour emploi com-30 me substances actives thérapeutiques, un procédé pour préparer ces dérivés, les intermédiaires obtenus lors de ce procédé, les médicaments contenant ces dérivés et l'emploi de ces dérivés dans le contrôle ou la prévention de maladies, en particulier pour le traitement ou la

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prophylaxie d'infections virales, ou pour préparer des médicaments pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales.

5 Les amides des composés de formule I sont formés par substitution du groupe amino 6 et, s'il existe, d'un groupe amino R"1 de ces composés, par tout groupe acyle conventionnel tel qu'un groupe alcanoyle (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, pivaloyle) ou un groupe 10 aroyle (par exemple benzoyle). Les bases de Schiff des composés de formule I sont formées de même par tout aldéhyde ou cétone conventionnel, tel que le benzaldéhyde ou avec un acétal diméthylformamide.

15 il faut noter que les composés décrits ici peuvent

être présents sous des formes tautomères et que de tels tautomères sont aussi compris dans l'étendue de la présente invention.

20 Les composés particulièrement préférés de la formule

I précédente sont les :

6-Amino-2-chloro-9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-fl-D-threopento-fucanosyl)-9H-purine,

6-amino-2-azido-9-(2,3-dideoxy-2-fluoro-fi-D-threopento-furanosyl)-9H-purine, et

2. 6-diaraino-9- (2, 3-dide'oxy-2-£ luoro-fî-D- thre'opento-furanosyl)-9H-purine.

Conformément au procédé proposé par la présente in-30 vention, les dérivés précités de la purine sont préparés en séparant le groupe Ra d'un composé de formule générale

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^ dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment et Rz représente le trityle, ou un trityle substitué (par exemple le monométhoxytrityle), et, si on le désire, en transformant un composé de formule I obtenu en un amide ou en une base de Schiff.

20 2

La séparation du groupe R à partir d'un composé de formule II peut être effectuée selon des méthodes connues en soi. Par exemple, la séparation peut être réalisée par traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlo 25 rhydrique dans un solvant approprié tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné ( par exemple le chloroforme), de préférence depuis environ 0°C jusqu'à la température ambiante, ou par traitement avec un acide organique fort, tel que l'acide acétique, de préférence à une tempé 30 rature élevée ( par exemple environ 100°C ).

La transformation d'un composé de formule I en amide ou en base de Schiff peut être effectuée de façon connue en soi par traitement avec, respectivement, un agent

d'acylation approprié ou un aldéhyde, une cétone ou un acétal diméthylformamide appropriés.

Les composés de la formule II précédente qui sont employés comme matières de départ dans le procédé proposé dans la présente invention, peuvent être préparés en traitant tout d'abord un composé de formule générale dans laquelle R* représente un alcanoyle en C- C ( par

1 6

exemple l'acétyle ) ou un aroyle ( par exemple le benzoyle ) et R*1 représente un aroyle,

avec de l'ammoniac, de préférence avec de l'ammoniac éthano-lique, dans un récipient fermé, à environ la température ambiante pendant plusieurs jours ( par exemple environ 7 j ours ).

Ensuite, le groupe 3'-hydroxy est enlevé de la 6-amino-2-chloro-9-(2-deoxy-2-fluoro-^-D-arabinofuranosy1 ) -9H-purine résultante de formule'

Cl ni

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10

IV.

HO

L'élimination du groupe 3 '-hydroxy du ccSmposé de formule 15 xv peut être effectuée de manière connue en soi en transformant tout d'abord le composé de formule IV en un composé de formule générale

20

25

V

HO

30

dans laquelle R2- a la signification donnée plus haut.

Cette transformation peut être effectuée de façon connue en soi en utilisant un halogénure de trityle

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( par exemple le chlorure de trityle ) ou un halogénure de trityle substitué en présence d'un agent liant les acides ( par exemple une aminé tertiaire telle que la pyridine ), de préférence à une température élevée ( par 5 exemple environ 100°C).

On fait ensuite réagir un composé de formule V avec un thionochloroformiate de phényle, de préférence dans un solvant organique inerte tel que 1'acétonitri le, en 10 présence d'un agent liant les acides tel qu'une aminé

tertiaire ( par exemple la pyridine, la 4-diméthylamino-pyridine) et à environ la température ambiante pour obtenir un composé de formule générale

15

20

25

VI

dans laquelle R2- a la signification donnée précédemment et Ph représente le phényle.

On transforme ensuite un composé de formule VI en

A

un composé de formule II dans laquelle R représente le chlore par traitement avec l'hydrure de tributylétain

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en présence d'un initiateur de radicaux libres (par exemple 1'azoisobutyronitrite), de préférence dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (par exemple le benzène, le toluène) et à température élevée 5 (par exemple environ de 60° à 90°C)

Un composé de formule II dans laquelle R1 représente le chlore peut être transformé en un composé de formule II dans laquelle R1 représente un azido ou un amino con-10 formément à des méthodes connues en soi. Ainsi, par exemple, l'atome de chlore R1 peut être remplacé par un azido, par réaction avec l'hydrazine et traitement ultérieur du composé résultant hydrazino substitué avec un nitri te de métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium) en 15 présence d'un acide organique fort tel que l'acide acétique. Un groupe azido R^ peut être transformé en un groupe amino par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur de palladium et dans un solvant organique inerte (par exemple un alcanol tel que l'éthanol), de préférence 20 environ à la température ambiante. Ou bien, l'atome de chlore peut être remplacé par un groupe amino par réaction avec l'ammoniac dans un solvant organique inerte tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol)

à une température élevée (par exemple environ 140°C) dans 25 un tube scellé.

Les composés de formule III précités sont des composés connus, ou des analogues de composés connus qui peuvent être préparés de façon analogue aux composés connus.

30 Les composés de formules II,IV,V et VI précités sont nouveaux et sont aussi des objets de la présente invention.

L'activité des.dérivés de purine proposés par la présente invention vis-à-vis de HIV peut être démontrée dans

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l'essai décrit ci-après.

Cet essai utilise HTLV-III cultivé sur des cellules C8166 (une ligne lymphoblastoïde CD4+T humaine) en employ-5 ant le milieu RPMl 1640 avec tampon de bicarbonate, des antibiotiques et du sérum bovin 10% foetal.

On infecte une suspension de cellules avec dix fois le TCD,-^de virus et on laisse l'adsorption s'effectuer 50

10 pendant 90 minutes à 37°C. On lave trois fois les cellules avec le milieu. On effectue le test dans des tubes de culture de tissus de 6 ml, chaque tube contenant 2 x 10^ cellules infectées dans 1,5 ml de milieu. Les substances de test sont dissoutes dans un milieu aqueux ou dans du 15 diméthylsulfoxyde, en fonction de la solubilité, et on ajoute 15 £il de solution de la substance. Les cultures sont incubées à 37°C pendant 72 heures dans une atmosphère humide contenant 5% de bioxyde de carbone dans de l'air. On centrifuge alors les cultures, et un échantillon de 20 la partie surnageante est solubilisée avec Nonidet P40 et soumise à un essai de capture antigène utilisant un antisérum primaire avec une réactivité particulière vis-à-vis de la protéine virale 24 et un système de détection à peroxydase de raifort. La production de couleur est 25 mesurée par spectrophotométrie et portée graphiquement en fonction de la concentration de la substance de test. On détermine la concentration qui produit 50% de protection (IC et IC,.. respectivement).

5 o jt>

30 On effectue un essai de cytotoxicité basé sur la reprise de couleur, le métabolisme ou l'incorporation d'acide aminé radio-marqué en même temps que l'essai précité pour déterminer la sélectivité antivirale.

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Les résultats obtenus dans l'essai précédent utilisant des composés représentatifs de formule I sont rassemblés dans le tableau suivant

5 Tableau

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Produit de l'exemple N°

IC^M)

1

2

10

3

1

Les dérivés de purine proposés par la présente invention peuvent être utilisés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques qui les contiennent en association avec une matière support pharmaceutique com-20 patible.

Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale (par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de capsules de gélatine dure, de capsules 25 de gélatine molle, de solutions, d'émulsions ou de suspensions), ou par voie parentérale (par exemple sous forme de solutions d'injection).

La matière support présente dans les préparations 30 pharmaceutiques peut être un support minéral ou organique, pharmaceutiquement inerte. Des exemples de tels supports qui peuvent être utilisés pour des comprimés, des dragées et des capsules de gélatine dure sont le lactose, l'amidon de maïs ou leur dérivés, le talc, l'acide stéarique ou

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ses sels. Des exemples de supports adaptés pour les capsules de gélatine molle sont les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc... Des supports adaptés pour la production de 5 solutions et de sirops incluent, par exemple, l'eau, les polyols, le saccharose, le sucre interverti, le glucose, ou analogues. Des supports adaptés pour des solutions d'injection sont, par exemple, l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales.

10

Les préparations pharmaceutiques peuvent aussi contenir des adjuvants pharmaceutiques conventionnels comme des agents de préservation, des agents de solubilisation, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des

15 agents émulsifiants, des agents adoucissants, des agents colorants, des arômes, des sels pour varier la pression osmotique, des tampons, des agents d'enduction ou des antioxydants. Les préparations pharmaceutiques présentes peuvent contenir d'autres substances thérapeutiques de

20 valeur.

Le dosage avec lequel les présents dérivés de la purine peuvent être administrés varie selon la puissance du dérivé particulier considéré, la situation traitée et les exigences du patient déterminées par le médecin traitant

25

En général, les dérivés de la purine peuvent être administrés avec un dosage journalier d'environ 0,lmg à environ 20mg/kg de poids du corps, de préférence d'environ 0,2mg à environ 15mg/kg de poids du corps et en particulier d'environ 0,4mg à environ lOmg/kg de poids du corps. Il

30

faut cependant noter que ces plages de dosage sont données seulement à titre d'exemple et peuvent varier vers le haut ou vers le bas.

Les dérivés de purine proposés par la présente invention

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peuvent être administrés en un dosage unique ou, de préférence, en plusieurs sous-dosages (par exemple jusqu'à six), répartis sur un jour. Une forme de dosage unitaire convenable pour cette administration peut contenir, par 5 exemple, d'environ 0,5 mg à environ 300 mg, de préférence d'environ 1,0 mg à environ 300 mg et en particulier d'environ 2,0 mg à environ 200 mg, de dérivé de purine de la présente invention.

10 Les préparations pharmaceutiques peuvent être produites en mélangeant un dérivé de purine précité et, si on le désire, une ou plusieurs autres substances thérapeutiques de valeur avec une matière support pharmaceutique compatible et, si on le désire, un adjuvant pharmaceutique, 15 et en présentant le mélange sous la forme d'administration désirée. La production des préparations pharmaceutiques peut être effectuée de façon connue en soi.

L'exemple suivant illustre plus en détail la présente 20 invention.

Exemple 1

Une solution contenant 0,39g de 6-amino-2-chloro-3~ 25 -(2,3-didéoxy-2-fluoro-5-0-trityl-^-D-thréopentofuranosyl) -9Hipurine dans 24 ml de chloroforme sec a été refroidie dans de la glace et traitée avec 2,2 ml d'une solution 0,35 M d'acide chlorhydrique dans le chloroforme. Le mélange a été agité à 0-5°C pendant 15 minutes puis à la 30 température ambiante pendant 1,5 heures et ensuite évaporée sous pression réduite. On a traité le résidu avec 20 ml de diéthyléther et on a agité la suspension pendant 30 minutes. Le solide blanc insoluble a été séparé par filtrat-ion et lavé avec du diéthyléther pour donner 0,16g de

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6-amino-2-chloro-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-^-D-thréopento-furanosyl)-9H-purine. Ce produit brut a été dissous dans de l'eau et adsorbé sur une colonne de résine échangeuse j-

de cation Zeocarb 225 (forme H1)- Après lavage avec de l'eau, on a éludé la colonne avec une solution d'ammoniac 2M. L'évaporation de l'éluat a donné un résidu solide blanc que l'on a recristallisé à partir de l'eau pour donner de la 6-amino-2-chloro-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro--D-thréopentofuranosyl)-9H-purine analytiquement pure, de point de fusion égal à 210-211°C.

la 6-amino-2-chloro-9-(2, 3-didéoxy-2-fluoro-5-0-trityl--D-thréopentofuranosyl)-9H-purine utilisée comme matière première a été préparée comme suit :

une solution de 1,96g de 2,6-dichloro-9-(3-0-acétyl-5-0-benzoyl-2-déoxy-2-fluoro-^-D-arabinofuranosyl)-9H-purine dans 195 ml d'éthanol, qui a été saturée au préalable avec de l'ammoniac à -5°C, a été maintenue à la température ambiante pendant 7 jours dans un autoclave d'acier inoxydable scellé. On a évaporé la solution sous pression réduite et on a recristallisé le résidu à partir de 50 ml d'éthanol pour obtenir 0,38g de 6-amino-2-chloro-9-(2-déoxy-2-fluoro-^-D-arabinofuranosyl)-9H-purine, de point de fusion 212-215°C (décomposition). Les liqueurs mères ont été évaporées sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant 10% de méthanol dans le dichlorométha-ne pour l'élution. On a ainsi obtenu une deuxième portion de 0,56g du produit désiré de point de fusion 212-215°C (décomposition). On a recristallisé un échantillon à partir de l'éthanol pour donner une matière analytiquement pure de point de fusion 228°C.

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Une solution de 0,83 g de 6-amino-2-chloro-9-(2-déoxy--2-fluoro-^-D-arabinofuranosyl)-9H-purine dans 7,5ml de pyridine sèche a été chauffée à 100°C sous argon tandis qu'une solution de 1,53g de chlorure de trityle dans 7,5ml de pyridine sèche a été ajoutée goutte à goutte. On a chauffé le mélange à 100°C pendant 2 heures puis on l'a évaporé sous pression réduite. Le résidu a été séparé entre 100ml d'eau et 100ml de dichlorométhane. On a séparé la couche aqueuse et on l'a extraite deux fois avec 50 ml de dichlorométhane chaque fois. Les phases organiques combinées ont été sêchées sur du sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant 5% de méthanol dans le dichlorométhane pour l'élution. On a obtenu 0,84g de 6-amino-2-chloro-9-(2-déoxy-2-fluoro-5-0-trityl-(*-D-arabinofuranosyl ) -9H-purine. La recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle a donné un produit analytiquement pur de point de fusion 210-212°C.

Une solution contenant 0,73 g de 6-amino-2-chloro-9^2-déoxy-2-fluoro-5-O-trityl-^-D-arabinofuranosyl)-9H-purine et 0,365g de 4-diméthylaminopyridine dans 21ml d'acétonitrile sec a été agitée à température ambiante sous argon et traitée avec 0,20ml de chlorothionocarbonate de phényle. On a agité la solution à la température ambiante sous argon pendant une nuit. On a enlevé le solvant par évaporation sous pression réduite et on a purifié le résidu par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant 2% de méthanol dans le dichlorométhane pour l'élution. On a obtenu 0,72g de 6-amino-2-chloro-9-(2-déoxy-2-f luoro-3-0-iphénoxythiocarbonyl-5-0-trityl-(^-D-arabinofuranosyl)-?H purine sous forme d'une mousse jaune pâle.

14 -

Une solution contenant 0,72g de 6-amino-2-chloro--9-(2-déoxy-2-fluoro-3-O-phénoxythiocarbony1-5-0-trityl- £>

-D-arabinofuranosyl)-9H purine et 0,04g d'azobisisobu-tyronitrile dans 20ml de toluène sec a été agitée sous 5 argon à la température ambiante et traitée avec 0,42ml d'hydrure de tributylétain. On a introduit des bulles d' argon à travers la solution pendant 15 minutes et on a alors chauffé la solution à 75°C sous argon pendant 2 heures. On a enlevé le toluène par évaporation sous pres-10 sion réduite et on a purifié le résidu par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant 10% d'acétone dans le dichlorométhane pour l'élution. On a obtenu 0,45g de 6-amino-2-chloro-9-(2,3-didéoxy-2fluoro-5-0-trityl-(î>--D-thréopentofuranosyl)-9H purine. La recristallisation 15 à partir de diéthyl éther a donné un produit analytiquement pur de point de fusion 233-234°C.

Exemple 2

20 75mg de 6-amino-2-azido-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-

5-0-trityl-^-D-thréopentofuranosyl)-9H purine ont été chauffés à 100°C pendant 45 minutes dans 5ml d'un mélange 80% acide acétique/eau. On a évaporé le mélange et on a réévaporé le résidu trois fois avec du toluène. On a 25 effectué une chromatographie du résidu sur gel de silice en utilisant un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) pour l'élution. Les fractions contenant du produit ont été combinées et évaporées pour donner une gomme qui a été réévaporée avec du diéthyléther pour donner un solide 30 On a trituré ce solide deux fois avec du diéthyléther, le solvant étant enlevé par décantation. On a séché le solide résiduel dans le vide pour obtenir 20mg de 6-amino 2-azido-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-^-D-thréopentofuranosyl) -9H-purine, de point de fusion 202-204°C (décomposition).

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La 6-amino-2-azido-9-(2, 3-didéoxy-2-f luoro-5-0-tri tyl-|5 -D-thréopentofuranosyl)-9H purine employée comme matière de base a été préparée comme suit :

132mg de 6-amino-2-chloro-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-5-0-trityl-($-D-thréopentofuranosyl)-9H purine, préparée conformément à l'exemple 1, ont été ajoutés à 5ml d'hydrazi ne anhydre agitée sous hydrogène. La suspension épaisse résultante a été agitée pendant 2 jours sous azote. On a alors ajouté 10ml d'eau et on a évaporé le mélange sous vide vers un récipient contenant de l'eau. On a réévaporé trois fois le résidu avec de 1'isopropanol sous un vide élevé pour obtenir la 6-amino-2-hydrazino-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-5-0-trityl-^-D-thréopentofuranosyl)-9H purine sous forme d'un solide blanc que l'on a employé sans purification ultérieure.

La 6-amino-2-hydrazino-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-5-O-trityl-^-D-thréopentofuranosyl)-9H purine précitée a été dissoute dans 15ml de méthanol et on a alors ajouté 20ml d'eau, puis 2ml d'acide acétique. On a agité le mélange et on a ajouté 21mg de nitrite de sodium pour obtenir une solution. Lors de la prolongation de l'agitation,

un peu de solide a précipité. On a laissé le mélange reposer à 4°C pendant 72 heures, puis on l'a évaporé pour obtenir un petit volume, et on l'a séparé entre le dichloro méthane et l'eau. La phase de dichlorométhane a été évaporée pour donner un solide à l'aspect de gomme qui contenait encore un peu du produit 2-hydrazine précité. Ce solide à l'aspect de gomme a été dissous dans un mélange de 20ml d'eau, 30ml de méthanol, 20ml de dichlorométhane et 4ml d'acide acétique. On a alors ajouté 69mg de nitrite de sodium, ce qui a donné une solution. On a laissé reposer cette solution à la température ambiante pendant 30 minutes puis à 4°C pendant 2 heures. On a enlevé les solvants

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par évaporation sous vide, et on a séparé le résidu entre le dichlorométhane et l'eau. On a séché la phase dichlorométhane sur du sulfate de sodium anhydre, et on l'a évaporée pour obtenir un solide que l'on a purifié par chroma-5 tographie sur gel de silice en employant un mélange dichlo-rométhane/méthanol(9/l) pour l'élution. On a obtenu lOOmg de 6-amino-2-azido-9-(2, 3-didéoxy-2-f luoro-5-O-trity 1- (î> — -D-thréopentofuranosyl)-9H purine sous forme d'un solide de couleur fauve, ayant un point de fusion de 220 à 222°C.

10

Exemple 3

90mg de 2, 6-diamino-9-(2, 3-didéoxy-2-f luoro-5-0-trityl-^3 -D-thréopentofuranosyl)-9H purine ont été chauffés à 15 100°C pendant 1 heure, avec 10ml d'un mélange 80% acide acétique/eau. On a évaporé le mélange sous vide, et on a réévaporé le résidu deux fois avec du toluène et deux fois avec du méthanol. On a dissout le solide résiduel dans un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) et on a 20 effectué une chromatographie sur gel de silice. L'élution avec un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) a enlevé un sous-produit. Une élution ultérieure avec un mélange dichlorométhane/méthanol (4/1) a donné des fractions qui contenaient le produit désiré et que l'on a évaporé. On 25 a réévaporé le résidu avec du diéthyléther pour obtenir 30mg de 2, 6-diamino-9-(2, 3-didéoxy-2-f luoro-[^-D-thréopen-tofuranosyl)-9H purine sous forme d'un solide blanc, de point de fusion 235-237°C (décomposition).

30 La 2,6-diamino-9-(2, 3- didéoxy-2-fluoro-5-0-trity1-^ —

-D-thréopentofuranosyl)-9H purine employée comme matière de base a été préparée comme suit :

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Un mélange de 0,131 g de 6-amino-2-chloro-9-(2,3-didéo-xy-2-fluoro-5-O-trityl-^-D-thréopentofuranosyl)-9H-purine, préparée comme décrit dans l'exemple 1, 7 ml d'ammoniac aqueux 33% et 10 ml de méthanol a été agité magnétique-5 ment dans un tube Carius scellé à 140°C pendant 40 heures. On a évaporé le mélange et le solide résultant a été réévaporé avec de l'éthanol puis avec du méthanol. Le résidu a été dissous dans un mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) et purifié par chromatographie éclair sur gel de 10 silice en utilisant le mélange dichlorométhane/méthanol (9/1) pour l'élution. Les fractions contenant le produit ont été combinées et évaporées pour donner un solide couleur crème. Une réévaporation avec du diéthyl éther a donné 90 mg de 2,6-diamino-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-5-15 -O-trityl-^-D-thréopentofuranosyl)-9H-purine sous forme d'un solide blanc de point de fusion 226-230°C (décomposition) qui a été utilisé sans purification supplémentaire.

20 Les exemples suivants illustrent des préparations pharmaceutiques typiques contenant les dérivés de purine proposés par l'invention comme ingrédient actif :

Exemple A

25

Des comprimés contenant les ingrédients suivants peuvent être préparés d'une façon conventionnelle :

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Ingrédients Par comprimé

Ingrédient actif 10 mg

Lactose 20 mg

Amidon 4 mg

Polyvinylpyrrolidone 0,5 mg

Stéarate de magnésium 0,5 mg

Poids de comprimé 35 mg

Exemple B

Ingrédients Par capsule

Ingrédient actif 25 mg

Lactose 15 mg Glycolate de sodium de l'amidon 2,5 mg

Stéarate de magnésium 0,5 mg Poids de remplissage de capsule 43 mg

Claims

19 "REVENDICATIONS

1. Procédé pour la fabrication de dérivés de la purine de formule générale

10

15

20

25

dans laquelle R^ représente le chlore, un azido ou un amino, et des amides et des bases de Schiff de ces com-

o posés, ce procédé consistant à séparer le groupe R d'un composé de formule générale

II

•30

20

"i dans laquelle R' a la signification donnée précédemment ?

et R^ représente le trityle ou un trityle substitué, et, si on le désire, le procédé comportant la transformation d'un composé de formule I obtenu en un amide ou en une base de Schiff.

2. Procédé selon la revendication 1 pour la fabrication de 6-amino-2-chloro-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-(3-D-thréo-pentofuranosyl)-9H-purine.

3. Procédé selon la revendication 1 pour la fabrication de 6-amino-2-azido-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro-(3-D-thréo-pentofuranosyl)-9H-purine.

4. Procédé selon la revendication 1 pour la fabrication de 2, 6-diamino-9-(2,3-didéoxy-2-fluoro- f$ -D-thréopento-furanosyl)-9H-purine.

5. Procédé pour la fabrication d'un médicament, notamment pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales, en particulier d'infections rétrovirales, telles que les infections HIV, ce procédé comportant la mise d'un dérivé de la purine conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans une forme galénique.

6. Emploi d'un dérivé de la purine conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales, notamment d'infections rétrovirales et particulièrement d'infections HIV.

7. Invention telle que précédemment décrite.

21

8. Composés de formule générale dans laquelle R représente le chlore, un azido ou un ?

amino et R représente le trityle ou un trityle substitué.

9. 6-amino-2-chloro-9-(2-déoxy-2-fluoro- ^-D-arabinofura-nosyl)-9H-purine.

10, Composés de formule générale

22

HO

dans laquelle R représente le -trityle ou un trityle substitué.

11. Composés de formule générale

NH

S=C

\>Ph

VI

dans laquelle R représente le trityle ou un trityle substitué et Ph représente le phényle.