CH647490A5 - Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces composes. - Google Patents

Terpenoides contenant deux groupes fonctionnels, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique contenant ces composes. Download PDF

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CH647490A5
CH647490A5 CH121/81A CH12181A CH647490A5 CH 647490 A5 CH647490 A5 CH 647490A5 CH 121/81 A CH121/81 A CH 121/81A CH 12181 A CH12181 A CH 12181A CH 647490 A5 CH647490 A5 CH 647490A5
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formula
group
hydroxy
iii
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CH121/81A
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Akio Sato
Kenji Nakajima
Yoshimasa Takahara
Shizumasa Kijima
Noriaki Kuwana
Shinya Abe
Kouzi Yamada
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Eisai Co Ltd
Agency Ind Science Techn
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Description

La présente invention se rapporte à des terpénoïdes contenant deux groupes fonctionnels et représentés par la formule générale (I):
ch3 ch3
I I
R—c =ch—ch2—(ch2—c =ch—ch2)—no—h (i)
dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et R représente un groupe hydroxyméthyle, un groupe formyle ou un groupe carboxyle. Cette invention concerne également un procédé pour la préparation de ces terpénoïdes, ainsi qu'une composition pharmaceutique antiulcère contenant ces composés.
Les demandes de brevet japonais publiées respectivement Nos 54 (1979)-70430 et 54(1979)-76513 décrivent certains terpénoïdes de type à structure en chaîne (acyclique) contenant un groupe hy-droxyle à une extrémité et les esters de tels terpénoïdes présentant une activité hypotensive.
En plus de leur activité antiulcère, les composés de formule générale (I) peuvent être utilisés comme un intermédiaire pour la préparation de l'alcool polyprénylique, pour autant que, dans le composé de départ de formule (I), R représente un groupe formyle ou un groupe carboxyle, ce groupe formyle ou carboxyle étant réduit pour former un groupe hydroxyméthyle, et/ou l'atome d'hydrogène étant protégé par un groupe de protection approprié.
Comme dans le cas d'un procédé pour l'oxydation d'un groupe terminal d'un terpénoïde de type structure à chaîne ayant un groupe fonctionnel à l'autre extrémité, il est divulgué, dans la publication de la demande de brevet japonais N° 53(1978)-103445 qu'un terpénoïde à structure en chaîne ayant à l'une de ses extrémités un groupe hy-droxyle protégé par un groupe de protection est oxydé en utilisant un oxyde de sélénium pour changer l'autre groupe terminal en un groupe formyle, puis est réduit. Ce procédé, toutefois, présente un rendement faible de l'étape d'oxydation. Cette tendance est plus particulièrement marquée dans la réaction d'un composé ayant une plus longue chaîne d'atomes de carbone. En outre, il est à noter que l'étape d'oxydation fournit de façon inhérente un composé organique du sélénium comme sous-produit. La séparation de ce sous-produit ainsi formé du composé désiré est très difficile, même par une méthode telle que la Chromatographie sur colonne ou la distillation. Le composé organique du sélénium est connu pour être toxique vis-à-vis des êtres humains. C'est pourquoi le procédé mentionné ci-dessus n'est pas approprié comme procédé pour la préparation d'un intermédiaire pour la synthèse d'un composé actif du point de vue pharmaceutique.
Au vu du problème décrit précédemment, les présents inventeurs ont étudié un procédé utilisant un micro-organisme et ont mis en évidence que l'oxydation par un micro-organisme, en utilisant un micro-organisme appartenant au genre Nocardia, peut être employée pour la préparation du composé désiré, et ainsi se trouve éliminé du problème précité. Le présent procédé utilisant le micro-organisme Nocardia permet la production en masse du composé désiré par l'agrandissement de la dimension du système de culture. En outre, le réactif n'ayant pas réagi peut être facilement récupéré et réutilisé comme réactif de départ.
Une souche représentative parmi celles appartenant au genre Nocardia, et qui est employée avantageusement dans le procédé selon la présente invention, est celle dénommée BPM 1613, qui a été déposée au Fermentation Research Institute, Agency of Industriai Science and Technology, à 1-1-3, Higashi, Tsukuba-Yatabe-machi, Ibaraki-préfecture, Japon, et qui a été enregistrée dans cette collection de mi-cro-organismes sous la désignation FERM-P N° 1609 le 18.9.1972. Les caractéristiques mycologiques de la souche représentative dénommée BPM 1613 sont données ci-après. La couleur est exprimée selon le Color Standard publié par Nippon Shikisai Kenkyusho (Japan Color Research Center), Japon.
A. Forme des cellules
La présente souche montre une couleur caractéristique orange à rose dans presque tous les milieux de culture, ainsi qu'il ressort des caractéristiques de culture suivantes. Une jeune cellule végétative croît sous une forme mycéloïde et une ramification est rarement observée. Dans un système cultivé âgé, l'hyphe est divisée pour former un bacille (0,4-0,6 x 1,8-2,4 mm). Gram positive. Pas de flagelle. Négative sur la souche résistant aux acides selon la méthode de Ziehl-Neelsen. Aucun mycélium aérien n'est observé.
B. Caractéristiques de culture sur différents milieux 1) Milieu sucrose/nitrate agar (30° C):
Croissance faible, colonie colorée en rose, pas de pigment diffu-
sif.
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3
647 490
2) Milieu glucose/asparagine agar (30° C) :
Pas de croissance.
3) Milieu glycérol/asparagine agar (30°C):
Croissance faible, colonie colorée en rose, pas de pigment diffu-sif.
4) Milieu amidon agar (30° C):
Pas de croissance.
5) Milieu tyrosine agar (30°C):
Croissance faible, colonie colorée en gris-blanc, pas de pigment diffusif.
6) Milieu nutritif agar (30° C):
Croissance modérée, colonie colorée en orange, pas de pigment diffusif.
7) Milieu levure de malt agar (30° C):
Croissance riche, colonie colorée en orange, pas de pigment diffusif.
8) Milieu farine d'avoine agar (30° C):
Croissance modérée, colonie colorée en orange, pas de pigment diffusif.
9) Milieu malate de calcium agar (27° C):
Croissance modérée, colonie colorée en rose.
10) Milieu albumine d'oeuf [incliné (slant), 27° C]:
Croissance faible, colonie blanche.
11) Milieu tranche de pomme de terre (27° C) :
Croissance modérée, colonie colorée en orange pâle.
12) Milieu tranche de carotte (27° C) :
Croissance modérée, colonie colorée en orange pâle.
C. Caractéristiques physiologiques
1) Domaine de température de croissance (sur milieu agar nutritif, incliné): 20-42° C.
2) Liquéfaction de gélatine: négatif.
3) Hydrolyse d'amidon: négatif.
4) Coagulation de lait dégraissé, peptonisation: négatif.
5) Lait tournesol: pas de changement.
6) Production de pigment de type mélanine: négatif.
7) Réduction de nitrate: positif.
8) Pas de production de gaz ou d'acide à partir de L-arabinose, D-xylose, D-glucose, D-fructose, sucrose, D-mannitol, glycérol, lactose, D-galactose, D-mannose, maltose, tréhalose, amidon.
9) Test de catalase: négatif.
10) Production d'indole: négatif.
11) Production de sulfure d'hydrogène: négatif.
D. Assimilabilité pour différentes sources de carbone
(milieu Pridham-Gottlieb agar, 30° C, 7 d)
L-arabinose (+), D-xylose (+), D-glucose (+ +),
D-fructose (+ +), sucrose (+ +), inositol (+),
L-rhamnose (—), raffinose (+), D-mannitol (+)
(+) croissance faible (+ +) croissance modérée (—) pas de croissance
La souche identifiée ci-dessus ayant été cultivée sur le milieu glycérol Keiner Morton selon la méthode de Arai et al. décrite dans le «Journal of General Applied Microbiology», 9, 119 (1963): «The Actinomycetales, The Jena International Symposium on Taxo-nomy», 273 (1968) donnent des bandes d'absorption caractéristiques du genre Nocardia sur le spectre IR, c'est-à-dire I: types C & E, II: type C, III: type C, IV: type D.
En étudiant les caractéristiques de la souche décrites précédemment en référence au «Bergey's Manual of Determinative Bacterio-logy», T éd., et le «Waksman's The Actinomycetes», vol. 2, la souche est également déterminée comme appartenant au genre Nocardia.
Un procédé pour la préparation du composé selon la présente invention est décrit ci-après.
Dans la première étape, un micro-organisme appartenant au genre Nocardia et présentant une activité oxydante pour un composé de formule générale (II):
ch3 ch3
I I
CH3-C =CH-CH2-(CH2-C =CH-CH2KO-A' (II)
dans laquelle A' représente un groupe 2-tétrahydropyrannyle, un groupe benzyle, un groupe méthoxyméthyle ou un groupe mé-thoxyéthoxyméthyle, et n est un nombre entier de 1 à 5, est cultivé dans un milieu de culture contenant un composé de formule générale (II) comme source de carbone. Puis le composé ainsi produit, représenté par la formule générale (III):
CH3 . CH3
I I
R-C =CH-CH2-(CH2-C = CH—CH2)—nO—A' (III)
dans laquelle R représente un groupe hydroxyméthyle, un groupe formyle ou un groupe carboxyle, et n et A' étant comme défini ci-dessus, est recueilli dans le milieu de culture. Finalement, le groupe de protection est éliminé du composé de formule générale (III) afin d'obtenir un composé de formule générale (I):
CH3 CH3
I I
R—C =CH—CH2—{CH2—C =CH—CH2)—„OH (I)
dans laquelle R et n sont comme défini précédemment.
Il n'y a pas de limitation spécifique en ce qui concerne le microorganisme du genre Nocardia utilisé dans le procédé selon l'invention, pour autant qu'il présente une activité oxydante pour un composé de formule générale (II). Des exemples de tels micro-orga-nismes comprennent la souche BPM 1613, FERM-P N° 1609, telle que spécifiée précédemment.
Des détails des techniques de culture seront maintenant mentionnés comme suit:
En plus du composé de formule générale (II) incorporé comme source de carbone, des sources d'autres éléments nutritifs pour la culture peuvent être choisis parmi les sources traditionnelles.
Comme source d'azote, on peut mentionner les nitrates tels que le nitrate de potassium, le nitrate de sodium et le nitrate d'ammonium, des sels d'ammonium tels que le chlorure d'ammonium, le sulfate d'ammonium et le phosphate d'ammonium, l'ammoniaque et l'urée. D'autres sels inorganiques tels que le phosphate de potassium, le phosphate de sodium, le sulfate de magnésium, le sulfate ferrique et le sulfate de manganèse, ainsi que d'autres sources nutritives organiques telles que des vitamines, des aminoacides et des extraits de levures, des liqueurs de maïs macéré et des extraits de malt contenant ces éléments nutritifs peuvent être en outre incorporés dans le milieu, si nécessaire. Le milieu est de préférence ajusté de manière à être alcalin, par exemple dans un domaine de pH de 7-10. La culture est effectuée de façon appropriée entre 20 et 40° C, pendant 3 à 5 d et dans des conditions aérobiques, par exemple en effectuant la culture sous aération et agitation.
Après la fin de la culture, le milieu cultivé est extrait au moyen d'un solvant organique pour récupérer un composé de formule générale (III). Comme solvant d'extraction, on peut employer l'éther éthylique, le benzène, le chloroforme, etc. Le composé de formule générale (III) peut être séparé et purifié sur une colonne de Silicagel.
Les réactifs n'ayant pas réagi peuvent être récupérés par la technique d'extraction mentionnée précédemment et par Chromatographie sur colonne, avec un rendement approximatif de 80 à 90%, et employés à nouveau comme réactifs pour un autre cycle.
Le composé ayant un groupe hydroxyméthyle, formyle ou carboxyle à son extrémité peut être obtenu selon l'importance de l'oxydation microbiologique. En outre, la configuration du produit obtenu peut être variée en modifiant les conditions de culture, le groupe de protection du groupe hydroxyle du composé de départ,
etc.
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L'élimination du groupe de protection d'un composé de formule générale (III) peut être effectuée de manière traditionnelle, selon le groupe de protection à éliminer. Par exemple, les groupes tétrahy-dropyrannyle, méthoxyméthyle et méthoxyéthoxyméthyle peuvent être éliminés dans des conditions acides, et le groupe benzyle peut être éliminé dans des conditions réductives.
Les résultats des tests pharmacologiques et de toxicité effectués sur les composés selon la présente invention sont mentionnés ci-après.
1 ) Effet sur un ulcère Cold-Restaint Stress L'effet d'inhibition du composé test sur l'ulcère Cold-Restaint Stress a été déterminé par la méthode de Levine («Proc. Soc. Exptl. Biol. Med.», vol. 124, p. 1221, 1967) en utilisant des rats (famille SD, femelles, pesant environ 170 g, de 8 à 10 semaines d'âge). Les composés tests utilisés étaient les suivants:
acide 12-hydroxy-2,6-10-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque (composé A),
2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-1,16-diol (composé B),
acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécaté-traénoïque (composé C),
acide 20-hydroxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosa-pentaénoïque (composé D).
Les taux d'inhibition sur l'existence de l'ulcère Cold-Restaint Stress obtenus sont mentionnés dans le tableau 1.
Tableau 1
Composé test
Taux d'inhibition (%)
A
74,6
B
70,8
C
79,2
D
49,5
2) Test de toxicité
Chacun des composés B et C a été administré oralement à un rat (famille SD, femelle, pesant environ 200 g) avec un dosage de 5000 mg/kg. Aucun décès n'a été observé pour chacun des tests.
Ainsi qu'il apparaît de ces tests pharmacologiques et de toxicité, le composé selon la présente invention a de la valeur comme agent antiulcère. Lorsque le composé selon l'invention est destiné à être utilisé comme agent antiulcère, il est généralement administré oralement ou parentéralement à un être humain avec un dosage de 50 à 1000 mg/d, pour un adulte. L'administration est effectuée de façon traditionnelle sous forme de granules, de tablettes, de capsules ou de solutions injectables. Ces formes de dosage unitaire pharmaceutique s peuvent être préparées de manière traditionnelle en utilisant des supports pharmaceutiques traditionnels.
La présente invention sera en outre décrite en référence aux exemples illustratifs suivants:
io Exemple de préparation du composé de départ (II) :
ch3 ch3
I I
CH3-C =CH-CH2-(CH2-C =CH—CH2)—nO—A' (II)
15 1) Et her tétrahydropyrannylique (A' = tétrahydropyrannyle) Dans du chlorure de méthylène ont été dissous 15 g de 3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-l-ol et 1,5 g d'acide p-toluè-nesulfonique, et 8,7 g de 2,3-dihydropyranne ont été ajoutés goutte à goutte à cette solution sous agitation, à une température de 0-5° C et sur une période de 30 min. La solution obtenue a été agitée à 0-5° C pendant 30 min, puis lavée avec une solution de carbonate de sodium aqueuse dans un entonnoir à séparations. La solution a été concentrée après le lavage, et la solution concentrée a été purifiée sur une colonne de Silicagel pour donner 13 g de l-(2-tétrahydropyran-nyl)oxy-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, avec un rendement de 68%.
D'autres éthers tétrahydropyrannyliques ont été préparés de la même manière que celle décrite ci-dessus.
2) Ether benzylique (A' = benzyle)
A 100 ml de chlorure de benzène ont été ajoutés 15 g de 3,7,1 l,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-l-ol et 6,0 g d'hy-droxyde de potassium finement divisé, et le mélange obtenu a été chauffé au reflux sous agitation pendant 2 h. Le mélange a été re-35 froidi, puis 11 d'hexane a été ajouté à celui-ci. La solution dans l'hexane a été ensuite lavée avec de l'eau et concentrée. Le concentrât a été purifié sur une colonne de Silicagel afin de donner 12 g de 1 -benzyloxy-3,7,11,15-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène, avec un rendement de 61 %.
40 D'autres éthers benzyliques ont été préparés de la même manière que celle décrite ci-dessus.
Les rendements et données spectrales RMN des éthers tétrahydropyrannylique et benzylique obtenus sont résumés dans le tableau 2.
n
A'
Rendement (%)
NMR (8, CDC13)
1"
C
82
1,22-1,84 (6H), 1,61 (3H, s), 1,68 (6H, s), 1,84-2,31 (4H), 3,35-4,36 (4H), 4,61 (1H, br), 5,11 (1H, br), 5,36 (1H, t,J=7)
2
76
1,20-1,84 (6H), 1,61 (6H, s), 1,68 (6H, s), 1,84-2,32 (8H), 3,32-4,36 (4H), 4,61 (1H, br), 5,10 (2H, br), 5,35 (1H, t,J=7)
3
o
68
1,13-1,80 (6H), 1,62 (9H, s), 1,70 (6H, s), 1,80-2,30 (12H), 3,40-4,35 (4H), 4,60 (1H, br), 5,12 (3H, br), 5,38 (1H, t, J=7)
4
o
71
1,21-1,80 (6H), 1,62 (12H, s), 1,69 (6H, s), 1,78-2,28 (16H), 3,38-4,36 (4H), 4,61 (1H, br), 5,11 (4H, br), 5,36 (1H, t, J=7)
25
Tableau 2 CH3 CH3
I I
CH3-C =CH-CH2-(CH2-C = CH—CH2)—nO—A'
5 647 490
Tableau 2 (suite)
n
A'
Rendement (%)
NMR (5, CDC13)
5
-O
78
1,32-1,76 (6H), 1,60 (15H, s), 1,68 (6H, s), 1,78-2,32 (20H), 3,32-4,36 (4H), 4,61 (1H, br), 5,10 (5H, br), 5,35 (1H, t, J=7)
2
-CH,-^^
85
l,59(6H,s), l,65(6H,s), 1,80-2,30(8H),4,01 (2H,d, J=7),4,49(2H,s),5,10(2H,br),5,39(lH, J=7), 7,08-7,42 (5H)
3
-CH2-f)
61
1,63 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1,82-2,30 (1211), 4,05 (2H, d, J = 7), 4,55 (2H, s), 5,16 (3H, br), 5,46 (1H, t, J=7), 7,10-7,45 (5H)
4
-CH.-{3
88
1,61 (12H, s), 1,67 (6H, s), 1,80-2,30 (16H), 4,03 (2H, d, J = 7), 4,51 (2H, s), 5,13 (4H, br), 5,40 (lH,t, J=7), 7,12-7,47 (5H)
Exemple 1:
ch3 ch3
I I
R-C =CH—CH2—<CH2—C =CH-CH2KOH (I)
a) Oxydation microbiologique 30
Sur 50 mi d'un milieu (pH 7,2) contenant 1 % du composé préparé dans l'exemple mentionné précédemment pour la préparation du composé de départ, 0,25% de NH4N03,0,15% de KH2P04, 0,15% de Na2HP04,0,05% de MgS04 • 7H20,0,001 % de FeS04 • 7HzO, 0,001 % de CaCl2 • 2H20 et 0,002% d'extrait de 35 levure a été inoculée, dans un rapport volume de 8%, une solution de culture dans laquelle la souche appartenant au genre Nocardia (BPM-1613, FERM-P N° 1609) a été cultivée sous agitation à 30° C pendant 2 d sur un milieu de culture (ayant la même composition que le milieu défini ci-dessus, excepté en ce que 1 % du composé de 40 départ a été remplacé par 0,5% de n-paraffine). Le milieu ainsi inoculé a été cultivé sous agitation (shaken-cultivated) à 30° C pendant 5 d dans un flacon à épaulement d'un volume de 500 ml. Après que la culture a été achevée, le milieu a été extrait avec du dié-thyléther dans des conditions acides (pH=2) d'acide sulfurique. Le solvant a été ensuite évaporé, et le résidu a été purifié sur une colonne de Silicagel. Le développement a été effectué avec de l'hexane et du diéthyléther.
Les produits obtenus de la manière ci-dessus sont mentionnés dans le tableau 3, de même que les données telles que l'état physique, le rendement, le spectre de masse et le spectre RMN. Les produits obtenus par l'oxydation ont été observés comme étant des mélanges d'alcool, d'aldéhyde et d'acide carboxylique, selon les données chro-matographiques de la couche mince de Silicagel. Dans le tableau 3, seuls les produits principaux ont été mentionnés. Les données du spectre RMN pour les acides carboxyliques sont indiqués sur la base de mesures effectuées sur les esters méthyliques des acides carboxyliques.
n
A'
R
Etat physique
Rendement (%)
Masse (M+)
NMR (5, CDC13)
1
HOOC—
huile 8,00
268
(comme ester méthyle)
1,40-1,75 (6H), 1,70 (3H, s), 1,83 (3H, s), 2,06-2,50 (4H), 3,36-4,36 (4H), 4,63 (1H, br), 5,39 (1H, t, J=7), 6,87 (1H, t, J=7), 10,48 (1H, br)
Aq/1
OHC—
huile 1,2
252
1,40-1,88 (6H), 1,68 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,36 (4H), 3,37-4,32 (4H), 4,60 (1H, br), 5,30 (1H, t, J = 7), 6,46 (1H, t, 3=6), 9,38 (1H, s)
2
0
HOOC—
huile 4,36
336
(comme ester méthyle)
1,20-1,90 (6H), 1,60 (3H, s), 1,68 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,40 (8H), 3,32-4,35 (4H), 3,73 (3H, s), 4,60 (1H, br), 5,12 (1H, br), 5,35 (1H, t, J = 7), 6,72 (1H, t, J=7)
Tableau 3
ch3 ch3
I I
R-c =ch-ch2-(ch2-c =ch-ch2ho-a'
647 490
6
Tableau 3 (suite)
n
A'
R
Etat physique Rendement (%)
Masse (M+)
NMR (5, cdci3)
HOH2C-
huile 14,2
390
1,20-1,82 (6H), 1,62 (6H, s), 1,68 (3H, s), 1,80-2,28 (3H), 3,38-4,37 (4H), 3,97 (2H, s), 4,63 (1H, br), 5,12 (2H, br), 5,37 (2H, br)
3
HOOC—
huile 19,6
404
(comme ester méthyle)
1,35-1,80 (6H), 1,60 (6H, s), 1,70 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,92-2,43 (12H), 3,36-4,40 (4H), 4,62 (1H, br), 5,12 (2H, br), 5,37 (1H, t, J=7), 6,86 (1H, t, J=7), 10,60 (1H, br)
4
n
HOOC—
huile 22,6
472
(comme ester méthyle)
1,30-1,80(6H), 1,62(9H,s), 1,69(3H, s), l,84(3H,s), 1,90-2,45 (16H), 3,37-4,38 (4H), 4,64 (1H, br), 5,12 (3H, br), 5,37 (1H, t, J=7), 6,89 (1H, t, J=7), 10,82 (1H, br)
A-Cr
HOH2C—
huile 14,8
458
1,20-1,85 (6H), 1,62 (9H, s), 1,68 (6H, s), 1,85-2,40 (17H), 3,35-4,36 (4H), 3,97 (2H, s), 4,62 (1H, br), 5,12 (3H, br), 5,37 (2H, br)
5
JO
HOOC—
huile 1,17
540
(comme ester méthyle)
1,30-1,76 (6H), 1,58 (12H, s), 1,68 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,87-2,32 (20H), 3,36-4,36 (4H), 3,73 (3H, s), 4,61 (1H, br), 5,10 (4H, br), 5,35 (1H, t, J=7), 6,72 (1H, t, J=7)
^Cr
HOH2C—
huile 1,06
526
1,12-1,79 (6H, br), 1,61 (12H, s), 1,68 (6H, s), 1,78-2,32 (21H), 3,30-4,40 (4H), 3,97 (2H, s), 4,61 (1H, br), 5,10 (4H, br), 5,35 (2H,t,J=7)
2
-ca.-/}
HOOC—
huile 3,33
342
(comme ester méthyle)
1,61 (3H, s), 1,64 (3H, s), 1,82 (3H, s), 1,96-2,40 (8H), 3,72 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=7), 4,49 (2H, s), 5,12 (1H, t, J=7), 5,38 (1H, t, J=7), 6,71 (1H, t, J=7) 7,04-7,42 (5H)
3
-CH2H0
HOOC—
huile 14,2
410
(comme ester méthyle)
1,62 (6H, s), 1,65 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,90-2,42 (12H), 3,73 (3H, s), 4,03 (2H, d, J=7), 4,52 (2H, s), 5,12 (2H, br), 5,36 (1H, t, J=7), 6,87 (1H, t, J=7), 7,05-7,45 (5H)
4
-CH2-<Q
HOOC—
huile 16,8
478
(comme ester méthyle)
1,61 (9H, s), 1,65 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,92-2,40 (16H), 3,75 (3H, s), 4,01 (2H, d, J=7), 4,51 (2H, s), 5,12 (3H, br), 5,36 (1H, t, J=7), 6,81 (1H, t, J=7), 7,00-7,46 (5H)
b) Elimination du groupe de protection 1) Ether têtrahydropyrannylique
A 6 ml de Pyridine ont été ajoutés 2,35 g d'acide p-toluènesulfo-nique, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 20 min. Le solvant a été évaporé, et le résidu a été lavé avec de l'acétone et dissous dans l'eau (3,15 mg/ml). A 100 mg de l'acide 20-(2-tétrahydropyrannyl)oxy-2,6,10,14,18-pentaméthyle-2,6,10,14,18-eicosapentaénoïque obtenus comme décrit précédemment sous a ont été ajoutés 4 ml de la solution aqueuse obtenue comme décrit ci-dessus. Le mélange a été ensuite agité à 55° C pendant 3 h, et refroidi. Puis le mélange a été extrait avec 50 ml de diéthyléther et l'extrait a été évaporé pour éliminer le solvant, en donnant 82 mg d'acide 20-hydroxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eicosa-pentaénoïque.
D'autres éthers tétrahydropyrannyliques obtenus comme décrit précédemment sous a ont été traités de la même manière afin d'éliminer les groupes de protection.
50 2) Ether benzylique
A 150 ml d'éthylamine a été ajouté pièce par pièce 1,7 g de lithium métallique sous forme de petit fil (contenant 1% de sodium) à — 78° C dans un courant d'azote. Le mélange a été laissé jusqu'à atteindre —20° C afin de dissoudre le lithium métallique ajouté de 55 façon complète. Ensuite, la solution a été à nouveau refroidie jusqu'à — 78° C.
Dans 50 ml de tétrahydrofuranne ont été dissous 5 g de l'acide 16-benzyloxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoïque obtenu comme décrit précédemment sous a. Cette solution a été 6o ajoutée goutte à goutte à la solution de lithium préparée ci-dessus sur une période de 30 min. Le mélange a été agité pendant 30 min, et du 1,3-butadiène a été introduit dans le mélange jusqu'à ce que la couleur bleue de celui-ci devienne plus pâle. A la solution colorée jaune obtenue a été ajouté du méthanol jusqu'à ce que la couleur 65 jaune devienne plus pâle. Ensuite, la solution a été laissée au repos pour atteindre la température ambiante. Le produit solide ainsi obtenu a été recueilli sur un filtre, puis dissous dans de l'eau. La solution aqueuse a été rendue faiblement acide par addition d'acide
chlorhydrique IN sous refroidissement à la glace, puis extrait avec de l'hexane. L'extrait a été lavé successivement avec de l'eau et une solution de chlorure de sodium aqueuse saturée, et ensuite séché sur du sulfate de magnésium. L'extrait séché a été concentré, et le concentrât ainsi obtenu a été purifié sur une colonne de Silicagel pour donner 3,3 g d'acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraénoïque.
D'autres éthers benzyliques obtenus comme décrit précédemment sous a ont été traités de la même manière afin d'éliminer les groupes de protection.
647 490
Les produits obtenus de la manière décrite ci-dessus sont mentionnés dans le tableau 4, ainsi que les données relatives à l'état physique, au rendement, au spectre de masse et au spectre RMN. Dans ce tableau 4, les rendements indiqués avec un astérisque (*) représen-5 tent les rendements pour des réactions d'élimination des groupes de protection à partir des éthers benzyliques obtenus dans la partie 2 ci-dessus, alors que les rendements sans astérisque indiquent des rendements pour les réactions d'élimination des groupes de protection à partir des éthers tétrahydropyrannyliques obtenus dans la partie 1 io ci-dessus.
7
Tableau 4
ch3 ch3
I I
r-c =ch-ch2-(ch2-c =ch-ch2koh (i)
n
R
Etat physique
Rendement (%)
Masse (M+)
NMR (8, CDC13)
1
HOOC—
huile 98
184
1,69 (3H, s), 1,84 (3H, s), 2,02-2,50 (4H, m), 4,18 (2H, d, J=7), 5,32 (1H, t, J=7), 6,86 (1H, t, J=6), 7,02 (2H, br)
1
OHC—
huile 99
168
1,67 (3H, s), 1,75 (3H, s), 1,96-2,30 (5H, m), 4,20 (2H, d, J=7), 5,30 (IH, t, J=7), 6,46 (1H, t, J=6), 9,50 (1H, s)
2
HOOC—
huile 96, *77
252
1,62 (3H, s), 1,69 (3H, s), 1,84 (3H, s), 1,90-2,40 (8H), 4,14 (2H, d, J=7), 5,12 (1H, t, J=6), 5,42 (1H, t, J=7), 6,80 (2H, br), 6,87 (1H, t, J=6)
3
HOH2C—
huile 96
306
1,60 (6H, s), 1,67 (6H, s), 1,92-2,45 (14H), 3,97 (2H, s), 4,16 (2H, d, J=7), 5,10 (2H, br), 5,40 (2H, br)
3
HOOC—
huile 97, *85
320
1,60 (6H, s), 1,67 (3H, s), 1,83 (3H, s), 1,90-2,40 (12H), 4,15 (2H, d, J=7), 5,10 (2H, br), 5,41 (1H, t, J=7), 6,76 (2H, br), 6,85 (1H, t, J=6)
4
HOOC—
huile 100, *82
388
1,60(9H,s), 1,67(3H,s), 1,83(3H,s), 1,87-2,44(16H),4,14(2H,d, J=7), 5,10(3H, br), 5,40 (1H, t, J = 7) 6,80 (2H, br), 6,86 (1H, t, J=6)
4
HOH2C—
huile 97
374
1,62 (9H, s), 1,67 (6H, s), 1,87-2,35 (18H), 3,98 (2H, s), 4,15 (2H, d, J=7), 5,11 (3H, br), 5,40 (2H, br)
5
HOOC—
huile 98
456
1,61 (12H,s), 1,68(3H,s), 1,83(3H,s), l,83-2,40(20H),4,13(2H,d,J=7),5,10(4H, br), 5,42 (1H, t, J=7), 6,80 (2H, br), 6,86 (1H, t, J=6)
5
HOH2C—
huile 97
442
1,61 (12H, s), 1,68 (6H, s), 1,76-2,32 (22H), 3,96 (2H, s), 4,13 (2H, d, J=7), 5,10 (4H, br), 5,42 (2H, br)
Exemple 2 Capsule
Acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl
2,6,10,14-hexadécatétraénoïque 5 g
Cellulose microcristalline 80 g
Amidon de maïs 20 g
55 Lactose 22 g
Polyvinylpyrrolidone 8 g
Les composants mentionnés ci-dessus ont été mis sous forme de granules de manière traditionnelle et introduits dans une capsule de gélatine dure, chaque capsule contenant 10 mg de l'agent actif prin-60 cipal.
R

Claims (13)

  1. 647 490
    2
    revendications
    1. Composé représenté par la formule (I) :
    ch3 ch3
    I I
    R—C =CH—CH2—(CH2—C =CH—CH2)—nO—H (I)
    dans laquelle n est un nombre entier de 1 à 5 et R est un groupe hydroxyméthyle, un groupe formyle ou un groupe carboxyle.
  2. 2. Acide 8-hydroxy-2,6-diméthyl-2,6-octadiénoïque selon la revendication 1.
  3. 3. 8-Hydroxy-2,6-diméthyl-2,6-octadiène-l-al selon la revendication 1.
  4. 4. Acide 12-hydroxy-2,6,10-triméthyl-2,6,10-dodécatriénoïque selon la revendication 1.
  5. 5. 2,6,10,14-Tétraméthyl-2,6,10,14-hexadécatétraène-l,16-diol selon la revendication 1.
  6. 6. Acide 16-hydroxy-2,6,10,14-tétraméthyl-2,6,10,14-hexadéca-tétraênoïque selon la revendication 1.
  7. 7. Acide 20-hydroxy-2,6,10,14,18-pentaméthyl-2,6,10,14,18-eico-sapentaênoïque selon la revendication 1.
  8. 8. Acide 24-hydroxy-2,6,10,14,18,22-hexaméthyl-2,6,10,14,18,22-tétracosahexaénoïque selon la revendication 1.
  9. 9. 2,6,10,14,18,22-Hexaméthyl-2,6,10,14,18-têtracosahexaène-1,24-diol selon la revendication 2.
  10. 10. Procédé pour la préparation du composé de formule (I)
    selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on cultive un micro-organisme appartenant au genre Nocardia et présentant une activité oxydante pour un composé de formule (II):
    ch3 ch3
    I I
    CH3-C =CH-CH2-{CH2-C =CH—CH2)—nO—A' (II)
    dans laquelle A' est un groupe 2-tétrahydropyrannyle, un groupe benzyle, un groupe méthoxyméthyle Ou un groupe méthoxyéthoxy-méthyle, et n est comme défini précédemment, dans un milieu de culture contenant un composé de formule (II) comme source de carbone, afin de produire un composé de formule (III):
    ch3 ch3
    I I
    R-C =CH-CH2-(CH2-C =CH-CH2)-i10-A' (III)
    dans laquelle n, A' et R sont comme défini précédemment, par le fait qu'on récupère le composé de formule (III) du milieu de culture, et qu'on élimine le groupe de protection A' du composé ainsi récupéré de formule (III) pour obtenir le composé de formule (I) désiré.
  11. 11. Composition pharmaceutique contenant une quantité efficace antiulcère d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, ainsi qu'un support acceptable du point de vue pharmacologique.
  12. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que, dans le composé de formule (I), R est un groupe carboxyle.
  13. 13. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait que, dans le composé de formule (I), R est un groupe hydroxyméthyle.
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