BE638552A

BE638552A -

Info

Publication number: BE638552A
Application number: BE638552A
Authority: BE
Original assignee: Rhein Pharma Arzneimittelgesel
Priority date: 1962-10-11
Filing date: 1963-10-11
Publication date: 1964-02-03
Also published as: US3320264A; FR3547M; AT246730B; SE303286B; DK114982B; DE1213854B; NL299069A; CH458391A

Description


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  " Procède pour la préparation de nouveaux esters de l'acide Ó-(4-chlorobutyoxy)   benzilique" .    



   Nous vous prions de noter que le texte de la description déposé à l'appui de la demande de brevet en rubrique doit être   rectifié   comme suit   - à   la page 3 ligne   14,   il faut lire   " Comme   dialcoylamio au lieu de " Comme diamino 
Nous Vous prions de bien vouloir verser la présente lettre rectificative au dossier de la demande, d'en délivrer une copie à toute personne désirant obtenir une copie complète du brevet et dfen annexer une copie à la copie imprimée du brevet,   Ci*'joint   15 frs en timbres fiscaux en vue du paiement de la taxe perçue pour les régularisations de l'espèce. 



   Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées, 

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 EMI2.1 
 t'Procédé pour la préparation de nouveaux entera de l'acide %-(4-ehlorobutoxy)-benziliqueff . 
 EMI2.2 
 La présente invention a trait à la préparation de nou- veaux esters, non encore décrits, de l'acide a-(4-chlorobutoxy)- 
 EMI2.3 
 benzilique, de la constitution suivante : 
 EMI2.4 
 #####\ COOR wo>le î\' 0 - CH2 - CH2 - CH2 - Chez - 01 

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101 R peut représenter un reste dialcylaminoalcoye qui peut également être ramifie. Comme restes dialcoylamijnoalcyoes entrent en considération 
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Les routes dialcoylamioalces qui portent des grou- pes méthyles conviennent cependant mieux. 



   On a maintenant trouvé que l'on peut obtenir cette clas   ae   de corps non encore décrite, selon des méthodes connues en elles-mêmes, par éthérification des benzilatea correspondants de   dialcoylaminoalcoyles   ou de leurs dérivés fonctionnels, comme 1'Ó-chlorobenzilate de dialcoylaminoalcoyle de la constitution suivante 
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 dans laquelle R possède la signification mentionnée plus   haut, .   réaction au cours de laquelle on chauffe ces esters avec le 4- chlorobutanol en éliminant l'acide chlorhydrique formé, 
Comme   achlorobenzilate   de dialcoylaminoalcyle entrent en considération :

  1'Ó-chlorobenzilate de   diméthylaminoéthyle,   l'a-chlorobenzilate de diéthylaminoéthyle, 1'Ó-chlorobenzilate de 

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 diméthylamoncioopropylop lt#*chlorobenlilat. de aéthyl* -dito  méthylaminopropyle, lta-chlorobeoailata de [ N*.m4thylpip4ï'idyl-   <4)-oxy] .    



   Cette méthode de préparation est tout particulièrement simple et avantageux. On obtient immédiatement le chlorhydrate des esters, par dilution du produit de réaction avec de   l'éther    
Enfin, on peut obtenir les nouveaux déxivés en   estéri-   fiant l'acide   a-(4-chlorobutoxy)benzilique   de la constitution suivante 
 EMI4.2 
 ou   son   dérivés   fonctionnel%$   comme l'ester et   le   chlorure d' 
 EMI4.3 
 acide). avec des dialcoylarainoalcanols Ippropr1'.. Coma* diataine- alcanols. conviennent de manière plrticu11'rement avàntâgod le 0-dimêthylaminoéthanol, le 0-diéthylaminopropenol# la 0-m4thyl-   diméthylaminopropanol et la l-méthyl-4-hydroxy pipéridine. 



  La préparation des nouveaux corps de la 0111" oontOr8' à l'invention s'opère de manière tout particulièrement avantagea/ en faisant bouillir l'acide "-(4.chlorobutoy)b'n.!liqu, avec les dérivés fonctionnels des dialcoylàminoalcanolsi comme le chlorure de P-dimêthylaminoéthylep entre autres, dans l'isopropanol. On obtient ici directement le chlorhydrate des nouveaux composés, à l'état de grande pureté.   @   
Les représentants de la nouvelle classe de corps,   prépa-   rés selon le procédé conforme à l'invention, se caractérisent par des propriétés pharmacologiques remarquables.

   Ils possèdent avant tout, une forte action analgésique et spasmolytique, qui est plus 
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 forte que celle de l'a-éthoxybenzilate de dlméthylaminoéthyle (Substance I), décrit dans le DBP 894,846 Ces corps (I) ou leurs chlorhydrates ont, en outre, l'inconvénient d'une solubilité dif 

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 ficile dans l'eau. 



     On   peut seulement en préparer des solutions aqueuses atteignant à peine 5 à 10 % du fait que les esters précipitent toujours. Il était, par là, à attendre, que les chlorhydrates des corps de la classe présente conforme à l'invention, comme celui de 
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 l'a (4-chlorobutoxy)-benzilate de (p-diméthylaminoéthyle) (Substance III) soient encore plus difficilement solubles dans l'eau, à cause du groupe   alcoxy   plus grand. Ceci, de manière étonnate n'est pas le cas. La substance III est soluble dans l'eau avec une extrême facilité. Ainsi 1 g de la substance III est dissous facilement sans chauffage, dans 1 à 2 ml d'eau. 



   Enfin, l'action pharmacologique est également étonnat Ainsi,   l'on   sait que, chez les corps de cette classe l'action analgésique est fortement diminuée, lorsque, à la place du groupe 
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 éthoxy, on introduit un groupe mthoxy¯propax ou butoxy-. 



  0rCh1V,PharmaZi., J42. 321 (1994), , 43 (19) J. on à également déjà décrit lt#M(-chloro'thoxy).b.nlilat. de ,.d1m'thy1amino* éthyle [ Oanad. Journal of Chemistryt ,3",, 1231-1233 (I960) J Cet ester présente seulement, également sous forme de chlorhydrate (Substance II) une solubilité dans l'eau très limitée et, au point de vue pharmacologique, n'est pas plus actif que la substance I 
On comparera à présent les données pharmacologiques d'un      représentant de la nouvelle classe de corps conforme à l'inven- tion (Substance III) avec celles de substances connues (I et II) 
 EMI5.3 
 Substan.

   DL50 sous-cutanée Analgé- Spasmolyse Sur cobayes ce Nr. 50 blanches sie Mor- BaC12 Acétylcholine en mg/kg phîne n 1 Papavêrîne Atropine- 100 
 EMI5.4 
 
<tb> 1
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> I <SEP> 180 <SEP> 0,25 <SEP> 5 <SEP> 4
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> II <SEP> 200 <SEP> 0,25 <SEP> 20 <SEP> 15
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> 
<tb> III <SEP> 220 <SEP> 1,1 <SEP> 400 <SEP> 100
<tb> 
 

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La toxicité a été   calcula*     d'après   Kârber l'analgésie   déterminée   selon des méthodes connues sur la sourie et le   lapin*   
La substance III agit avec   analepsie   de la respiration  tandis que la morphine agit avec paralysie de la respiration, ce qui, cliniquement est un désavantage.

   La substance II possède en plus, de fortes propriétés anticonvsives Du tableau, ressort indubitablement la supériorité pharmacodynamique des nouveaux corps de la classe conforme à l'invention. 



   Nous montrons dans quelques exemple,. la préparation des corps de la nouvelle classe conforme à l'invention  selon quelques méthodes de procéder particulièrement avantageuses* 
Les corps de la nouvelle classe conforme à l'invention doivent trouver utilisation comme médicaments ou comme stades in- termédiaires pour la fabrication de médicaments. 



    EXEMPLE 1 :    
On chauffe pendant 6 à 8   heur... 1   0 à   100*0,   18 g d'Ó-chlorobenzite de (ss-diméthylamjnoéthyle) chlorhydrate, avec 25 ml de   4-chlorobutanol,   en agitant et en faisant paser, à 1 aide d'une trompe, un faible courant   d'air.     On   additionne ensuite la solution de 3 à 5 fois son volume   d'éther*   Il se sépare une huile, qui, après quelques heures de séjour dans une armoire fri- gorifiée, se solidifie en une masse cristalline. Point de fusion : 102 à 104*0. Rendement  environ   12 g du chlorhydrate de 1'Ó (4-chlorobutyoxy-benzliate de (ss-dméthylamioéthle) La base libre est une huile. 



   Si, cependant, l'on chauffe seulement 4   60   à 80  et que, le chauffage terminé, on agite encore 3 à 4 heures   1 la   tem- pérature ordinaire, puis que l'on dilue avec de   l'éther,   on obtient des cristaux aciculaires incolores de P.F 161 à   163*0.   L'analyse élémentaire des deux corps est la même et correspond à 1'Ó-(4-   chlorobutoxy)-     benzilate   de (ss-diméthyl-amioéthyle) chlorhydrate.      

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 EMI7.1 
 



  De manière analogue s & partir du 4"chlorobutanol et de l'#-oblorobenzilate de (.m'thy1dim'thylam1nopropyle) chlorhydrates on obtient le chlorydrate de l'e-(4-ohlorobutoxy)'-bemtilate de (-mêthy1 y -dim'thylam1nopropyle). F.'. s .y à 115% Rende- ment 60 % L'ester est très hygroscopique et très facilement soluble dans   l'eau.   La base libre est une huile.   @   .De manière analogue : à partir du   4-chlorobutanol   et de 
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 l'#-ohlcX'obenzilate de (p-diéthylaminoéthyle) chlorhydrate, en obtient le chlorhydrate de 7.a-(-ahl,arabutoxy)-ben$ilate de (-dithylamino4thyle)J P.F'. 1 103 à 105*0. La substance est très fortement hygroscopique et cristallise difficilement. La base li bre est une huile. 



  EXEMPLE 2   On   fait bouillir pendant 18 heures à reu 16 g d'acide 
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 #-(4cblorobutQxy).benzilique (préparé à partir d'a-chloro- ben,late d'éthyle, en le faisant bouillir avec du 4"chlorobutanol et en saponifiant ensuite avec des acides dilués ou des bases alcalines faibles), avec F3 g de chlorure de g-diméthylaminoéthylog dans environ   60   ml   d'isopropanol   absolu. On filtre ensuite et évapore la solution dans le vide, jusqu'au tiers du volume.   On   dilue le résidu avec 50 à 70 ml   d'éther.   Il se sépare une huile, qui se prend en une masse cristalline.   P.F.   108 à 110 C   Rendement     80   %. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation de nouveaux esters de EMI7.4 l'acide a¯(4-ohlorobutoxy)-benzilique de la constitution générale a EMI7.5 <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 dans laquelle R représente un reste d1alcorlanoaloo1l., comme EMI8.2 peut être également cyclisé, comme EMI8.3 et porte de préférence des groupes méthyle caractérisé en ce que EMI8.4 l'on éthérifie les benzilates de dialoo11'AÇ'coy. ou leurs dérivés fonctionnels, comme 'acrçenae de dialooyiamino-.

alcoyle de la constitution suivante EMI8.5 dans laquelle R a la signification donnée ci -dessus, avec le 4- chlorobutanol, selon des méthodes connues en elles-mêmes, ou que EMI8.6 l'on estérifie l'acide c[-(4-chlorobutoxy)"benBilique de la consti- tution suivante <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 ou ses dérivés fonctionnels dans le groupe acide, comme l'halo* génure ou l'ester, selon des méthodes @ connues en EMI9.2 elles-mêmes, avec des dialocylaminoalcanole et leurs dérivés fonctionnels, comme des halogénures de dialcoylaminoalcoyle.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce EMI9.3 que l'on traite les chlorhydrates des a-chlorobensilates de dia1- coylaminoalcoyles, avec le 4-chlorobutanol.

µ. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce EMI9.4 que l'on fait réagir l'acide a-(4-ehlorobutoxy)-benzilique avec les chlorures de dialcoylaminoalcoyle, dans l'isopropanol.

4. Esters de l'acide a-(4-chlorobutoxy)-benzilique, obtenus par un procédé suivant l'une quelconque des revendications précédentes.