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* NOUVELLES DIBENSO (\,e.7 MEXIPIM MUR PREPARATION lue LBUR UTILISATION war
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La présente invention est relative aux'ibenso ,'.7th1'p:l.n In particulier, l'invention concerne les 6,11-dihydrodibenso ,("',e"''th3épl,rree eubetitueee dans la position 11 par un radical eai.naprapr3. secondaire* Slle concerne aussi un procédé pour la préparation de ces cvn.. posée ainei que de nouveaux composés intermédiaires et leur préparation*
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Les 6,ll-d1hydro-ll-(3-alkylam1noprOP71)-d1benso ,..7thi'p1ne8 qui tombent dans la portée de la présente invention peuvent être représentées par la for- mule générale suivante :
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1 dace laquelle R désigne un radical alkyle intérieure de
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préférence méthyle ou éthyle et X et Xt qui peuvent .'1'" identiques ou différents désignent chacun de l'hydrogène,
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un halogène ou un radical alkjrle inférieur, perfluoroal- kyle, alkoxy inférieur, <tlkyl(iaf<tï'i<ur)Btye<ptc, alkyl (1nt'r1tur)lu1tonyl., lultama11., alk,1(1nt'rt.ur).u1t..
merle, dialkyl(i)fif trieur )eulf<LNoyl<t ou acyle Lorsque l'un et/ou l'autre dois substituant$ cycliques contiennent un radical alkyle, celui-ei ne con-
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tient, de préférence, Pas plus de 4 atomes de carbone* Au surplus les composée peuvent également porter des sub-
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etituanta sur la chaîne propylique, notamment des radicaux alkyle intérieurs comptant, de préférence 1 à 4 atouts de carbone* Lorsqu'un ou plusieurs des atomes d'hydrogène
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du radical propyle sont substituée par un radical alkyle, un de ces substituants alkyle peut être 11' . R, de Ban- nière à forcer un noyau hâtérocyclique contenant l'atome d'azote.
Comme exemples de composés répondant à la for- mule générale 1 donnée plus haut et faisant partie de la présente invention, on peut citer les suivante :
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6,1liihydro,i mthylxminopropy, ) .di,benso,¯b, e""" tri épine , .ld,hydro.1 3.éthy,xcainopropy, id,ben:o"b, a"",%. thlépine ..oh3.oro6,,l.dihydro-,1-( 3méthylxminapropyl )di,benso S,e""7 tri épine 6,11dihydro..,l( 3ndthplxrn,inopropy. -2tri'huoramthyl dibenzo b,t.7thi'p1n.
6,1,1dihydro11C mbthrlam,nopropyly9asthylauli'aarl dibenzo Z"b,eJ7 thi épine
Lea composée représentés par la formule de structure I peuvent être avantageusement utilités dans des applications pharmaceutique., parce qu'ils possèdent, ainsi
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qu'on a pu le constater, une activité antid6preeeiye. A cette fin, les composés peuvent être administrés par la voie buccale ou par la voie parentérale, soue force de solutions ou de suspensions aqueuses, mais on préfère les administrer par la voie buccale soue forme de tablettes, de poudres, de pastilles à libération graduelle des ingré- dients actifs, etc.
Lorsqu'ils sont administrés par la
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voie buccale ou par la voie parentérale, les composés suivant l'Invention donnent des résultats satisfaisants à
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une dose journalière d'environ 15 mg z1 500 uge cette dose étant, de préférence, répartie en plusieurs prises ou administrée dans une pastille ou une dragée à libération lente de l'ingrédient actif. Les composés sont, de prêté. rence, administrés sous forme de leurs sels d'addition avec des acides non toxiques, ces sels faisant partie de la présente invention.
Les composée représentés par la formule de structure I donnée plus haut se préparent par condensation
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de 6,11-dihydro-dibenao b,t.7th1épin.-ll-one ou d'un dérivé substitué dans le noyau de manière appropriée de ce composé avec un halogénure de dialkylaminopropylmagné- ,r,r ",'o:!.
., .:1.UD1 . ./on hydrolyse le produi d'addition de Cirignard obte- nu,de manière à formor le dérivé 11-hydroxy-ll-(3-dïalkyl- aanopropyleque)-aorreapondant, puis on réduit le oarbinol de manière à former la 6,ll-dihydro-ll-(3-dialkylamino- propyly-dibeno /¯b,eJ7 thiépine correspondante et on désalkyle cette dernière, de manière à obtenir le com- posé désiré. Ce procédé peut être illustré de manière générale, comme suit :
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Dans et procédés Mal d..1enl un hâlez, de pr6tênnoe du chlore ou du bromes tandis que R * 1..1pi- fication donnée plus haut.
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Le stade 1 du procédé implique le traitement
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d'une 6,,ldihrdrodibenao /*, J7 thiépîne-11-one avoue un réactif de Grognard, tel qu'un halogdnurs de dialkyl- tmiMpropyl magnésium et lhydrolyse du produit d'tddi- tion de Qrignard obtenu, de maniére à former la 6,11- d3,hydrolihydroxy,lw dirlkyleincpropyl )dibenao n se.7 thiépina correspondant*. Le réactif de Orignard peut et préparer par des procèdés connu mais il a été constaté que l'on peut l'obtenir avec des rendement* éle- vés comme euit :
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m # H41OH2cH2oH2N(R)2 tétrahydrofurMt HalmECH2cH2oH2N(R)Z où Hal et R ont les significations indiquées plus haut.
Il a été également constaté que l'emploi de tétrahydro- Ùrane comme solvant pour la réaction donne lieu à la
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production rapide du réactif de Grignard avec un rendement élevé.
La réaction avec le réactif de Grilnard s'ef- fectue, de préférence, initialement à température réduite, par exemple à la température obtenue en utilisant un bain de glace, cette réaction étant finalement poursuivie à température ambiante. Il a été constaté que le tétrahydro- l'exécution de
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, !urane constitue un solvant excellent a réaction.
En conséquence, la cétone peut être ajoutée directement au
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mélange réactionnel dans lequel le réactif de Grignard est préparé. Cependant, on peut utiliser n'importe quel sol- vent sensiblement inerte pour les réactif.. Lorsque la réaction d'addition est terminée, la majeure partie du
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solvant est chassée par distillation sous vide et lhYclsro lyse du produit d'addition de Crignard est effectuée d'une manière telle que les conditions fortement acides soient évitées.
Ainsi, par exemple, le produit d'addition de
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Grignard est dissous dans un solvant approprié, tel que le benzène, et hydrolysé par addition d'une solution aqueu- et de chlorure ammonique, tout en refroidissant bien que l'emploi d'eau coule puisse être suffisant' . Le oarbinol est récupéré par évaporation du solvant, après séparation de la matière organique insoluble éventuelle par filtration.
La réduction (Stade 2) du carbinol en 6,11- dihydro-ll- ("-dialkylaminopropyl)-dibenso [b,e,]thié- pine correspondante peut se faire en utilisant de l'hydro. gène iodé ou n'importe quel réactif produisant de l'hydro- gène iodé in eitu. La réduction du carbinol se fait avan- die- tageusement en le/solvant dans un solvant, tel que l'acde acétique, en ajoutant l'agent réducteur et en chauffant ensuite nous reflux, juqu'à et que la réaction soit ter- minée.
Un agent réducteur pour l'iode, tel que le phosphore ou l'acide hypophosphoreux peut être utilisé, si on le dé- aire, pour retransformer l'iode libéré en hydrogène iodé,
Le produit désiré *et récupéré de la manière habituelle, par exemple par extraction dans un solvant approprié et par évaporation du solvant*
La désalkylation (stade 3) du dérivé aminopro- pylique tertiaire obtenu (stade 2) de manière à former le dérivé aminopropylique secondaire correspondant se fait, de préférence, en condensent l'aminé tertiaire avec un ha- loformiate, de façon à former le composé intermédiaire urdthant correspondant,
ce dernier étant soumis à une hy- drolyse, pour transformer le groupe carbamoyle substitut de l'uréthane en un atome d'hydrogène. Ce procédé peut être schématisé comme suit :
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Dans ces formules Hal, X, X' et R ont la signification indiquée plus haut et R' peut être un radical alkyle, aral- kyle ou aryle* Cependant, les spécialistes comprendront que, du fait que le substituant R' est élimina au cours du stade de désalkylation, le choix de l'haleter- miate particulier est limité uniquement par la facilité avec laquelle on peut se le procurer et par l'aisance subséquente de l'hydrolyse du composé Intermédiaire uréthanique produit.
Bien que la réaction dans laquelle intervient l'haloformiate puisse se dérouler en absence d'un solvant, on préfère utiliser un solvant. Comme solvant approprie, on peut citer les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène et le toluène, les hydrocarbures aliphatiques, tels que l'heptane et l'hexane et les hydrocarbures halogènes,
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tels que le chloroforme et le tétrachlorure de carbone.
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La réaction peut N'effectuer a température ambiante, bien que des températures élevées soient préférées. A la fin de la réaction, l'uréthane est récupère, après élimination des impuretés, par évaporation du solvant.
Le composé intermédiaire uréthanique ainsi obtenu est alors soumis à une hydrolyse. Celle-ci peut t'effectuer dana des conditions acides ou basiques, bien que l'on pré- fère opérer dans des conditions basiques* Lorsque l'hydro- lyse est terminée, le produit désiré est récupéré de la manière habituelle, par exemple par extraction dans un solvant approprié et par évaporation du solvant.
Lorsqu'on désire qu'un substituant alkoxy soit présent sur le noyau de la thiépine, il est préférable de
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modifier le procédé ausd4crit# parce que l'hydrogène iodé utilisé dans la réaction du carbinol (stade 2) attaque aussi le radical alkoxy. Lors de la préparation de ces com- posés, le carbinol du stade 1 est déshydraté, de manière
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à former le composé 6,ll-dihydro-ll-(3-dialkylamlnopropy lique) correspondant. La déshydratation peut se faire par des procédés connus, en utilisant des agents de déshydra- tation connus.
Comme agents de déshydratation qui se soit révélés spécialement intéressants, on peut citer le chlo- rure d'acétyle, le chlorure de thionyle et l'anhydride acé- tique. D'autres agents déshydratants, tels que le bisul- fate de potassium, l'acide chlorhydrique concentré, etc, peuvent également être utilisés. Des solvants qui convien- nent bien aux besoins de cette phase opératoire, lorsqu'on utilise du chlorure d'acétyle ou un agent de déshydrata- tion similaire sont le chloroforme et le chlorure de méthy-
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lène. Le composé oléfinique obtenu est alors transformé en dérivé 6,11dihydro.l,x-I3-dialkyl.aa,noprapyl)aorreapon dant par hydroboration.
L'hydroboration s'effectue, de
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préférence, par traitement du composé oléfinique avec du diborane et le composé intermédiaire de borane est traité par un acide gras, tel que l'acide propionique, de manière à former le composé saturé, de la manière décrite par H.C.
Brown et K. Murray, J. Am. Chem. Soc. 81, 4108-9 (1959).
Le composé oléfinique peut aussi Atre réduit par hydrogé-
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nation catalytique sur un catalyseur oultactite La trans- formation de 6,ll-dihydro-ll-(3-dialyklaminopropyl)-di- benzo /*b,eJ7'-thiépine en 6, 11-dihydro11-(3dialkylaaino propyl)-d1benI0 Zb l7 thiépine te fait par désalkylation de la manière décrite pour le stade A décrit plue haut.
Les composés de départ, à savoir la 6,11-di-
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hydrodibenzo ,e-7thiép1n.-ll-one et ses dérivée substi- tués dans le noyau, peuvent ale préparer par déshydratation des acides 6 (phénylmercaptométhyl)benio±ques substitué. de manière approprié avec de l'acide polypho.phorique 1 100 - 15000P de la manière décrite dans la littérature.
L'acide o-'(phénylmercaptométhyl)benzofque et ses dérivés substitués dans le noyau peuvent se préparer par réaction d'un ester de l'acide w-bromo-o-to1uique ou d'un dérivé substitué dans le noyau de manière appropriée de cot ester avec le sel de sodium du thiophénol ou un dérivé approprié de celui- ci, et par saponification subséquente, de la manière décrite dans la littérature. La préparation de ces cétones substi.
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tuées dans le noyqu et de ces acides bensofq9t., bien que n'étant pas décrite de manière spécifique dans la litté- rature, peut se faire de manière analogue, en utilisant les réactifs appropriée
Un procédé préféré pour préparer les composés
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de départ consiste à traiter de l'acide o-'(phényl-mercapto- méthyl)
benaofque ou un dérivé substitué dans le noyau.de cet acide avec un réactif tel que le chlorure de thionyle ou le pentéchlorure de phosphore, de mainère à former
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l'halogénure d'acide organique correspondant, et à exécu- ter ensuite une réaction de Fricdel-drafts, de façon à opérer une cyclisstio et à obtenir la cétons désirée.
Ce procédé peut être schématisé comme suit
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La réaction avec l'halogénure décide inéralqui est de préférence utilisé en excès, peut es taire à la température ambiante ou à de* températures élevées en présence d'un solvant approprié ou en l'absence d'un tel avivant. L'halogénure d'acide organique peut être récupéré après élimination de l'excès éventuel des réactifs par des procédés classiques. La réaction de Friedel-Crafts et l'iso- lotion de la cétone désirée se font de la manière habituelle,
Les nouveaux composés sont obtenus sous forme de mélanges racémiques.
Les composés énanthiomorphes peuvent être séparés par des procédés connus, par exemple par pré- paration de sels avec des acides optiquement actifs, tels que
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les acides tartriques dextrogyre, et lévogyre ou des dérivés appropriée de ceux-ci. Bien que les mélanges ra- cémiques présentent des propriétés thérapeutiques du genre de celles que possèdent les nouveaux composés,il arrive, dans certains cas, que l'activité d'un énantiomorphe pur soit plue grande que celle de l'autre.
La préparation de composés suivant la présente invention est décrite dans les exemples suivants qui sont purement illustratifs et qui ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de l'invention.
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exemple 4.
6 #Il -dihydro-11- (3-mèthylami no pro pyl) -M b enso ,a7.thi'p:l.ne lu 6,11-dihydrodibenso /"b, J7thiépine-ll-one.
De l'acide 2-benzylmercaptobenzo!que (24,43 go 0,1 mole) et du chlorure de thionyle (51,3 g, 0,432 mole) sont agitée et chauffés sous reflux pendant 1,5 heure.
L'excès de chlorure de thionyle est distillé sous pression réduite, le résidu est dissous dans du benzène et la solu- tion est évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite* Le chlorure d'acide résiduel est dissous dans 100 ml de nitrobenzène, après quoi une solution de 31,2 g (0,12 mole) de chlorure stannique dans 75 ml de nitrobenzène est ajou- tée et la solution rouge foncée obtenue est laissée au repos a température ambiante. Après 3 jours, la solution
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vert foncé est versée dans 300 ml d'eau et le nitrobencène est chassé par distillation avec entraînement a la vapeur d'eau.
Le mélange résiduel est refroidi et extrait au moyen de fractions d'éther Après lavage de l'extrait éthéré avec de l'eau, avec une solution diluée d'hydroxyde de so- dium et avec de l'eau, le produit est séché sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est distillé sous pression
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réduite L'huil. résiduelle '.i.til14e tous pression réduite.On recueille la traction bouillant à 160-170 C/ 0,2 ni . Par cristallisation du distillat huileux solide dans un mélange de benzène et d'hexane, on obtient de la
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6,ll-dihydrodibtnlO not.7thiêpine 11ane, Pue?.
73-78 #0 avec un rendement de 5 3 g bzz), Un échantillon provenant d'un essai similaire fond & -6C, après plusieurs re cristallisations dans des mélanges bens6nomhoxano4 Analyses calculé pour C14H100S 1 Os 74t30%t H, 4<43%! Trouvé 1 0 74,10%! H, 4,39.
B. 6,,i,d3,hydro.,-t 3-diradthy.am.noprapyl wxlhrarixyw dibonso b,e.7th14p1n..
Des tournures de magnésium (1,53 g, 0,0628 atome. gramme) sont placées dans un récipient équipé d'un agita. teur, d'un condenseur A reflux et d'un entonnoir. On fait passer de l'azote sec dans le système et on le protège *contre l'humidité atmosphérique à l'aide d'un tube dessica-
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tour. Ou tétrahydrofurane (5 nul) un cristal d'iode et 1 ni d'une solution de chlorure de ,3d,adthyharainopropy, magnésium dans du tétrahydrofurane sont alors ajouta* et le mélange est chauffé au reflux.
Une solution de chlorure de 3-diméthylaminopropyle (7#65 go 0,0628 mole) dans 10 1 de tétrahydrofurane est ajoutée goutte à goutte à une al- lure telle qu'un reflux soit maintenu sans chauffage exté- rieur. Le mélange est alors agité sous reflux penduzt 1 heur., de manière à dissoudre sensiblement tout le magné-
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sium. LAaél&njsw réactionnel est refroidi au bain de glace et agitée tandis que 7,1 g (0,0314 mole) de 6,l1-dihydro- dib.nlo /*b eJ7 thiépin 1,1-one sont ajoutée par fractions* Après agitation du mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, la majeure partie du tétrahy-
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drofurane est distillé* à 50*0 tous pression réduite.
On
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ajoute 50 ml de benzène au résidu* Le produit d'addition de Qrignard est hydrolyse à froid, en ajoutant goutte à goutte 15 tal d'eau* La couche benzénique est décantée et le précipité gélatineux cet lavé avec trois Tractions de
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20 ml de benzène bouillant Les extraits bonséniquen réunit sont lavée à l'eau et extraits avec 35 ml d'acide citrique à 10% en trois fractions.
L'extrait acide est rendu basi- que à l'aide d'hydroxyde de sodium et la base huileuse est tarait* dans du benzène* Après lavage à l'eau, le solvant est évaporé et le résidu est cristallisé dans un mélange
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dt1.opronol et d'eau* Le rendement en produit cristallisé blanc, l.r 13n 13zC, est de 5,3 g (549). Un échantillon analytique fond à 131-132,5"0, après 2 recristallisations dans de l'ieopropanol Analyse Calculé pour CHNOS C, ?2,811 H, zozo Trouvé : s C, 72069%; H, 7#22%; N, 44%- C. 6#11-dihydro-ll-(3-diméthylamînopropyl)-dibonso- n;o¯7 thiépint.
De la 6,1,ydihydro1..(,dimithylaminapraprl ) llhydr0cyrdibenco ,..7th1'pin. (4,5 Se 0,0144 noie) 15 ail d'acide iodhydrique à 55% et 15 ni d'acide acétique mont placée dans un récipient équipé d'un condenseur à reflux et d'un tube d'entrée d'azote qui aboutit presqu'au
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fond du récipient. Du phosphore rouge (lpg 8, 0#059 ittout-o gramme) est ajouté et, tandis que l'on 1 fait passer un courant d'asots, le mélange est chauffé au reflux pendant 2 heures. Le phosphore est séparé par filtration de la solution chaude et lavé avec de l'acide acétique glacial.
Le filtrat est concentré jusqu'à environ un tiers de son volume et dilué jusqu'à un volume de 200 ml à l'aide d'eau.
Il se sépare une gomme rouge. Le mélange est rendu basique à l'aide d'hydroxyde de sodium, digéré au bain de vapeur,
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en agitant occasionnellement, pendant 45 minutes, refroidi et extrait à l'aide de benzène. L'extrait benzénique laré est évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite, en sorte
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que l'on obtent de la 6,ll-dihydro-ll-(3 diméthylanino propyl)-dibento n#0,7 th.épine sous forme d'un résidu huileux fondant 4,5 g. La base peut être transformée en bromhydrate , par traitement d'une solution dans de l'éther 4 absolu avec un léger excès /Hydrogène brome anhydre.
Le bromhydrate est obtenu sous forme d'une matière solide crie- .
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talline hygroscopique, P.F. 71-ÔO*C, déc, avec un rendement de 3,9 g (71,5% ) après une recristallisation dans un mélange de éthanol absolu et d'éther. Des recristallisations répétées dans des mélanges d'éthanol et d'éther élèvent le point de fusion jusqu'à 75-80*0 (déc.).
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Analyse calculé pour 19H2jNS.HBr: C, 60,30%! H, 6,39%! N, 3o70%t Trouvé t C, 60,'41 H, 6069%1 Ir 3071%.
D. 6,,.-d.hydro11-""3-(N-mdthyl-NaarbéGhoxtrjaminopro pyl7-dibenzo /"b,e..7thl épine.
Une solution de 1,1 g ( 0,0037 mole) de 6,11-
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dihydro1,..(3..3imdthylamt,nopropyl)dibenso ,..7.th1'- pine dans 5 ml de benzène est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée de 1,2 g (0,011 mole) de chloroformiate d'éthyle dans 4 ml de benzène. Il se sépare un précipité gommeux blanc et il se produit une quantité considérable de mousse. Le mélange est chauffé sous reflux pendant 18 heures, puis refroidi et extrait avec du benzène et de l'eau. La couche benzénique est séparée, lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec de l'eau, puis évaporée jusqu'à siccité sous pression réduite.
Le produit est obtenu sous forme d'un résidu huileux et visqueux avec un rendement de 650 mg (49,5%).
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3. 6,11-àihydrolI-(3-méthIaminapropll-dibenxa..
[b.e] thiépine.
L'uréthane huileux, (650 mg, 0,00183 mole) obtenu en D, et 700 mg (0,0125 mole)d'hydroxyde de po- tassium sont dissous dans 10 ml de n-butanol. Le mélange est agité et chauffé sous reflux dans une atmosphère d'a- zote pendant 18 heures. Le solvant est évaporé sous pres- sion réduite et le résidu est extrait avec de l'eau et avec du benzène. La couche d'hexane est séparée, lavée & l'eau et extraite à l'aide de deux fractions de 10 ml d'a- cide citrique 0,5N. L'extrait acide est alcalinisé au moyen d'hydroxyde de sodium et la base huileuse est extrai- te dans du benzène.
Après lavage de l'extrait avec de l'eau, le benzène est distillé et l'on obtient un produit huileux comme résidu, avec un rendement de 350 mg (68%). La base peut être transformée en chlorhydrate par traitement d'une solution dans de l'éthanol absolu avec un léger excès d'une solution d'hydrogène chloré anhydre dans de l'étha- nol absolu. Le chlorhydrate cristallisé blanc de 6,11-
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dihydro-11-(3-méthylaminopropyl)-dibenzo ,e.7-thi'p1ne est précipité par addition d'éther absolu avec un rendement de 325 mg, P.F. 170-175.C. die# Après des recristallisations répétées dans des mélanges éthanol-éther et isopropanol - éther, on obtient une matière fondant A 173-175 C., déco Analyse. Calculé pour C,SH21NS.H011 C, b',58;i H, z1 Ne 4,3.
Trouvé s C, 67,95%! H, 6,70%; N, 4930%.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.