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Publication number: BE558171A
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Description


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   L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de   xanthène,   caractérisé par le fait que l'on fait réagir une xanthone ou une thioxanthone, qui peuvent 'être substituées par des groupements alcoyles,   aralcoyles,   aryles, alcoxy, aralcoxy, aryloxy,   alcoylthio,   aralcoylthio, arylthio, halogéno et/ou par des groupements protégés acyles, amino, hydroxyles et/ou carboxyles, avec: un composé organomé- tallique non-aromatique portant un groupement amino tertiaire et dont le groupement organométallique contient plus que deux 

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 atomes de carbone, que l'on hydrolyse le produit de réaction, que l'on élimine les groupements protecteurs éventuellement présents et, le cas échéant, que l'on traite avec un agent de déshydratation. 



   L'invention concerne particulièrement un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de xanthène, carac- térisé par le fait que l'on fait réagir la xanthone ou la thioxanthone, qui sont éventuellement substituées, avec un composé tertio-aminoalcoylmétallique dont le groupement   alcoyl-   métallique contient 3-7 atomes de carbone. Gomme composé organo- on utilise de préférence un composé alcoylmétalique/ métallique,substitué par un groupement morpholino, pyrrolidino, pipéridino ou dialcoylaminé, tel que le diméthylamino. Le com- posé organométallique peut aussi porter plusieurs groupements aminés. 



   L'invention comprend également la préparation des sels de ces dérivés de xanthène et de thioxanthène. Il s'agit par exemple de sels avec des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique etc.; avec des acides organiques, tels que l'acide oxalique, citrique, acétique, lactique, tartrique, etc.; avec des agents de quater-   isation,   tels que des halogénures d'alcoyle, par exemple le bromure de méthyle, l'iodure d'éthyle, des sulfates de dial- coyle, par exemple le sulfate de diméthyle, et des halogénures 

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 d'aralcoyle, par exemple le bromure de benzyle. Finalement, la présente invention a également pour objet la séparation des produits de xanthène ou de thioxanthène substitués asymmétri- quement en les formes stéréoisomériques. 



   Les produits de départ utilisés dans le procédé de l'invention peuvent être obtenus selon des méthodes connues. 



  Ainsi, les thioxanthones éventuellement substituées peuvent être obtenues par condensation d'acide thiosalicylique éventuel- lement substitué avec du benzène éventuellement substitué. 



   De manière analogue, les xanthones éventuellement substituées peuvent être obtenues par condensation d'acide o-chloroben- zoïque éventuellement substitué avec du phénolate de potassium éventuellement substitué. Le composé organométallique, pouvant porter un ou plusieurs groupements aminés tertiaires, peut également être obtenu suivant des méthodes connues.

   Les halo- génures de dialcoylaminoalcoylmagnésium utilisés pour une mise en oeuvre préférée de l'invention peuvent être obtenus en fai- sant réagir directement le magnésium avec une solution éthérée ,de l'halogénure de   dialcoylaminoalcoyle.   Dans ce cas, il est nécessaire d'utiliser une forme particulièrement active du métal, par exemple un alliage finement partagé de cuivre et de magnésium, comme celui décrit par Gilman (Recueil des trav. chim. des Pays-Bas,47 [1928], 19) et la réaction doit être . activée par l'addition d'un halogénure d'alcoyle approprié, 

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 tel que l'iodure de méthyle ou le bromure d'éthyle. 



   Pour la mise en oeuvre de l'invention, on peut utiliser en particulier des organomagnésiens, des organo- zinciques et des composés lithium-organiques. Dans un mode opératoire préféré, on verse la xanthone ou la thioxanthone, soit sous forme solide, soit sous forme de poudre, soit encore dans un solvant organique inerte, tel que l'éther absolu, le benzène ou le tétrahydrofuranne, dans une solution d'halogé- nure de tertio-aminoalcoylmagnésium. Une fois la réaction ter- minée, on hydrolyse le produit obtenu. Il est particulièrement avantagex de décomposer les organométalliques sous conditions pratiquement neutres, par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium.

   De cette manière, on obtient les composés de   xanthène   ou de thioxanthène contenant des groupements basiques directement sous forme libre et ils peuvent être immédiatement libérés des produits secondaires et extraits par traitement avec des solvants organiques appro- priés non-miscibles à l'eau, tels que l'éther, l'acétate d' éthyle, le   chloroformée!   le chlorure de méthylène. 



   Les groupements acyles, amino, hydroxyles et car- boxyles éventuellement présents doivent être protégés avant la réaotion avec l'organométallique, afin d'empêcher qu'ils réagissent avec ce dernier. En général,la séparation des 

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 groupements protecteurs a lieu en même temps que l'hydrolyse de l'organométallique. 



   Lors d'une réaction ultérieure, les 9-xanthénols et 9-thioxanthénols, substitués en position 9 par une chaîne basique, peuvent être soumis à la déshydratation. Cette réaction est exécutée avantageusement au moyen d'oxychlorure de phosphore. Elle réussit également avec les autres agents conventionnels, tels que l'acide sulfurique, l'iode dans le benzène, le bisulfate de potassium, le chlorure de zinc, etc. Les composés de   xanthène   et de thioxanthène ainsi obtenus, qui sont substitués asymmétriquement, existent, sous deux formes stéréoisomérique, qui peuvent par exemple être représentées par les formules générales suivantes : 
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 dans lesquelles Z représente un atome de soufre ou d'oxygène, Y un atome d'halogène et x un chiffre de 
2-6. 



  Les deux stéréoisomères contenus dans un mélange d'isomères peuvent être séparés l'un de l'autre selon des méthodes connues par exemple par cristallisation fractionnée. On a trouvé que 

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 leur activité pharmacologique peut différer fortement en puissance. 



   Les produits obtenus suivant l'invention ont une activité multiple sur le système nerveux. On a en particulier remarqué qu'ils possèdent une action potentialisante de la nar- cose et une activité'adrénolytique, sédative, antihistaminique, antipyrétique et hypoderme, qui peut varier selon les substi- tuants. Ces nouveaux composés doivent être utilisés comme mé- dicaments. 



  Exemple 1 
2,5 g d'alliage de Gilman sont placés dans un ballon- à 3 cols de 1 litre, muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir à robinet, puis recouverts de 10   cc   d'éther sec et mis en réaction avec 0,5 cc d'iodure de méthyle. 



  Une fois que la violente réaction s'est apaisée un peu, on in- troduit en une seule fois 7,5 g de limaille de magnésium, puis une solution de   40   g de chlorure de   @-diméthylaminopropyle   fraîchement distillé dans 180 ce d'éther sec est ajoutée goutte à goutte dans le cours d'une heure. On chauffe encore pendant 5 heures à 40  C au reflux et on remue jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le lendemain, on ajoute petit à petit une suspension de 20 g de xanthone finement pulvérisée dans 400 cc 

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 d'éther sec, tout en continuant de remuer. Le tout est encore remué pendant 20 heures à 20-25  C. Ensuite, le mélange de réaction est refroidi avec de l'eau glacée et mis en réaction avec une solution saturée de chlorure d'ammonium.

   La couche organique est séparée, la couche aqueuse est secouée deux fois avec 100 cc d'éther et les couches éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées. Le résidu consiste en 9-(w-diméthylaminopropyl)-xanthénol-(9) qui se présente, après recristallisation dans de l'éther de pétrole à haut point d'ébullition, sous la forme de cristaux incolores fondant à   109-110    C. 



   25 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 250 cc d'alcool absolu et mis en réaction avec 25 cc de solution d' acide chlorhydrique alcoolique à   30%.   Après avoir laissé au repos pendant 3 heures   à   la température ambiante, on élimine l'alcool par distillation sous pression réduite à   30-400   C et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool et d' éther. L'hydrochlorure de   9-(w-diméthylaminopropylidène)-xan-   thène ainsi obtenu se présente sous la forme de cristaux inco- lores, solubles dans l'eau et fondant à   201-202    C. La base libre est huileuses. 



   6 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 5,0 cc d'eau et traités avec de la soude caustique en expès. Le 9- 

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 (w-diméthylaminopropylidène)-xanthène huileux qui se prépare est extrait avec du chlorure de méthylène, la solution de chlorure de méthylène est séchée sur du sulfate de sodium et \sèche évaporée à siccité. Le résidu est dissous dans 40 cc d'acétone et la solution est saturée de bromure de méthyle à la tempé- rature ambiante. Le,bromométhylate de   9-(-diméthylaminopro-   pylidène)-xanthène se sépare aussitôt quantitativement et fond à   215-216    C après recristallisation dans un mélange d'alcool et d'éther. 



   Exemple 2 
2,5 g d'a.lliage de Gilman sont recouverts de 20 cc d'éther absolu et traités suivant l'exemple 1. En remplaçant la xanthone par 23,5 g de 2-chloro-xanthone et en travaillant selon l'exemple 1, on obtient le 2-chloro-9-(w-diméthylamino- propyl)-xanthénol- (9) qui se présente, après recristallisa- tion dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, sous la forme de cristaux incolores fondant à   129-130    C. 



   20 g du produit ainsi obtenu sont dissous dans 200 cc d'alcool absolu et mis en réaction avec 20 cc de solution d' acide chlorhydrique alcoolique à 30%. Après avoir laissé au repos pendant 2 heures à la température ambiante, on élimine l'alcool par distillation sous pression réduite à 30-40  C 

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 et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. L'hydrochlorure de 2-chloro-9-(w-diméthylaminopro- pylidène)-xanthène ainsi obtenu se présente sous la forme de cristaux incolores, solubles dans l'eau et fondant à 196-197  La base libre est huileuse. 



  Exemple 3 
5 g d'alliage de Gilman sont placés dans un ballon à 3 cols de 2 litres, muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir à robinet, puis recouverts de 20 cc d'éther sec et mis en réaction avec 1,0 cc d'iodure de méthyle, Une fois que la violante réaction s'est apaisée un peu, on introduit en une seule fois 15 g de limaille de magnésium, puis une solution de 70 g do chlorure de w-pipéridinopropyle fraîchement distillé dans 360 cc d'éther sec est ajoutée goutta à goutte dans le cours d'une heure. On chauffe encore pendant 6 heures à 40  C au reflux et on remue jusqu'au lendemain à la température ambiante. Le lendemain, on ajoute petit à petit une suspension de 40 g de xanthone finement pulvérisée dans 800 cc d'éther sec, tout en continuant de   remuer.   Le tout est encore remué pendant 20 heures à 20  C.

   Ensuite, le mélange de réaction est refroidi avec de   1!eau   glacée et mis en réac- tion avec une solution saturée à froid de chlorure d'ammonium. 



  La couche organique est séparée, la couche aqueuse est se- couée deux fois avec 200 cc d'éther et les couches éthérées 

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 réunis sont séchées sur du sulfate de sodium et concentrées. 
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 Le résidu consiste en 9-(w-pipéridinGpropyl)-xanthénol-(9) qui se présente, après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle,   la/ sous forme de cristaux incolores fondant à 144-145  C.   



   25 g du produit ainsi   ubtenu   sont dissous dans 250 cc d'alcool absolu et mis en réaction avec 25 cc de solution d' acide chlorhydrique alcoolique à 30%. Après avoir laissé au re- pos pendant 3 heures à la température ambiante, on élimine l' alcool par distillation sous pression réduite à 30-40  C et on recristallise le résidu dans un mélange d'alcool et d'éther. 
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 L'hydrochlorure de 9-(w-pipéridinopropylidène)-xarithène ainsi obtenue se présente sous la forme de cristaux incolores, so- lubles dans l'eau et fondant à   210-211    C (avec décomposition). 



    La   base libre est huileuse. 



  Exemple 4 
2,0 g d'alliage de Gilman activé et 1,6 g d'un alliage de cuivre et de magnésium non-activé sont placés dans un ballon à 3 cols de 250 cc, muni d'un agitateur, d'un condenseur et d'un entonnoir à robinet, puis recouvewrts de 20 cc d'éther ab- solu et additiunnés d'une trace d'iode. ensuite, on ajoute 10- 12 gouttes de bromure d'éthyle et on attend jusqu'à ce que la violente réaction se soit développée. On ajoute alors   lentemept   

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 goutte à goutte, une solution de 16 g de chlorure de w-di- méthylaminopropyle dans 30 cc d'éther absolu, l'agitateur n'étant actionné que de temps en temps. Aussitôt que la réac- tion s'apaise, on trempe le ballon dans un bain de 50  C, on fait marcher l'agitateur et on remue pendant 4 heures afin de compléter la réaction.

   Ensuite, on ajoute, par portions, 6,0 g de thioxanthone solide et on remue jusqu'à ce que la couleur jaune de la thioxanthone ait passé au gris-blanc. On refroidit jusqu'à la température ambiante, en verse le mélange de réac- tion dans une solution bien refroidie de 20 g de chlorure d'ammonium dans 300 cc d'eau, on ajoute 200 cc d'acétate d' ethyle et on remue bien. Le mélange est libéré par succion d'un peu de substance non-dissoute, la couche organique est décantée, séchée sur du sulfate de sodium et libérée du sol- vent dans le vide. Le résidu est recristallisé dans de l' éther de pétrole à haut point d'ébullition. On obtient ainsi 7,2 g de 9-(w-diméthylaminopropyl)-thioxanthénol-(9) se pré- sentant sous la forme de cristaux compacts de couleur jaunâtre fondant à   147-148    C. 



   Ce produit est recouvert de 40 ce d'oxychlorure de phosphore, chauffé au reflux pendant 1 heure à 110  C et, après refroidissement, versé goutte à goutte sur de la glace. Après   @   hydrolyse complète, on rend le produit de réaction fertement alcalin au moyen de soude caustique et on extrait bien avec de 

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 l'acétate d'éthyle. L'extrait organique est séché sur du sul- fate de sodium, libéré du solvant dans le vide et le résidu est distillé dans le vide pcussé. On obtient ainsi 6,9 g de 
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 9-(c-diméthylaminopropylidène)-thioxanthène se présentant sous la forme d'une huile jaune du point d'ébullition 153-154  C/ 0,05 mm. 



  Exemple 5 
1,0 g d'alliage de Gilman activé et 1,0 g d'un al- liage de cuivre et de magnésium non-activé sont placés dans un ballon à 3 cols de 250 cc, muni d'un agitateur, d'un ccnden- seur et d'un entonnoir à robinet, puis reccuverts de 10 cc d' éther absolu et additionnés d'une trace d'iude. Ensuite, un ajoute 5   gouttes   de bromure d'éthyle et un attend jusqu'à ce que la viulente réaction se soit développée. On ajoute alurs lente- ment, goutte à goutte, une solution de 9,0 g de chlorure de w-diméthylaminopropyle dans 20 cc d'éther absolu, l'agitateur étant actionné de temps en temps à la main. Aussitôt que la   réaction   s'apaise, cn trempe le ballon dans un bain de 50 C, on fait marcher l'agitateur et on remue pendant 4 heures afin de compléter la réaction.

   Ensuite, on ajoute, par portions, 4,0 g de 2-chloro-thicxanthene solide et   @n   remue à 50  C   jusqu'à   ce que la couleur   jaune   de la 2-chlore-thioxanthone ait passé au gris-blanc. On   refroidit   jusqu' la température 

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 ambiante, on verse le mélange de réaction dans une soluticn bien refroidie de 15 g de chlorure d'ammonium dans 200 cc d' eau, on ajoute 150 cc d'acétate d'éthyle et on remue bien. Le mélange est libéré par succion d'un peu de substance non- du solvant/ dissoute, séché sur du sulfate de sodium et libéré/dans le vide. 



  Le résidu est   recnstallisé   dans de l'éther de pétrole à haut. peint d'ébullition.   On obtient   ainsi le 2-chloro-9-(w-diméthyl-   aminopropyl)-thioxanthénvl-(9)   sous la forme d'aiguilles pris- matiques fondant à 148-150  C. 



   En remuant et en refroidissant à   l'eau,on   introduit par portions 117 g du produit ainsi obtenu dans 700 ce d'oxy- chlorure de phosphore. Il se forme d'abord une solution rouge. 



  On chauffe au reflux pendant 2 heures à une température du bain de 1300 C, puis on concentre dans le vide de la trompe à eau jusqu'à l'obtention d'un liquide sirupeux. Le résidu est refroi- di et secoué jusqu'au lendemain avec 3000-3500 ce d'eau, une so- lution limpide brun-clair se formant. On rend la solution alca- line à la phénolphthaléfine avec environ 400 cc de soude cau- stique à 30% et on extrait trois fois la solution filtrée avec chaque fois 2000   cc   d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition   80-105   C) à 60  C. Les extraits d'éther de pétrole réunis sont lavés avec de l'eau jusqu'à réaction neutre, et séchés sur peu de sulfate de sodium.

   Ensuite, on élimine soigneusement le sol- vant sur le bain-marie et dans le vide de la trompe à eau 

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 L'huile résiduelle peut être purifiée par distillation sous basse pression. On obtient ainsi 103 g de 2-chloro-9-(w-di- 
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 méthylaminopropylidene)-thioxanthène passant à 160-1620 C/ 0,05 mm. Ce produit, qui consiste en un mélange de stéréoiso- mères se présente sous la forma d'une huile visqueuse jaune- clair, qui paraît incolore après redistillation et se solidifie à la façon du miel après un repos prolongé. 



   100 g de ce mélange d'isomères sont dissous dans 300 cc d'ether de   pétrole t,   bas point d'ébullition à 35  C et laissés pendant 48 heures dans la glacière pour cristallisation. Des cristaux compacts se séparent. L'isomère   à   point de fusion le plus bas reste en solutiun duns les eaux-mères. On sépare les cristaux par succion et on les dissout dans 5/2 fois leur quan- tité d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-105  C). On obtient ainsi 28-30 g de cristaux jaune-clair fondant à 95  C. 



  Las base forme des sels bien cristallisés, fondant facilement dans   ,l'alcool   et relativement difficilement dans l'eau. La solubilité dans l'eau est de moins de   1%   aussi   b@n   pour le sel d'addition d'acide chlorhydrique (point,de fusion   193-194    C) que pour le sulfate neutre (point de fusion   139-140      C).   



   Après séparation de l'isomère à point de fusion plus élevé, on concentre prudemment les eaux-mères -d'éther de pétrole dans le vide jusqu'à l'obtention d'un liquide sirupeux. On isole 

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 directement l'isomère point de fusion bas par recristallisa- tion de ce sirop dans du méthanol aqueux à 905. Une méthode opératoire avantageuse consiste   à   laisser cristalliser d'abord le résidu de concentration sans solvant dans la glacière, à isoler par succion   la   masse cristallisée obtenue et à laver avec peu d'éther de pétrole refroidi à bas point d'ébullition. 



  Les cristaux sont alors dissous dans deux fois leur poids de méthanol, prudemment additionnés d'eau jusqu'à turbidité con- stante; cette dernière est immédiatement supprimée par   l'addi-   tion de quelques gouttes de méthanol. On laisse reposer le tuut dans la glacière   pendant   au moins 12 heures, on sépare par succion les cristaux jaunes brillants formés et on les   rinc   avec peu de méthanol aqueux   froid     à   90%. Finalement, on sèche dans la   dessicateur ,   vide sur du   pentoxyde   de phosphore. Les cristaux solubles dans   l'éther   de pétrole fondent à 43  c.

   La forme stéréoisomère   à   bas point de fusion de la 2-chloro-9- 
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 (w-dim6thylaminopropylidène)-thioxanthène ost facilement so- luble dans les solvants organiques usuels; elle peut être re-   oristallisée   dans le méthanol ou dans un mélange do méthanol et d'eau. 



    Exemple   6 De manière analogue à   celle     décrite   à l'exemple 5, on fait réagir 4,66 g   d'alliage   de   Gilmun   activé et 1,0 g d' alliage de cuivra et de magnésium non-activé avec du chlorure 

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 de   w-diméthylaminupropyle   et de la 4-chloro-thioxanthone. Le 
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 4-ohloro-9-(w-diméthylaminopropyl)-thioxanthénol-(9) ainsi obtenu fond à   1290   C après recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole à haut point   d'ébullition.---   
12 g de cette base sont chauffes pendant 4 heures au reflux avec 100   ce d'acide   formique.

   L'acide formique en excès est éliminé par évaporation dans le vide, l'huile rési- duelle est digérée avec de la soude caustique à 50  C et la so- lution alcaline est extraite avec du chlorure de méthylène.Les extraits réunis sont séchés sur du sulfate de sodium, le sol- vant est séparé par évaporation et l'huile résiduelle est di- stillée dans le vide poussé. On obtient 10 g de 4-chloro-9-   (w-diméthylaminopropylidène)-thioxanthène   du point d'ébulljtion 1800 C/0,02 mm. 



  Exemple 7 
En partant de 3-chloro-thioxanthone et en travaillant selon l'exemple 5, on obtient le   3-chlorp-9-(@-diméthylamino-     propyl)-thioxanthnol-(9)   fondant à 1040 0, que l'on transforme par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore en 3-chloro- 
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 9-(w-aimthylaminopropyliüna)-thioxanthéne du point d'ébulli- tion 1500   C/0,01   mm. 

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   Exemple 8 
En partant de 2-bromo-thioxanthone et en travaillant selon l'exemple 5,on obtient le   2-bromo-9-(@-diméthulamino-   propyl)-thioxanthénol-(9) fondant à   139-140    C, que l'on trans- forme par traitement avec ue l'oxychlorure de phosphore en 
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 2-brumo-9-(w-diméthylaminoprcpylidène)-thioxanthène du point d'ébullition 180  C/0,05 mm. 



   Exemple 9 
En partant de   2-fluoro-thioxanthone   et en travaillant suivant l'exemple 5, on obtient le   2-fluoro-9-(@-diméthylamino-     prcpyl)-thioxanthenol-(9)   fondant à 171-172  C, que l'on trans- forme par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore en 
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 2-fluoro-9-(w-diméllthylaminopropylidène)-thioxanthene du point d'ébullition 162    C/0, 05   mm. 



   Exemple 10 
4,66 g d'alliage de Gilma activé et 3,75 g d'alliage de cuivre et de magnésium non-activé sont places dans un ballon à 3 cols de 750 cc, muni d'un agitateur, d'un condenseur à reflux et d'un entonnoir à robinet. On tient l'humidité de l'air éloignée au moyen de tubes de chlorure de calcium. L'alliage de de cuivre et de magnésium est recouvert avec 30 cc d'éther ab- 

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 solu et la réaction est initiée par l'addition de 25 gouttes de bromure d'éthyle. La-dessus, on ajoute lentement une solu- tion de   37,5   g de chlorure de   @-diméthylaminopropyle   dans de l'éther absolu, l'agitateur n'étant actionné que lentement de temps en temps.

   Aussitôt que la réaction s'apaise, on trempe le ballon dans un bain de 50  C, on fait marcher l'agitateur et on remue pendant 4 heures afin de compléter la réaction. Ensuite, on ajoute goutte   à   goutte, en 10 minutes, 20 g de 2-méthyl- thioxanthone dans du benzène absolu et on remue pendant encore 12 heures à 50  C. On refroidit alors le mélange jusqu'à la tem- pérature ambiante, on verse le mélange de réaction dans une solution bien refroidie de 100 g de chlorure d'ammonium dans 500 cc d'eau, on ajoute 500 cc d'acétate d'éthyle et on remue bien. Le mélange est libéré par succion d'un peu'de substance non-dissoute, la couche organique est décantée et la phase aqueuse est extraite plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. 



  Les extraits d'acétate d'éthyle combinés sont bien séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et libérés du solvant dans le vide. 



    Le   résidu cristallisé est recristallisé dans de l'éther de pé- trole à haut point d'ébullition. On obtient ainsi 18 g de 2- 
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 méthyl-9-((jo-diméthylaminopropyl)-thioxanthénol-(9) fondant à 118-119 C. 



   13,4 g de ce produit sont recouverts de 130 cc d'oxychlorure de phosphore et chauffés au reflux pendant 1   huure.   

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  Après refroidissement ,le la solution de réaction, on la verse goutte à guutte, en remuant bien, dans de l'eau glacée. Apres hydrolyse complète, on rend le mélange de réaction fortement alcalin au moyen de soude caustique et on extrait bien avec de   l'acétate     d'éthyle.   L'extrait organique est séché sur du sulfate   de   sodium, libéré du solvant dans le vide et distille dans le vide poussé.'On obtient 11,2 g de 2-méthyl-9-(w-Llimé- 
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 thylaminopropyliQène) -thioxt1lthène du point d'ébullition 1630 C/ 0,02 mm. 



   Exemple 11 
En partant de 2-méthoxy-thioxanthone et en travaillant 
 EMI19.2 
 suivant l'exemple 5, on obtient le 2-m,,-thoxy-9-(w-dimkthylitmino- propyl)-thioxanthÉnol-(9) fondant à 117-118 0 C, que l'on trans- forme par traitement avec de l'oxychlorure da phosphore en 2- méthoxy-9-(w-aimcthylaminopropylidénc:)-thiox,nthc;ne du point d' ébullition   180-183    C/0.02 mm. 



   Exemple 12 
En partant de 4-méthoxy-thioxanthone et en travaillant 
 EMI19.3 
 suivant l'exemple 5 , en obtient le 4-mthoxy-9-( w-.im;thyla;,minUm propyl)-thioxanthénol-(9) fondant 1 119-121  C, que l'on trans- forme par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore en 4- mÉthoxy-9-(w-climthylaminoprcpyliasne)-thiüxanthne du point 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 d'ébullition 194-196  C/0,06 mm. 



   Exemple 13 En partant de   3-mthoxy-thioxanthone   et en travail- lant suivant l'exemple 5, on obtient 'le   3-méthoxy-9-(@-dimé-   
 EMI20.1 
 thylaminopropyl)-thijxanthenol-(9) fondant à 108-110  0, que l'on transforme par traitement avec de l'oxychlorure de phos- phore en 3-méthoxy-9-(w-aimthylminopropylidène)-thioxanthéne du point d'ébullition   176-178   C/0,02 mm. 



   Exemple 14 
En partant de l-methoxy-tho=ioxnathone et en travail- lant suivant l'exemple 5, on obtient le   l-métuoxy-9-(@-dimé-   thylaminopropyl)-thioxanthénol-(9) fondant   à   126-128  c, que 
 EMI20.2 
 l'on transforme en 1-méthoxy-9-(u-diméthylaminopropylidéne)- thioxanthène du point d'ébullition 166-168  C/0,004 mm. 



  Exemple 15 
 EMI20.3 
 En partant de l-chloro-4-niethoxy-thioxanthone et en travaillant suivant l'exemple 5, on obtient le 1-chloro-4-méth- 
 EMI20.4 
 oxy-9-(M-dimëthylaminopropyl)-thioxanthënol-(9) fondant à 96- 98  0,.que l'on transforme -par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore en 1-ahloro-4-méthoxy-9-(w-diméthylaminopropyl- .idbne)-thioxanthbne du point C.-'6bullition 206-208  C/0,09 mm. 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 



  Exemple 16 
 EMI21.1 
 En partant de 1-méthyl-4-méthoxy-thioxanthone et en travaillant suivant l'exemple 5, on obtient le 1-méthyl-4-  méthoxy-9-(c-climÉthylaminopropyl)-thioxanthÉnol-(9) fondant à   133-1340   C, que l'on transforme par traitement avec de l' 
 EMI21.2 
 oxychlorure de phosphore en 1-méthyl-4-méthoxy-9-(w-ùiméthyl- aminopropylidène)-thip,xanthènc-- du point d'ébullition 177-180  C/ 0,03 mm. 



   Exemple 17 
 EMI21.3 
 En partant de 1-méthyl-4-chloro--thioxanthone et en travaillant suivant l'exemple 5, on obtient le 1-méthyl-4- chloro-9-(w-diméthylamimopropyl)-thioxanthÉnol-(g) fondant à par traitement/ 150  C, que l'on   transforme\avec   de l'oxychlorure de phosphore 
 EMI21.4 
 en 1-méthyl-4-chloro-9-(w-Jimàthylaminopropylidène)-thioxan-   thne   du point d'ébullition 174  C/0,009 mm. 



   Exemple 18 
 EMI21.5 
 En partant de 1-chloro-4-méthyl-thioxanthone et en travaillant suivant l'exemple 5, on obtient le 1-ahlor.o-.-mc- thyl-9-(w-dimdthylaminopropyl)-thioxanthénol-(9) fondant à 137o C, que Ion tranforme par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore en 1-chloro-4-mÉthyl-9-(w-ds.mthylaminopropyliclne)- thioxanthène du point d'ébullition   1720   C/0,05   mm.   

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



   Exemple 19 
En partant de 2-chloro-7-mehtoxy-thioxanthone et en travaillant suivant   l'exemple   5, on obtient le 2-chloro-7-méth- 
 EMI22.1 
 oxy-9-( w-diméthylr.minopropyl ) -thioxan.thénol-( 9 fondant à 162- 1640 C, que l'on transforme par traitement avec de l'oxychlorure de phosphore en 2-chloro-7-méthoxy-9-(M-dimëthylaminopropylidene)-< thioxanthène du point d'ébullition 198  C/0,05 mm. 



  Exemple 20 
En partant de 2,7-dibromo-thioxanthone et en travail- lant suivant l'exemple 5, on obtient le 2,7-dibromo-9-(w-dimé- thylaminopropyl)-thioxanthénol-(9) fondant à 209-210  C. 10 g de la base obtenue sont chauffes pendant 4 heures au reflux avec 80 cc d'anhydride acétique. L'anhydride acétique est séparé par distillation dans le vide,   le   résidu est trituré avec de la soude caustique et la suspension alcaline est extraite avec du chlo- rure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène réunis sont séchés sur du sulfate de sodium; après élimination du sol- vant, on recristallise le résidu cristallisé dans de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 8 g de   2,7-dibromo-9-(w-diméthylamino-     propylidène)-thioxanthène   fondant à 109-110  C.

Claims

Revendications 1) Procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de xanthène, caractérise par le fait que l'on fait réagir une xanthone ou une thioxanthone, qui peuvent être substituées par des groupements alcoyles, aralcoyles, aryles, alcoxy, aralcoxy aryloxy. alcoylthio,.aralcoylthio, arylthio, halogéno et/ou par des groupements protégés acyles, amino, hydroxyles et/ou carb- oxyles, avec un composé organométallique non-aromatique por- tant un groupement amino tertiaire et dont le groupement orga- nométallique contient plus que 2 atomes de carbone, que l'on hydrolyse le produit de réaction, que l'on élimine les groupe- ments protecteurs éventuellement présents et, le cas échéant, que l'on traite avec un agent de déshydratation.

2) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que les bases obtenues sont transformées en leurs sels d'addition d'acide ou quaternaires.

3) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise comme composé contenant un groupement aminé tertiaire un compose dialcoylaminoalcoylmétallique par exemple l'halogénure de dialcoylaminoalcoylmagnésium.

4) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé <Desc/Clms Page number 24> par le fait que l'hydrolyse du produit de condensation obtenu lors de la réaction de la xanthone ou de la thioxanthone, qui peuvent éventuellement être substituées, avec l'organométal- lique est effectuée avec du chlorure d'ammonium dans de l'eau.

5) Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on.utilise de l'oxychlorure de phosphore comme agent de déshydratation.

6) Procédé suivant la revendication 1, caractérise par le fait que les stéréoisomères des dérivés de xanthène ob- tenus de la formule générale EMI24.1 dans laquelle B représente le radical monovalent d'une amine tertiaire, Z un atome d'oxygène ou de soufre, R et Q deux substituants différents quant à leur position et/ou leur constitution, et x un chiffre.de 2-6, sont séparés les uns des autres par des méthodes connues, par exemple par cristallisation fractionnée. <Desc/Clms Page number 25>

7. Les produits obtenus suivant le procédé des revendi- cations 1 à 6.

8. Les 9-xanthénols et les 9-thioxanthénols, portant chacun en position 9 un radical organique non-aromatique substi- tué basiquement, ainsi que leurs dérivés substitués dans le noyau par des groupements alcoyles, aralcoyles, aryles, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, alcoylthio, aralcoylthio, arylthio, halogéno, acyles, amino, hydroxyles et carboxyles ; bases obtenues par déshydratation de ces produits; ainsi que les sels d'addition d'acide et les sels quaternaires de toutes ces bases.

9. Un composé de la formule générale EMI25.1 dans laquelle B représente un radical aminé tertiaire monovalent, Z un atome d'oxygène ou de soufre et y un chiffre de 3-7, et ses dérivés substitués dans les noyaux par des groupements alcoyles, aralcoyles, aryles, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, alcoyl- thio, aralcoylthio, arylthio, halogéno, acyles, amino, hydroxyles et carboxyles, ainsi que les sels d'addition d'acide et les sels quaternaires de ces composés.' <Desc/Clms Page number 26> 10.

Un composé de la. formule générale EMI26.1 dans laquelle B représente un radical aminé tertiaire.monovalent, Z un atome d'oxygène ou de soufre et x un chiffre de 2-6, et ses dérivés substitués dans les noyaux par des groupements alcoyles, aralcoyles, aryles, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, alcoyl- thio, aralcoylthio, arylthio, halogéno, acyles, amino, hydroxyles et carboxyles, ainsi que les sels d'addition d'acide et les sels quaternaires de ces composés.

11. Un composé de la formule générale EMI26.2 dans laquelle B représente un radical amino tertiaire monovalent et Z un atome d'oxygène ou de soufre, et ses dérivés substitués dans les noyaux par des groupements alcoyles, aralcoyles, aryles, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, alcoyl- thio, aralcoylthio, arylthio, halogéno, acyles, amino, hydroxyles et carboxyles, ainsi que les sels d'addition d'acide et les sels quaternaires de ces composés. <Desc/Clms Page number 27>

12. Un composé de la formule générale EMI27.1 dans laquelle B représente un radical aminé tertiaire monovalent et Z un atome d'oxygène ou de soufre, et ses dérivés substitués dans les noyaux par des groupements alcoyles, aralcoyles, aryles, alcoxy, aralcoxy, aryloxy, alcoylthio, arylthio, aralcoylthio, halogène, acyles, amino, hydroxyles et carboxyles, ainsi que les sels d'addition d'acide et les sels quaternaires de ces composés. EMI27.2

13. Les 2-halogéno-9-(w-diméthylaminopropylidéne)- thioxanthènes.

14. Les formes stéréoisomériques des 9-x1nthènes et 9-thioxanthènes décrits aux revendications 8,10, 12 et 13, substitués asymmétriquement dans les noyaux.

15. Utilisation des nouveaux dérivés de xanthène des revendications 7 à 14 comme médicaments possédant une action potentialisante de la narcose et comme agents adrénolytiques, sédatifs, antihistaminiques, antipyrétiques et hypodermes.