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composés ttrcyc11ques. ? -
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La pré34*inventior concerne des composés diéniques #tétracycliques de àÀîe8Se de ceu*x décrits dans le brevet principat nO 600.244 o/Îàà3 le brevet r" 614.33?, ainsi que des procédés pour les pi4pàrer, Les codf suivant l'invention sont ceux de formule
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où l'un des symboles n représente, un groupe méthyle au éthyle et l'autre un atomp d'hyène, hl représente un groupe n-alkyle de
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1 à 4 atomes de carbone, 1{2 représente i iitome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle, et Y représenté in groupe carbonyle,
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carbonyle cétalisé, hydroxrjaéthylène oc acyloxyaéthyléne. ttl représente de préférence un groupe ;néthyle ou éthyle, et l'un des syrnboles n représente de p:
lférence un groupe méthyle en position 6 ou 7, l'autre représenta t un atome.d'hydrogène.
R2 représente, de prérérenc.;, un groupe alKyle inférieur,' par exemple méthyle. Des exemples d'autres groupes que R2 peut
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représenter sont les groupes éthyle, n-pro,pyle, acétyle et propio- nyle. De préférence, le groupe carbonyle cétalisé que peut repré-
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senter Y est un groupe aldylènediomzthylène, par exemple éthylenedioxyméthylène. Un groupe acyloxyaétliyléne typique est un 1 groupe acétoJÇ{:néthylène- -- -
Ces composés peuvent être préparés.par des procédés du type de ceux décrits dans le brevet principal,et dans les brevets n 614.337 et 632.349.
Ainsi, des composés où,Y représente un groupe carbonyle peuvent être préparés par cyclodéshydratation, dans des conditions acides, de composés correspondants de formule :
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Les composés dans lesquels Y représente un groupe hydroxyfnéthylëne ou carbonyle cétalisé peuvent être préparés par réduction ou cétalisation des composés carbdnylés correspondants, par exemple à l'aide d'uh borohydrure alcalin ou d'un autre hydrure métallique, ou à l'aide d'un glycol et d'un catalyseur aéide, respectivement.
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Le groupe hydroxyrnéthylène peut être transformé en groupe acyloxy- méthylène par estérification à l'aide d'un agent d'acylation, comme le chlorure d'acétyle ou l'anhydride acétique.
Les composés suivant l'invention sont des intermédiaires
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intéressants pour la synthèse totale des stéColdes par des pro- cédés analogues à ceux décrits dans le brevet principal et dans
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les brevets n"600.25,et F bt,1.696.
L'invention est illustrée par les exemples suivants, .dans lesquels les températures sont données en C et les pressions '
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en mm de mercure, les données à'abso'rption infrarouge indiquent. les positions des maxima en cm , et les données d'absorption dans l'ultraviolet indiquent les positions des maxima en m/u, les grandeurs entre parenthèses étant les coefficients d'extinction
Moléculaire à ces'longueurs d'onde. ' ' EXEMPLE 1. -
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Une solution de :
1--aéthoxyr-cétophénone (100 g) et de ' broiaoacétate de méthyle (153 g) dans le benzène (450 ca3) est ajou- tée, goutte à goutte, à un mélange de zinc activé lavé à l'acide (67 g), de bromactate de méthyle (5 cm3) et d'un cristal d'iode dans 'le benzène (20 cm3), avec un débit provoquant un reflux modéré.
Après la fin de 1-',addition, le reflux est poursuivi pendant 1 heure, puis le mélange est refroidi et versé dans un mélange de glace et d'acide sulfurique aqueux à. 10%. La couche benzénique est séparée, lavée et séchée, puis le solvant est évaporé et le résidu est distillé pour, donner, après une fraction de tête contenant les
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produits de départ, du 3-hydroxy-3-m-méthoxy-phényl-butanoate de méthyle (120 g, point d'é,zilition 14U /0,65 mm).
Ce bui,no.t4 (116 g) dans l'acide acétique (1 litre) est agit.é avec du. charbon à 10;*' de palladium (20 g) en atmosphère d'hydrogène. L'absorption d'hydrogène s'interrompt sensiblement après consommation de 12,5 litres d'hydrogène. Le catalyseur est
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séparé par fiitragian, le solvant est évaporé et le résidu est distillé pour donner le 3-¯q-.néthoxyghénylbutanoate de méthyle (112,4 g) P.Eb. 19--142 /5 ram, n26 Z,,5060; absorption IR : 1740. Ce dernier butànoate (112 g) dans l'éther , (500 cm3) est
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ajouté lentement à une suspension agitée d'h;,drure deilithiun. aluminium (40 g) dans l'éther (500 cm3).
Le mélange est chauffé au reflux pendant 30 minutes, puis refroidi et décomposé par addi-
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tion de méthanol et d'eau. Le précipité obtenu est dissouslèar addition d'acide sulfurique à 10%. la couche éthérée est séparée
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et la couche aqueuse est extraite à l'aide d'éther.
Les extraits, séchés et lavés sont'évaporés et le résidu est distilla pour don-
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ner le 3-(-métt'iophénvl)butane-1-ol (84 g), P.Eb. 118-1210/o,4 mm,, N21 1,5260; ultraviolet UV: 274 (1. 800), 285 '(1.650); absorption IR : 3280, 1600.. ;
Ce butanol (84 g) dans le benzène (1.25 cm3) est refroidi à 0 et additionné, goutte à goutte, d'une ¯solution de tribromure
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de phosphore (55 g) dans le benzène (100 cm3), de façon que la t-.-.ip6-e-Lt:ure iu mélange n'excède pas 50. Le mélarige est alors chauffé à 600 pendant 3 heures, refrold4-et versé dmi-9-d-e-là glace, puis la ccuche organique est diluée avec de l'éther, séparée,
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lavée avec de l'hydroa:y9e de odium aqueux 3N, puis avec de l'eau et séchée.
Le solvant es!, allmir.o et le résidu est distillé pour donner le bromure de 3--éthoxyphényl)-n-butßlf,Ï (92,8' g), P.Lb. 100-104 /O,ls im, n4 1,5420; absorption 1 ; 1600, 790, 680. : Du sodium il?,5 g) est ajouté lentement par fragments à une solur; r g..tëe d'am.aoniac liquide (750 em 3 dans laquelle passe uri courant rapide d'âcç;lèze, le débit étant tel qu'il n'apparaisse aucune coloration bleue. Le bromure'de 3-L-méthoxj- phényl)-n-butyle (84 g) dans le tétrahydrofuraride est alors ajouté rapidement au mélange bien agité et après 22 heures le mélange est décomposé à l'aide d'eau. -Le produit est repris dans l'éther et la solution éthérée est lavée, séchée et débarrassée du solvant
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par évaporation.
Le résidu est distillé pour dor#ier le 5-(m-méthoxyphényl)hex-1-yne, (56,6 g), P.Eb. 84-95 /0,35 muf Il n 25 1,5193; ' absorption 111 ¯ 370, 2110, 1600. fi Un mélange de l'hexyne (56,6 g) , d'eqf (17,5 on"'), de formallne 40p (38,5 5 cm3) , de diéthylatiaine (40 d'acide acét3que (19 cm3), de dioxanne (175 cm3) et de chlorure cuivreux (1 g) est chauffé à 70 C pendant 16 heures en atmosphère d'azote. La solution refroidie est nlcalinisée à l'aide d'hydroxyde de
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sodium aqueux à 10À, puis extraite deux fois à l'aide d'éther.
Les extraits éthérés sont lavés avec de l'eau, filtrés et extraits à leur tour à l'aide d'acide chlorhydrique 4N, puis les extraits
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acides sont alcalinisés à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à>. '"--f 10% et extraits à l'aide d'éther, après quoi les extraits éthérés
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sont lavés avec de l'eau, de la saumure et séchés. L'évaporation
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du solvant et la distillation du résidu donnent le 1-diéthylauino- 6-(q-méthoxyphényl)itept-2-yne, (79,5 g), P. Eb. 135-40 /0,2 mm, nD5 1, 5116.
Le;amine acétylénique (13,6 9) est dissoute dans l'acide sulfurique aqueux à 10 (40 cm 3 et agitée avec du sulfate mercurisque (0,69 pendant 2 heures à 700. La solution refroidie est '\ filtre .alca7.iniséé à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux à 10,Z . et extraite à l'aide dl'éther puis les extraits lavés et séchés . sont évapores pour donner un résidu, brut de l-diéthylaaino-6-(a- mëthoxyphényl)hepane-3-one La distillation lente de cette céto- aminé à 145 sous.?l2 mm conduit à une élimination partielle de diéthylamine, et donne de la 6-(m-méthoxyphényl)hept-l-ène-3-one (la g) contenant .environ 10 de la cétoaminè (azote trouvé: 0,,5;o')i absorption Ifs: 16Ô0: Le produit est 'chauffé au reflux avec de la 2-raéthylcyclopentne-1,3-dione (7 g) dans llhyl.-ayde de potassium méthanolique à 0,12o/ (50 cm3) pendant 16 heures.
L'iscièrent à
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,l'aide d'éther donne, sous la'foi-,ze,d'un urodùlt gommeux, la 2-(6-1-.q'-Méthxyphinyl-31-oxcheptyl)--'-:adthyleyclogentane-1.3-dlone (13 g. Ce produit de la condensation de Michael est chauffé au reflux dans le beazàne (50 71 contenant de l'acide .2-toluène sulfonique anhydre (à partir du aonchydrate 4 g) pendant 15 minu-
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tes, avec élimination continue de l'eau.
L'isolement à l'aide
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d'éther donne unegomme qui est distillée à une température à . bain de 200 à 220*,sous 0,1 =,pour, donner une substance vitreuse rose pale qui est, trityrée avec du méthanol, après quoi les cristaux
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formés sont recueillis par filtration et se révèlent être les
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' épimé re 6a- et 6- -de la (+) -3-métloey-6-mé thyloestra-l, 3, 5 (10) , 8,14-pentabne-17-?n,e (5,8 g), P.F. 810-950; UV : 314 (27.800); IR 1739.
Un d e s 4 épimé res (2,5 g),P,F.101-104 ; UV: 314 (27.000),est séparé par deux recrizlisations dans le méthanol et
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le résidu provenant des liqueurs-mères de la première recristalli-
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sation est repris dans le méthane . et abandonné jusqu'à ce qu'il donne des cristaux qui se déposer , et qui sont recueillis par fil-
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tration c, riuis recristallisés érilement dans le néthanol pour donner le second épimère (0,04 g P.F. 100-103 ; avec abaissement ' du point de fusion par mélange a\.:c le premier épimère; UV 314 .800) ..
JLXMPLE 2.- La cyclodéshydr'atation de la tricétone de l'exeinple 1 bzz est répétée en utilisant60''j de la tricétone et du benzène (,30 cm3) ainsi que de l'acide -toluène'sulfonique (18,5 g). Le.. j.7oduî't brut isolé est,distillé sous, pression réduite pour donner . une gàà4qui est recristâlli'sée dans le."méthanol pour donner . ..Il,1 2.3 g d;'un produit cristallin, P.F. 7 5-90". Des recristallisations répétées dans le néthanol donnent 1.". !)-3-mét.noxy-6-méthyloestra- 1,3,5(10),8,14-pentaènejl?-or.e (il g), P.F'. 112-115 .
On peut i'soleD des liqueurs-mères d6 la première recristallisation. l'épimére 6a (0,2 g); PIF 109-1110, avec abaissement du point de fUsion en présence de lépimère 6p< " EXEMPLE 3.- , De l'acide 6-m.-sdthoxyphénylhept-l-ene-3-one (35,5 g contenant 10 de 1-diét'ylamino-b-n-mztho.rphénylheQtane-3-cne) est chauffé au reflux avec de la 2-éthylcclopentane-1,3-dione (24,1 g) dans une solution méthanolique d'hydrojcyde de potassium à 0,12,b (100 ça ) pendant 18 heures. La majeure; partie du méthanol est chassée sous pression réduite et un mélange,<de volumes égaux d'éther et de benzène (125 cm3) est ajouté.
La solution est lavée
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tour à tour avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 5: de l'eau, de l'acide chlorhydrique à 10 et de la saumurq, puis séchée et évaporée pour donner comme,résidu le produit d'addition gommeux de la tricétane, à savoir la 2-éthyl-2-(b'-;n-mthoxyphényl-3'-oxo-. lieptyl)-cyclapentane-1,3-diore, (53,3 g); absorption Ih 1725.
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Le produit d'addition est chauffé au reflux pendant 20 minutes
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avec de l'acide 2-to.Luèrié.u' bzilque monohydrat (15 g) dans le benzène (600 cm3) avec sépa4.tiorn continue de -leau. La solution.
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refroidie est lavée avec de L'eau, puis séchée, et le solvant est w éaporé..
La goth-ne rouge, résiduelle est distillée pour donner la (+)-13-éthyl-3-mét.'o=-b-aéthylgona-1,3,5(10),8,14-pentaène-1?- one sous la forjie d'une gomme (38 g, mélange des épimères 6a et
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, P.Eb. 180-200" (temp. du bain)/0,003 mm, UV: 311 (27.200); IR : 1740. ;, Exr.p,E 4. - .< ''' Du .3-;n-métho?yben2yl but-2-énoate d'éthyle (2 g, Horil, ! Hànacka & Tamura, Chem. and Ind., 1962, 1243) dans l'éthanol (8 CM3) est agité dans l'hydrogène 'avec du charbon palladié à 10% Il (0,5 g) jusqu'à fin d'absorption' de l'hydrogène (250 em3). Le cata-
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lyseur est séparé par filtration, le solvant est évaporé et le
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produit brut est dissous dans la méthanol (20 CM3) contenant de l'hydroxyde de potassium (2 g) puis chauffé au reflux pendant 2 heures.
De la'eau (40 em3) est ajoutée à'la solution refroidie
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-qui est lavée.avec de l'éther, puis la solution aqueuse est,
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acidifiée et extraite à l'aide diéther, et les extraits éthérés lavés et sèches sont évaporés pour donner l'acide 3-m-méthoxybenzylbutanolque scus la forme d'une gomme (1,5 g). Cet acide est agité avec du chlorure stannique (2 c /1' pendant 1 heure à 100 C. De l'acide chlorhydrique à loi,, glscà (20 cm3) est ajouté, au mélange de réaction refroidi et-l'liuil obtenue est lavé(., par décantation
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pour être débari-&ssée du chlcir4. stannique, ui.-çreprie dans !' l'éther et lavée avec de 1 ehy 1 roxyde de sodium à .1 0; (20 3),, puis encore avec ce l'esu, et séchée. Le résidu obtenu par évapc)ration est dissous dans le bt'.xëne et la solution ot filtrée sur de l'alumine '(5 9).
L'évapora jn du filtrat et sa iccristallisa- tison dans un mélange d'éther e d'éther de pétrole d011ant la 6-méthoxy-3-mthyl-1-tétralone. , ),75 g), 1-.F. 70-71,5'; (Trouvé: -C, 76,J,; H, '1, 6. Cale. pour Cj 2. , ,, 2 : C, 75,8; fI, 7,4; .
La o-aéthoxy-3-cëthyl-' tétralcne (2,5 g) dms le tétra- hydrofuranne ,(15 c:n3) est ajoutée 30 minutes à une solution agitéel de chlorure de vinyl-magnésium (3,- ;, à par tir de 0,86 g de maignésium) dans le tétrahydrofLrdnn (15 c=3)@ la solution est
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, * ....,, < , , , alors agitée pendant 1, heure à la température ambiante, pui . 1 =-', f;.. 1 .. '-:' .. ,i versée sur un mélange de glace pilée et de chlorure d'4moiùm,.ï,e \ mélange est extrait l'aide d'un nelangé de volumes, égaux à'thermélange' est extr1t lfade ' ' . - , - . , , :a,x;'.'.f,)'l , et de benzène, puis les extraits sont laVôs' abeo une $OU10 'eu;l. se saturée de chlorure d'ammonium, puis avec de la saumure ;
et , j , t.
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séchés, et le solvant est évaporé pour donner, sous forme d'une'
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huile, le 6-méthoy-3-aéthYl-1-vinyl-1-térâlol (2,9 g); H : 3350, x 1 . .i ..;.
3000, 1600, 1500...' ' ' ¯ à Le- 6-méthor-3-néthyl.1-vinyl-1-tétralàl r (2 > 9 ' g) et de- . "i 2-éthjflcyclopentane-1,3-dione (1,6 chauffés ;au ' ' l!. 2-éthyleyclopentane-lj3-dione (l6 g) sont chaurés;au reflux pendant 6 heures dans du méthanol (6 CU13) contenant de l'hydroxyde <'. , ' de potassium (10 ag).
Le . ;:.:c.ge de réaction est concentré à petit tvolume, puis additionné d'éther (15 cm3). et:. de benzène :(15 c:n3)-" '. -.' 1 ...:r..' . ..""! et filtré ensuite, puis 1,e filtrat est lavé. séché et évaporé pour. : 1. - . ¯ donner une hu1.1,,:, gui est .recristallisée dans 1 méthanol': (2 g) .. '..Ii J Trois nouvf' les recristallisations dans le méthanol donnent la.! =)1
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13-éthyl--,-:aéthoxy-?-méthyl-8,14-secogona .,3,5(10),9(11-tétaène-= 14, 17 -dione (0, 638 g) , P.jF. 7b, 5-80 ; UV- : 167 (lg: b00) ;' Ih: ^ 880, ¯ 1720, 1235, 1040; 16'l î '&l' é ' C, 77,1; H, 8)1/ Cale...pour C21Hb3 j C, ?', 3; H, 8,0).. .
A une solution. anhydre décide .µ-tJ1uéne-sulfonique i " ' µ ; . ' -'' '3' '' j (à partir du monohydrate, 0, g) dans le benzène (5Q '3) on ajoute ' le séco (composé ci-dessuv (I g) et on agitéx.' le, mélange à la tenpé- .., . rature ambiante pendant 15 heures. La solu't1an est lavée, séchée et évaporée pour dponner,, sous :la forme ':i'tlfe gomme brune, la
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(+)-13p-éthyl-3-métho-?-aéthylgona-13,,50),8,14-penaène- t 17-one (0,8 g) distillent à 160 /0,002 mm Hpur donner .une gomme . t j visqueuse de couleur pc.i.lle; UV : 313 (28.QpO). 'J" F.
CE'I?LE 5. - :i - , f " A de la (+ -) .13-éth Y 1 -métho xy 6-méth , y 1 & on-1 .3W(1 0 > 8 , >.,:, 14-pcntaène-1?-one (0 g) dans le méthanol' (4Ó'cm3) on ajoute du borohydrure de sodium la,± g), ce qui provoque l'Ébullition SpOt tanée du mélange qu'on w rse après 30 minuter d'agitation dans de<
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l'eau, puis qu'on extrait à l'aide d'éther; après quoi on éVÁpo:e , .
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les extraits séchés pour obtenir sous la forme d'une Comme orange
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le (+)-13-éthyl-3-méthoxy-6-mc thylgona-1,3,5(10),8,14-pcntsèr.e-. 17p-ol (0,35 g) UV: 312 (23 lE.: ); IR: 3350, 1600,1260.
Cette gomme se solidifie par abandon jusqu'au lendemain à 0 et
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est recristallisée dans 13éth:nol aqueux à 95p pour donner le produit cristallin (0,1,g),. P.F. 92-94"; UV : z312 (30.000). EXEMPLE 6.-
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De la 2-éthyl-2-(6'-m-aéthoxyphcyl=3'-oxoheptyl)-cyclopentur.e-1,31-dione;(39,? g) dans le benzène ;(50 'cm3) contenant . de lucide .2-tgluène sulfonique monohydratà (11 g) est chauffée ! Jusqu'à ce qu'on ait recueilli dans un piège de De'unk gtark 2 équivalents polécalÀi 'Q d'eau. La () -13-é;thyl-3-métho- z 6-méthylgona;h3,5(ld),8,14=pentaène-17-one brute obtenue zist additionnée dlothylène-glycol (50 cm3) et ]ja solution est chauffée au reflux pendant 16 heures.
L'isolement à l'aide d'éther donne un' produit qui est purifié en le reprenant dans l'hexane et en le filtrant à plusieurs reprises sur de la terre à foulon activée, puis en évaporant la solution et en recristallisant le produit dans,
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l'éthanol poua'obtenir le () -13,fi-é,thyl-17 - à'; -é thylénedioxy-3-n6- thoxy-b-méthylona-1,3,5(10),8,74-pentüène (16,8 g), P.F. 116-1190 porté par une eutre rECrist211isation à 120-122 ; UV : 312 (31.000); IR pas d'absorption cétonique entre 1740 et 1700.
EXEMPLE 7. -
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De la ()-13-étny:--méthox,-7-méthylgona-1,3,5(10),8, 1,4-pentaène-l'-one (2 g) est chauffée au 'reflux avec de l'acide p-toluène-sulonia,ue (0,4 g) et ;de l'étftylène glycol (30 cm3) dans le benzène (300 cm3) pendant 16 heures en utilisant un piège de Daan etStark pour séparer l'eau. La solution refroidie est lavée, séchée,,et évaporée pour donner une gomme qui est recristalli-
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.sée dans le méthanol pour donner le ()-13P-éthyl-17,17-éthylënediopr-3-métho cy-7-méthylgona-1,, 5 (10),8,1,-pentaène (0,86 g), P.F. 126,5-129 ; UV : 313 (30.400); IR : 1600, 1505, 1240, 1165.