BE658392A - - Google Patents

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BE658392A
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
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Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 



  " Nouveaux dérivés de   tétrahydronaphtalène   et leur procédé de préparation" , et accordée sous le n  définitif 638392. 



   Nous vous prions de noter que le texte de la description déposé à l'appui de la demande de brevet en rubrique doit être rectifié comme suit ;   @ - A   la page 5  ligne   2 de l'exemple 2, il faut   lite :     "amino-   
 EMI1.2 
 5,,7,$-tétrahydro--acdtonaphtoneto   @ - A   la page 8, lignes 6 et 7, il faut lire"acide   halhydrique"-   et non pas :   Il acide     anhydrique"   .

Claims (1)

  1. @ - A la page 8, ligne 3 de la revendication 4, il faut lire : EMI1.3 tamino-1-(5,6,7,8-tétrahrdro -naphtyl)-éthanol't.
    Nous vous prions de bien vouloir verser la présente lettre rectificative au dossier de la demande, d'en délivrer une copie à toute personne désirant obtenir une copie complète du brevet et d'en annexer une copie/imprimée du brevet. à la copie Ci-joint 15,- fra en timbres fiscaux en vue du paiement de la taxe perçue pour les régularisations de l'espèce.
    Veuillez agréer, Messieurs, nos salutations distinguées.
    "Nouveaux dérivés de tétrahydronaphtalène et leur procédé, de préparation..* La présente invention est relative à deux nouveaux dérivés de tétrahydronaphtalène, présentant une activité thérapeutique particulière, ainsi qu'au procédé de préparation de ces dérivés, Les nouveaux composés suivant la présente intention sont obtenus par condensation de la alpha-bromo-5,6,7-8-tétra- hydro-2-acétonaphtone respectivement avec de la butyl secondaire . <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 amine et avec de la cyoloexylamine, et ensuite hydrogénation de la alpha-butyl secondaire amine-5,6,?,8- tétrahydro-2-acéto- ¯',¯ naphtone et de là alpha-c)!:
    clohe18mine-.5 t6,? ,8-tétrahydro-2- I\!ï'un acétonaphtone que l'on a ainsi obtenues reppectivementt2-butyl secondaire amino-1-(,ô,7,8-tétxahyâro-2-naphtyl)-énol et un 2-cyclohexylamino-1- (5,6,?,8 - tétrahydro-.2-naphtyl)-é&nol, ' :,> : Par la présence dans la molécule de deux centres @ EMI3.2 d'asymétrie, le 2-butyl secondaire amino - 1-f5,6,Q,8-tétrahydro-2.,.' naphtyl)-éthanol, que l'on obtient normalement dans la synthèse, est constitué par un mélange de deux couples de diastéréoisomères.
    On a aussi trouvé que les quatre stéréoisomères peuvent s'obtenir séparément à l'état pur, en.employant dans la condensation un seul des deux antipodes de la butyl secondaire amine, et en séparant successivement les deux stéréoisomères se formant dans l'hydrogénation, et ce par cristallisation fractionnée grâce à des solvants convenables. On obtient ainsi à partir de la B-butyl secondaire amine, le (+) - et le (-) - 2 - S - butyl secondaire amino - 1 - (5,6,7,8 - tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol et, à partir de la R-butyl secondaire amine, on obtient le (+) - et le (-)-R-butyl secondaire amino-(5,6,7,8-tétrahydro- EMI3.3 2-naphtyl)-éthanol .
    Les iouveaux composés ainsi obtenus peuvent ,#. être emplyés tels quels en pharmacie ou sous la forme de leurs sels avec des acides non toxiques convenables, ou avec des acides doués en eux-mêmes de propriétés thérapeutiques utiles.
    Pour la première phase du procédé, à savoir la conden.. EMI3.4 sation entre la alpb:a-bromo-5,6,?,8-tétrahydro2-acétonaphtone et } EMI3.5 Ajoute 1 mot.
    Approuvé, une amine, on opère normalement entre 0 et 2500. ; comme sol vanta t- ''- on peut employer les éthers, les alcools,les cétones, etc. ; EMI3.6 habituellement, on préfère l'éthepéthylique. On emploie usuellement, un excès de l'amine comme accepteur de l'acide chlorhydrique qui se forme dans la réaction. <Desc/Clms Page number 4>
    Une fois que la réaction est terminée, on filtre le bromhydrate de l'amine et on sépare du filtrat le produit désiré, en évaporant le solvant et l'excès d'amine qui n'a pas réagi, en dissolvant le résidu ainsi obtenu dans des solvants par exemple appropriés (/de l'éther ou de l'acétone), et en traitant avec un 'acide minéral (par exemple du gaz chlorhydrique) pour obtenir le chlorhydrate substitué de la alpha-amino-5,6,7,8- tétrahydro-2-acétonaphtone.
    Dans la seconde phase du procédé, à savoir la phase d'hydrogénation, on opère entre 0 et 30 C, en solution alcolique de préférence dans de l'alcool éthylique, et à une pression comprise entre 1 et 8 atmosphères, en présence d'un catalyseur convenable.
    Le catalyseur préféré est constitué par du charbon palladié, bien qu'il soit possible d'employer d'autre catalyseurs, tels que, par exemple, le platine et le nickel Raney.
    Lorsque l'absorption de l'hydrogène calculé est terminée, on filtre le catalyseur et on évapore la solution, on purifie le résidu par cristallisation dans un solvant opportun, tel que, par exemple, ;'alcool, l'alcool mélangé avec de l'éther, 1 acétone et l'acétate d'éthyle.
    La réaction d'hydrogénation peut également être effectue! avec d'autres agents hydrogénants, par exemple, le borohydrure de so@um ou l'isopropylate d'aluminium en présence d'alcool isopro- pylique.
    Les nouveaux produits suivant l'invention comblent une lacune dans le domaine de l'emploi des médicaments antagonistes des amines adrénergiques, car ils possèdent une activité inhibitrice spécifique sur les agents bêta adrénergiques. EMI4.1
    : Ajouté 26 mots. L'intêrgt pharmacologique thérapeutique des prépara- A nnrouv8, i / tions pharmaceutiques ayant des propriétés inhibitrices sur les tions pharmaceutiques ayant des propriétés inhibitrices sur les agents bêta adrénergiques est prouvé par de nombreuses recher- ches cliniques et expérimentales qui ont mis en relief l'impor- tance des catécholamines dans de nombreux états patologiques <Desc/Clms Page number 5> et, en particulier, dans les arythmies cardiaques et dans les cardiopathies ischémiques.
    Les nouveaux composés présentent une activité spéci- ,tique et. inhibitrice élevée sur les - agents bêta sans effet secondaire et avec une faible toxicité.
    On a encore trouvé que, parmi les composés nouveaux, les stéréoisomères levogyres séparés des stéréoisomères dextro- gyres, comme décrit ci-dessus, présentent une activité pharmaco- logique beaucoup plus élevée et, en conséquence, un rapport thérapeutique plus favorable.
    Les nouveaux dérivés tétrahydronaphtaléniques décrits - sont de ce fait de nouveaux agents thérapeutiques intéressants indiqués pour le traitement et la prophylaxie des maladies coro- nariennes et des troubles du rythme.
    Pour l'utilisation pharmaceutique, les nouveaux produits peuvent être combinés avec des exipients convenables pour l'administration par voie bucale sous la forme de comprimés, de capsules, etc., ou bien dissous dans des solvants convenables pour injection intra-musculaire ou intra-veineuse, ou encore incorporés dans un véhicule approprié sous forme de suppositoires.
    En outre, les nouveaux produits de prêtent utilement. à une association avec des substance ayant une'activité sédative,. par exemple avec de l'acide phényléthyl barbiturique ourses , analogues, avec le méprobamate, la réserpine, etc.
    EXEMPLE I A une solution de 120 gr, de alpha-bromo-5,6,7,8- . tétrahydro-2-acétonaphtone dans 700 cm3 d'éther anhydre, on ajoute à 15 C 74 grammes de butyl secondaire amine dans 200 car d'éther anhydre. On maintient le mélange à 20 pendant 15-20 heures, on filtre, on évapore sous vide le solvant et la butyl secondaire amine en excès.
    Le résidu est dissous dans de l'éther anhydre et on l'acidifie avec du gaz chlorhydrique sec. On obtient ainsi <Desc/Clms Page number 6> après cristallisation dans de l'alcool-éther, le chlorhydrate de.4 EMI6.1 alpha-butyl secondaire amino-5,6?;8-tétrahydro.2-actonaphtona ayant un point de fusion de 182-184 C.
    Lorsque) dans la condensation, -,'.'on utilise la 8-butyl secondaire amine on la R-butyl secondaire amine, on obtient respectivement le chlorhydrate de S ou de R-butyl secondai., EMI6.2 re amino-5,6,7t8-tétrahydro-2-acétonaphtone, ces deux chlorhydrates ayant un point de fusion de 182-184 0.
    EXEMPLE 2 Une solution alcolique de 50 gr, de chlorhydrate de EMI6.3 alpha-butyl secondaire amino-5,6,7,8-tétrahydro-acétonaphtone est hydrogénée sous une pression de 2/5 atmosphère d'hydrogène en présence de 2 gr de charbon palladié à 10%.
    Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre et on évapore la solution. Le résidu, cristallisé deux fois dans de l'alcool-éther, fournit le chlorhydrate de EMI6.4 2-butyl secondaire ami.no-1-(5,6,7,8-tétrahydro-naphtyl)-éthanol ayant un point de fusion de 129-130 . Le produit ainsi obtenu est constitué par le mélange de 4 stéréoisomères.
    EXEMPLE 3 En hydrogénant, suivant la technique décrite à EMI6.5 l'exemple 2, la alpha-S-butyl secondaire amino-{5,6,7,8-tétrahydro- 2-acétonaphtone), on obtient un produit constitué par un mélange de chlorhydrates de (+) et (-) - 2 - S - butyl secondaire amino- EMI6.6 1-(5,6,7,8-tétrahydro-2 naphtyl) éthanol ; on dissout le mélange à chaud dans de l'acétate d'éthyle contenant 5% d'alcool et on laisse la solution jusqu'à cristallisation, à la température ambiante. On filtre les cristaux séparés et on recristallise deux fois dans de l'acétate d'éthyle.
    On obtient ainsi le chlorhydrate de (+) - 2 - S - butyl secondaire amino- 1 - (5,6,7,8 - tétrahydro-2-naphtyl)- éthanol, ayant un point de fusion de 170-172 C, une rotation [[alpha]] D20 = + 46,90 1%, alcool); en cristaux aciculaires. <Desc/Clms Page number 7>
    A partir du chlorhydrate, on peut obtenir, par déplacement avec de l'ammoniaque, la base qui présente un point de fusion de 61-62 .
    Les eaux.- mères de la cristallisation sont ensuite refroidies énergiquement ; on sépare ainsi une autre fraction EMI7.1 cristalline constituée du mélange de 2stéréoisomère9 que l'on peut mettre de côté pour l'utilisation par la suite dans un travail ultérieur, Les nouvelles eaux - mères sont évaporées jusqu'à siccité et le résidu, cristallisé deux fois dans de l'acétate d'éthyle, fournit le chlorhydrate de (-)-2-S-butyl EMI7.2 secondaire amino-l-(5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol qui bzz présente un point de fusion de 129-130 C, une rotation Le 1 20 = - 46 ( 1%, alcool), en cristaux lamellaires.
    A partir du chlorhydrate, on peut obtenir, par déplacement avec de l'ammoniaque, la base qui présente un point de fusion de 66-67 C.
    EXEMPLE 4 En opérant comme à l'exemple 3,mais en partant, au lieu du chlorhydrate de alpha-S- butyl secondaire amino- EMI7.3 5t6a?,8-tétrah9'dro 2-acétonaphtone du,,chlorhydrate de alpha- ¯,¯,/¯ . R-butyl secondaire amino-5s6,?,8,-tétrahydro-2-acétonaphtone , - on. - obtient . un mélange de stéréoisomèree qui par une séparation bzz analogue par critallisation fractionnée, f ournit les deux stéréo- isomères purs :
    le chlorhydrate de (-)-2-R-butyl secondaire amino- EMI7.4 w(56,7,8-tétrahydro--naphtyl ) - éthanol ayant un point de fusion de 170-1?Z*C, une rotation[et-3 2g - - 46,? (1%, alcool), en cristaux aciculaires, et le chlorhydrate de (+)-2-R-butyl secondaire amino-(5,6,7,8 - tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol ayant un point de fusion de 129-130 C, une rotation La] 20 - + 47 D (1%, alcool) en cristaux lamellaires. <Desc/Clms Page number 8>
    EXEMPLE 5 En substituant à la butyl secondaire amine de l'exemple 1, une quantité équivalente de cyclohexylamine, et en opérant de manière analogue, on obtient le chlorhydrate de alpha-cyclohexylamino-5,6,7,8-tétrahydro-2-acétonaphtone ayant un point de fusion de 231-232 C ( alcool- éther). **ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
    EXEMPLE 6 En hydrogénant le chlorhydrate de alpha-cyclohexylamino- 5,6,7,8-tétrahydro-2-acétonaphtone puivant la technique décrite à l'exemple 2, on obtient le chlorhydrate de 2-cyclohexylamino- 1-(5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol ayant un point de fusion de-178-17900 (alcool-éther), REVENDICATIONS 1.
    Procédé de préparation de dérivés du tétrahydro- naphtalène de la formule générale : EMI8.1 dans laquelle R représente un résidu butylique secondaire ou un résidu cydohexylique, et pour l'obtention des quatre stéréo- isomères théoriquement possibles, correspondant à la formule (I) dans laquelle R représente un butyle secondaire, ce procé- dé étant caractérisé en ce qu'on condense de la alpha-bromo- 5,6,7,8-tétrahydro-2-acétonaphtone avec de la butyle secondaire amine racémique, ou avec l'un ou l'autre de ses antipodes optiques.
    ou avec de la cyclohexylamine, on réduit la alpha-amino-5,6,7,8- tétrahydro-2-acétonaphtone substituée ainsi obtenue et un sépare éventuellement, par cristallisation fractionnée, à partir des sels, <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 les antipodes optiques de la 2-butyl secondaire amf.no-1(5a6ss té trahydro-2-naphtyl)-éthanol, 2. Procédé salivant la revendication 1, caractérisé en ce que la condensation entre la alpha-bromocétpne et l'amine est réalisée à la température ambiante,dans des solvants anhydres et avec un excès d'aminé dans le but de bloquer l'acide anhydrique qui se forme.
    3. Procédé suivant la revendication 1,caractérisé en ce que la réduction du groupe carbonylique en groupe alcoolique secondaire s'effectue grâce à une hydrogénation catalytique, de préférence sur du charbon palladié.
    4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la séparation des mélanges de (+)et (-) - 2 - S - EMI9.2 butyl secondaire amino-1-(5,6s?8-tétrahydro-naphtyl)-éthanol ' .,j ou des mélanges de (+) et (-)-2-R-butyl secondaire amino - 1 EMI9.3 "", ..>r,J.' ,' .
    (5,6,Q'8-tétrahrdro--naphtyl)-éthanol en les antipodes optiques . '" - 'l'/A\.-I .-( L< respectifs a lieu de préférence par une cristallisation frac-' )8 tionnée des chlorhydrates.
    5. A titre de produits nouveaux, les dérivés de la EMI9.4 5,6,7<8-tétrahydronaphtalène de la formule ; EMI9.5 dans laquelle R représente du butyle secondaire ou du cyclohexyle, et les sels pouvant être tolérés physiologiquement de ces nouveaux produits. <Desc/Clms Page number 10>
    6. A titre de composé , nouveau: , le (+)-2-S-butyl -2 . EMI10.1 secondaire am3,no-1-(59,7s8-tétrahydro-nahtyl)-éthaol et ses sels pouvant être tolérés physiologiquement, 7. A titre de composé nouveau,, le (..)-2-S-butyl EMI10.2 secondaire amino-1-(µ,6,?,8-Tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol et ses sels pouvant être tolérés physiologiquement, 8. A titre de composé nouveau:., le (-) - 2 - R- butyl secondaire amino-(5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol et ses sels pouvant. être tolérés physiologiquement, 9. A tire de composé nouveau, le (+)-2-R-butyl secondaire amino - (5,6,7,8-tétrahydro-2-naphtyl)-éthanol et ses sels pouvant être tolérés physiologiquement.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1568289B1 (de) * 1965-06-11 1970-02-19 Ciba Geigy 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan,seine applizierbaren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1568289B1 (de) * 1965-06-11 1970-02-19 Ciba Geigy 1-Isopropylamino-2-hydroxy-3-(o-methallyloxyphenoxy)-propan,seine applizierbaren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung

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