JPH06501262A - 新規な製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な製法 発明の分野 本発明は、ホルモチロールおよび関連化合物およびその誘導体およびこれらの化 合物の薬理学的および医薬的に許容し得るフマール酸塩および（または）溶媒和 物を製造する改良されたおよび簡易化された方法に関するものである。本発明は 、また、請求の範囲第９項に記載されたような新規な化合物に関するものである 。ホルモチロールは、持続性のそして高度に選択的な気管支拡張剤である。吸入 により投与されるアドリナリン受容体アゴニストは、閉鎖性気道疾患の対症療法 における選択投与吸入による投与は、投与量が気道に直接放出されることを可能 にすることができる。この投与方法によって、投与量を小量としそしてそれによ って、望ましくない副作用を最小にすることができる。現在入手できる気管支拡 張剤の欠点は、その比較的短かい持続性である。吸入により与えられたホルモチ ロールの研究は、市販されている他の気管支拡張剤よりも非常に長期間の持続性 を有することを示す。長時間の持続性を有する化合物を使用することによって、 しばしば患者のかなりな不安および衰弱を起す夜間ぜん息を避けることができる 。ホルモチロールは、夜間めざめを生ずることが少ない。ホルモチロールは、１ ９８６年から日本において経口投与用として登録されている。

ホルモチロールは、分子中に２個の不斉炭素原子を有している。それは、３−ホ ルムアミド−４−ヒドロキシ−α−〔Ｎ〔１−メチル−２−（ｐ−メトキシフェ ニル）エチル〕アミノメチル〕ベンジルアルコールの２対の可能なエナンチオマ ーの一方のフマール酸塩として使用される。ホルモチロールは、ＲＲ＋ＳＳ配置 を有するエナンチオマーからなる。ホルモチロールは、日本特許出願〔山之内製 薬の日本特許出願１３１２１　（１９７２年２月５日）、関連した日本特許出願 ３９４１６　（１９７２年４月１９日）　、５１０１３（１，９７２年５月２３ 日）および５２９２５　（１９７２年５月２７日）〕にはじめに開示された。ド イツにおける相当する特許は、ＤＥ　２３０５０９２である。

ＤＥ　２３６６６２５は、気管支拡張剤として有用である最終生成物を製造する ための中間体である若干のα−アミノメチルベンジルアルコールを開示している 。この特許における実施例３は、３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−α−（Ｎ −ベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノメチル）ベンジルアルコールの製造に言及 している。

これまで公表されたホルモチロールに対する合成方法は、次式によるブロモケト ンに対するアミンの核置換反応からなる。

ニトロ基の還元は、Ｆｅ／ＨＣ／またはＳｎ／　ＨＣＩにより達成され、次いで ギ酸および酢酸無水物の混合物を使用してホルミル化を行う。酢酸無水物の存在 は、若干の望ましくないアセチル化生成物を生じることが判っている。２対のエ ナンチオマーの分離工程は手間がかかりそして十分な純度の生成物を得るために は数回の再結晶が必要である。

特許出願Ｊ　５００１２−０４０（優先臼１９７３年５月３１日）は、置換され たケトンを、適当なアミンを使用して還元的アルキル化にうけしめる方法を開示 している。

ＥＳ　２００５４９２　（Ｓ、＾、　Ｌａ５ａ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）は 、３−ホルムアミド−４−ペンジルオキシーフェニルオキシランと保護されてい ない２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチルアミンとのカップリング 反応次いで最終生成物への手間のかかるそして面倒な工程（クラウンエーテル、 弗化水素酸、環境および健康問題を起こすベンゼンおよび塩化メチレンのような 溶剤、ＩＴＣＯＯ［ｌ／酢酸無水物などの使用）により特徴づけられるホルモチ ロールの合成方法を開示している。

ホルモチロールおよび密接に関連した化合物の合成は、また、Ｃｈｅｔ　Ｐｈａ ｒｔ　Ｂｕｌｌ、　２５（６）、　１３６８〜１３７７　（１９７７）に報告さ れている。この文献の方法においては、３−二トロー４−ベンジルオキシ−α− （Ｎ−置換アミノメチル）ベンジルアルコールを重要な中間体として使用する。

ニトロ基の還元にラネーニッケルを使用することは、クロマトグラフィー処理工 程なしに純粋な生成物を得ることが困難であるために、拒否される。しかしなが ら、上記文献１３７３頁に報告されている３−アミノ−４−ベンジルオキシ−α −（Ｎ−置換アミノメチル）ベンジルアルコールを製造する一般的操作は、溶離 剤としてベンゼン−酢酸エチルを使用するシリカゲル上の手間のかかるそしてや っかいなカラムクロマトグラフィ一工程を包含する。

例えばベンゼンのような溶剤の除去により環境影響を小さくする簡単な操作によ って、ホルモテロールフマール酸塩（ジ水和物として）を合成する方法が強（望 まれ本発明は、 （ａ） ■■ を反応させて化合物■ （ｂ）　化合物■を還元およびホルミル化して化合物（Ｃ）　化合物Ｖのフマー ル酸塩を形成させそして結晶化によりラセミ体を分割し、 （ｄ）　化合物Ｖの所望のラセミ体の塩基を抽出し、（ｅ）　化合物Ｖの塩基の 保護ベンジル基を水素化分解してＡが−Ｎ−でありモしてＲ１がＨである化合物 工を得、そして任意的に （ｆ）　化合物■のフマール酸塩および（または）溶媒和物を形成させそして任 意的に 素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてＲ２はＨまたは １〜５個の炭素原子を有する直鎖（式中、Ｒは１〜５個の炭素原子を有する直鎖 状または分枝鎖状のアルキル基である）でありそしてＲ１が上述した通りである 場合は、工程（ｅ）または（ｆ）で得られた化合物をアルキル化することによっ て、純粋なラセミ体または４つの異性体の混合物の形態の一般式１〔式中、Ｒ１ はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖（式中、ＲはＨまたは１〜５個の炭 素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてＲ２はＨまたは １〜５個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）または−Ｎ− （式中、Ｒは上述した通りである）である〕の化合物またはその医薬的に許容し 得るフマール酸塩および（または）溶媒和物の製法に関するものである。

本発明の他の見地は、純粋なラセミ体または４つの異性体の混合物の形態の一般 式Ｉ 〔式中、Ｒ１はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖（式中、Ｒは１〜５個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてＲ２はＨま たは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキルる）である〕 の新規な化合物またはその医薬的に許容し得るフマール酸塩および（または）溶 媒和物に関するも出発物質４−ベンジルオキシ−３−二トロースチレンオキシド （４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニルオキシラン）（■）は、Ｃ０Ｋａ ｉｓｅｒ等によりＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ。

■ 本発明によればホルモチロール、すなわち、式１（式中、ＲおよびＲ１は水素で ある）の化合物は、次の方法によって製造される。

（ａ）　低級アルコールのような溶剤の存在下において還流温度でまたは溶剤の 不存在下において好ましくは８０〜１２０℃の温度で、 を反応させて化合物■ （ｂ）　例えばラネーニッケル／ギ酸を使用して一工程の反応でまたは二工程の 反応（例えば極性溶剤、例えば低級アルコールおよび（または）エステル中で白 金金属上で、好ましくはメタノール中でＰｔＯ，上で、またはより好ましくは酢 酸エチル中でＰｔ／Ｃ上でニトロ基を接触還元して化合物ＩＶａを得、次いで例 えば６〜１０倍過剰のギ酸中でホルミル化する）において、化合物■を還元およ びホルミル化して化合物Ｖを得る。ホルミル化工程は、好ましくは２０〜９０℃ の温度で１〜２４時間遂時間柱る。その後、化合物Ｖの２種のラセミ体（それぞ れＲＲ＋ＳＳおよびｌｉｓ＋　ＳＲ）の混合物は、次の工程（Ｃ）によって分離 される。

（Ｃ）　酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび（または）メチルイソブチルケト ンからなる溶剤系中における分別結晶により分離するために、アミン塩基をその フマール酸塩に変換する。非常に有効な系は、上述した溶剤よりより極性の溶剤 、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ） および（または）メタノールの小量（好ましくは１５％より少ない量）の使用に 基づく。好ましい溶剤系は、酢酸エチルおよび小量のジメチルホルムアミド、ジ メチルスルホキシドまたはメタノールからなる。ＤＭＦのような溶剤の存在は、 溶解性を増大させそしてそれにより所望のジアステレオマーの純度を改善させる ために非常に重要である。

工程（ｅ）は、普通のまたはより高い温度および圧力下で極性溶剤、例えばメタ ノール、イソプロパツールまたは酢酸エチルまたはこれらの溶剤の混合物中で白 金、パラジウムおよびニッケル触媒を使用する慣用の方法で遂行されるアミン塩 基Ｖの保護ベンジル基の普通の水素化分解である。イソプロパツールによるまた は好ましくはイソプロパツール／水混合物によりホルモチロールの簡単な結晶化 は、処理操作としてこの工程に関して実施することができる。この結晶化は、可 能な限り低い温度（例えば＜４５℃）で実施しなければならない。

その後、ホルモチロールは、工程（ｆ）において、そのフマール酸塩および（ま たは）溶媒和物に変換しそして微粒子に細砕する操作に対する化合物（水和物） の適当な固体状態性を得るために若干の水（２〜２５％、好ましくは２０％）を 含有する極性溶剤（イソプロパツール、エタノールなど）中で結晶化させる。化 合物は、普通溶媒和物（水和物）として存在し、異なる結晶配置（多形性）を与 える。

溶剤は、方法のそれぞれの工程において完全に蒸発させてもさせなくてもよい。

技術的な理由によって溶剤を蒸発させないことが好ましい。

式ＩにおけるＲがメチル、エチル、プロピル、イソプロピルのような１〜５個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である場合は、さらに工程 （ｇ）が必要でありそしてこの工程において、工程（ｅ）または工程（ｆ）で得 られた化合物を、普通の方法で、例えばハロゲン化アルキルによる核性置換によ ってまたは還元的アルキル化によって、アルキル化する。

化合切工の定義におけるＲは、好ましくは水素または１〜３個の炭素原子の直鎖 状のアルキル基である。

実施例 本発明を、さらに以下の実施例により説明する。しかしながら、以下の実施例は 本発明を限定するために示すものではない。

試験方法 合成した化合物の純度は、以下の条件下でＬｉＣｈｒｏｓｐｈｅｒｅ　ＲＰ　５ ｅｌｅｃｔ　Ｂ　５　ｕ　（１２５Ｘ　４　ｍｍ）カラムを使用したＵｖ検出に よって、ＩＩＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）上で測定した。

系Ａ： 移動相：　Ｃ１３ＣＮ　：燐酸塩緩衝液ｐＨ４，９５（５５：　４５）検出波長 ：　２８０ｎｍ 流　速：　１．ｒｈｌ１分 保持時間（分”）：　Ｉ［４，８：ｍ　１．９；ＩＶ　１５　（ＲＲ，ＳＳ）　 １７（Ｒ３，ＳＲ）　；　■ａ　６．７；　Ｖ　５．５系Ｂ： 移動相：　ＣＩｌ、ＣＮ　：エタノール：燐酸塩緩衝液ｐＨ４，９５（２４・１ ６　：　６０） 検出波長：　２８０　（２２０）　ｎｍ流　速：　１．　Ｏ１１／分 保持時間（分）　：　Ｖ　４０　（ＲＲ，ＳＳ）　４８　（ＲＳ、ＳＲ）系Ｃ： 移動相：　ＣＨ３ＣＮ　：エタノール＋０．ＩＭ　１ＯＡｃ中の０．１ＭＮＨ４ Ｏ＾ｃ　（１１：　１１　：　７８）検出波長：　２８０ｎｍ 流　速：　０．８ｍｌ／分 保持時間（分）：Ｉ８．７ 反応は、連続的に肝ＬＣにより追跡しそして特にことわらない限り、収率、純度 に対して与えたデータは、直接クロマトグラムからとった。

４−ベンジルオキシ−３−二トロースチレンオキシド（■、０．５モル、１３５ ．８　ｇ）およびｐ−メトキシフェニル−２−ペンジルアミノブロバン（■、０ ．５５モル、１４０．５９）を、窒素雰囲気下９０℃で６９時間撹拌した（溶剤 なし）。

暗色のシロップ（２６７、Ｏｑ　）は、４３　：　５７のジアステレオマー比を 有する化合物ＩＶ　９４％からなる（系Ａ）。

メタノール（１，ＦＭ）中の上記の暗色のシロップ（■、１３３、５　ｑ　）を 、２〜４バールの圧力下で１．５９のＰｔ０２ｘ　Ｈ，０上で３時間水素添加す る。９１％の純度を有する化合物Ｎａが得られた（系Ａ）。

濾過および溶剤の蒸発次いで７倍過剰のギ酸の添加によって、２０℃で２４時間 放置した後、蒸発後８７％の純度を有する化合物Ｖを得た（系Ａ）。反応混合物 は、さらに精製することなしに使用した。

■およびＶの他の合成法 ４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−スチレンオキシド（■、１６４モル、４４． ５Ｍｇ）およびｐ−メトキシフェニル−２−ベンジルアミノプロパン（■、１７ ９モル、４５．８＆ｌ）を、窒素雰囲気下９０℃で６５時間撹拌する（溶剤なし ）。

酢酸エチル（３５０１）に溶解したこの暗色のシロップにＰｔ／　Ｃ（５，６に ９）を加える。水素による水素添加によって、溶剤の蒸発後、１．３％の純度を 有するＶの油状固体を得た。生成物は、さらに精製することなしに使用した。

方法Ｂ（一工程） 暗色のシロップ（■、５．０ｇ）、ラネーニッケル（５９）および７５％（ｖ　 ／　ｖ　）水性ギ酸（５０真りを、１時間還流する。混合物を濾過しそして濾液 および洗液を水でうすめ次にクロロホルムで抽出する。この抽出液を、飽和炭酸 水素ナトリウム、水で洗浄し次に乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）する。

油状残留物を、溶離剤として石油エーテル（４０〜６０℃）／酢酸エチル（７， ５：６）を使用してシリカカラム上でクロマトグラフィー処理して純粋な化合物 （１，８９）を得た。

ジアステレオマーの分離（工程Ｃ） メタノール（２１）に溶解したフマール酸（０，６２モル、７２．５９）に、ギ 酸中の化合物Ｖ（約１．２５モル）からなる反応混合物を加える。５０℃で溶剤 を蒸発させた後、褐色のシロップを、加熱しながら、酢酸エチル（７，５１）に 溶解する。冷却中に形成した化合物Ｖフマール酸塩の明るい褐色の結晶を濾過し 、酢酸エチル（ｉＩｌ）で洗浄しそして４０℃で２０時間真空乾燥する。生成物 （１，１，２モル、６５４．７９）は、８４：１６のジアステレオマー比（系Ｂ ）を有す。酢酸エチル（７，５１）中の化合物Ｖフマール酸塩１．１０モル（６ ４４，７９）を加熱還流し、ＤＭＦ　（７５０ｍＡりを加えそして透明な溶液を 室温で４日間放置する。形成した明るい褐色の結晶を、酢酸エチル（１，ｉＭ） で洗浄し次に４０℃で４時間真空乾燥して、９８．５＋１．５のジアステレオマ ー比を得る。再結晶操作を反復することによって、殆んど１００％のラセミ体純 度の化合物Ｖを良好な収率で得られた（系Ｂ）。

化合物Ｖフマール酸塩（０，２８モル、１６４．１　ｇ）から抽出操作（酢酸エ チル（２１）／アンモニア、２Ｍ（１，ｉＭ））によって保護された（Ｎ、０− ジベンジル化）ホルモチロール塩基（Ｖ）を得た。

工程ｅ ４５ｐｓｉで一夜５％Ｐｄ、／ｃ　（１６，０ｇ）を使用してエタノール（２， ５１）中で化合物Ｖ（０，２８モル）を水素化分解して、濾過および溶剤の蒸発 後に、ホルモチロール塩基（０，２３モル、７８９（８２％）、純度９９，２％ ）を得た。イソプロパツール（１，１１）中で再結晶すると、純度は９９．８％ に上昇する。より良好な純度（＞　９９．９％）が得られる他の再結晶操作は、 イソプロパツール／水（例えば８５・１５）の混合物を使用しそして可能な限り 低い温度（例えば＜４５℃）を保持することからなる。

工程ｆ イソプロパツール（９６０＠ｌ）および水（２００ｇ１’）中のホルモチロール 塩基（０，１７６モル、６０．６　ｑ　）に、フマール酸（０，０８８モル、１ ０．２１ｇ）を加える。加熱後、透明な溶液が得られる。室温で放置した後、結 晶を濾過し、イソプロパツール（２Ｘ　５Ｔｏｌ）で洗浄し次に４５℃で２日間 真空乾燥した。形成したホルモテロールフマール酸塩ジ水和物（０，１，７モル 、６９．７９）は９９．２％の純度および９９．８％のジアステレオマー純度（ 系Ｃ）を有す。’ｌ’ｉ−ＮＭＲ［ＶａｒｉａｎＶＸＲ３００、重水素化ジメチ ルスルホキシド、化学シフト（ｐｐ＋ｓ）］　ニーＣＨ（ＣＨ３）−０，９９（ ３［１、二重線）　ニーＣＢ（ＣＨｓ）−３，０〜３．１　（ＩＨ，多重線）　 ニーＣＨ（ＯＨ）−４，６０〜４．６５　（ＩＨ。

多重線）　、−Ｃ）Ｉ、−Ｎｌｌ−２，７５〜２．９（２１１、多重線）；−Ｃ １ｌ（Ｃ［１ｓ）−ＣＨ２−２，４４〜２．５．２．７５〜２．９Ｃ２Ｈ１２つ の多重線）　；　−０ＣＲｓ　３．７３　（３［１、単一線）　、　−ＣＢＯ９ ，６１（１Ｂ、二重線）　、　−ＮＨ−ＣＩＯ８，２９（ＩＨ，二重線）　；　 −ＣＨ＝Ｃｌｌ−６，４９（１８１単一線）。サーモスプレー質量スペクトルに おいて、アサインメントフラグメントは、ｍ／ｚ　３４５　（［”、１００％） 　；　３２７　（Ｍｕ”−［１２０，２７％）　：　１６６（Ｃ＋Ｏｆ＋＋５Ｎ ｓＯ”″、７．２％）であって、これは構造を確証する。

Ｎ−（２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ −エチル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｐ−メトキン−α−メチル−フェニルエ チル）アンモニウムフマレートの合成 ホルモテロールフマール酸塩（５００ＩＩｇ）、炭酸ナトリウム（２００ｍｇ） 　、沃化メチル（５Ｍｅ）およびアセトニトリル（５０ｔＩりの混合物を、室温 で一夜撹拌する。濾過および濾液の蒸発により油状の固体を得、これはクロロホ ルムで洗浄して粗製のＮ−［２−（３−ホルムアミド−４−ヒドロキシ−フェニ ル）−２−ヒドロキシ−エチル〕−Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ｐ−メトキシ−α −メチル−フェニルエチル）アンモニウムフマレート３４１１１９（６６％）を 得た。９５％のエタノールから再結晶して９８．６％の純度を得た（ＨＰＬＣ系 ：Ｌｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ　ＲＰ　５ｅｌｅｃｔ　Ｂ、５４ｍ、１２９Ｘ４ｍ＊ 、　２１４ｎｍ、アセトニトリル／燐酸塩緩衝液（５０ａｌｌ、　ｐＨ３）１６ ／８４からアセトニトリル／燐酸塩緩衝液７０／３０までの勾配溶離、ｌ　ｍｌ １分）　。＋ｌ’ｌ−ＮＭＲ：　−Ｃ１ｌ（ＣＨｓｌ　１．１７（３１１、二重 線）　；　Ｎ−ＣＨ５３，２（３１１、単一線）　；　Ｎ−ＣＨ５３，３（３Ｈ 。

単一線）　、　−Ｃ１ｆ（ＣＩ’１３）　４．０（１Ｂ、多重線）　；　−Ｃ１ ｌ（ＯＨ）　５．１〜５．２（ｉｌｌ、ブロード二重線）、−ＣＨ（ＯＨ）６． １（ブロード単一線）　；　−０ＣＨｓ　３．７６　（３１１、単一線）　；　 ＣＢＯ８，３１（１１１、単一線）　；　−ＮＨＣ［ＩＯ９，６（ＩＨ，単一線 ）　、　−Ｃｔｌ＝ＣＨ−６，９（ｉｌｌ、単一線）。エレクトロスプレー質量 スペクトルは、企図された構造と一致するｍ／ｚ３７３における分子ピークを示 す。

本発明の方法は、次の主な方法、すなわち、１、　出発物質としてのエポキシド の使用２、　ニトロ基の還元およびホルミル化３、　ラセミ体の分離における補 助溶剤（ｃｏｓｏＬｖｅｎｔ）の任意的な使用 の点において、ホルモテロールフマール酸塩およびその誘導体を製造する既知方 法と異なっている。

本発明の新規な方法は、使用することが容易でありそして既知方法により製造さ れる同じ化合物よりも高い純度を有する最終生成物を与える。

閏ｌ１ｇ謹査報告 櫂ｍ’：ｗｔ　：１９”ｔ’ｃｓｅ＋　コに；Ｈ；　：：＝＋；；：；；、ｚＨ 六Ｈ；　−１；７ａｍ　Ｃ１°ａｄ　１ｍ　ｎｏ　””””hＭ’１Ｗｃｆ２° ３ｒ１１＋＋ａｍｌ　１−＋ｖ＠ａａＴ−寥−瞳−Ｐｍ１ｍ＋　６１１１ｃ＋＋ 　ｌ＠　ｌ−峙−１１廁−ずｌ嘲−１−１ｍｗｌｅｍ−ｍ−憎師轡一申ｌ鍍１− ―町囃ａ　ａｌ　Pｍａｒ＋＋ｕｎ１ｍ フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、　ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、　ＧＲ，ＩＴ、　ＬＵ、　ＮＬ、　ＳＥ）、０Ａ（ ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＳＮ、ＴＤ、 ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、　 ＤＫ。

ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、〜ＩＣ ，ＭＧ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＳＤ、　ＳＥ、ＳＵ、　ＵＳ （７２）発明者　モンソン、レーナ・カタリーナスウェーデン国ニス−１２３４ ３エルヴシ工−、ガムラフツ　デインゲヴエイエン４４９べ−

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. １．（ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ＋▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ＩＩを反応させて化合物１Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＶを得、 （ｂ）化合物ＩＶを還元およびホルミル化して化合物Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ を得、 （ｃ）化合物Ｖのフマール酸塩を形成させそして結晶化によりラセミ体を分割し 、 （ｄ）化合物Ｖの所望のラセミ体の塩基を抽出し（ｅ）化合物Ｖの塩基の保護ベ ンジル基を水素化分解してＡが▲数式、化学式、表等があります▼でありそして Ｒ１がＨである化合物Ｉを得、そして任意的に （ｆ）化合物Ｉのフマール酸塩および（または）溶媒和物を形成させそして任意 的に （ｇ）Ａが▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＨまたは１〜５個の 炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてＲ２はＨまた は１〜５個の炭素原子を有する直領伏または分枝鎖状のアルキル基である）また は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは１〜５個の炭素原子を有する 直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）でありそしてＲ１が上述した通りで ある場合は、工程（ｅ）または（ｆ）で得られた化合物をアルキル化することに よって、純粋なラセミ体または４つの異性体の混合物の形態の一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基であり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、ＲはＨまたは １〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてＲ ２はＨまたは１〜５個の炭素原子の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である） または▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）で ある〕の化合物またはその医薬的に許容し得るフマール酸塩および（または）溶 媒和物の製法。
2. ２．工程（ａ）を、低級アルコールのような溶剤の存在下において還流温度で、 または、溶剤の不存在下において好ましくは８０〜１２０℃の温度で実施するこ とを特徴とする請求項１記載の方法。
3. ３．工程（ｂ）が、ラネ−ニッケル／ギ酸を使用する−工程の反応であるかまた はニトロ基を接触還元し次いで過剰のギ酸でホルミル化する二工程の反応である ことを特徴とする請求項１または２記載の方法。
4. ４．工程（ｃ）における結晶化によるラセミ体の分割を、酢酸エチル、酢酸イソ プロピルおよび（または）メチルイソブチルケトンからなる溶剤系中で実施する ことを特徴とする請求項１〜３の何れかの項記載の方法。
5. ５．溶剤系が、さらにジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび（ま たは）メタノールのような請求項４に定義した溶剤よりもより極性の溶剤の小量 を含有することを特徴とする請求項４記載の方法。
6. ６．好ましくはより極性の溶剤の量が１５％より少ない量であることを特徴とす る請求項５記載の方法。
7. ７．Ｒが水素でありそしてＲ１が水素であることを特徴とする請求項１〜６の何 れかの項記載の方法。
8. ８．Ｒおよび（または）Ｒ２が１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖 状のアルキル基であることを特徴とする請求項１〜６の何れかの項記載の方法。
9. ９．純粋なラセミ体または４つの異性体の混合物の形態の一般式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中、Ｒ１はＨまたは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア ルキル基であり、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは１〜５個 の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でありそしてＲ２はＨま たは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基である）ま たは▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒは上述した通りである）であ る〕の化合物またはその医薬的に許容し得るフマール酸塩および（または）溶媒 和物。