BE663929A

BE663929A -

Info

Publication number: BE663929A
Authority: BE
Priority date: 1964-05-23
Filing date: 1965-05-14
Publication date: 1965-09-01

Description


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  Procédé de préparation d'un sel d'ampicilline. 



   Des sels isoles d'ampicilline, formés avec des anions, ne sont pas enore mentionnés jusqu'ici dans la littérature. 



   Il est connu que la   2-nitro-l,3-indane-dione   forme dans de nombreux cas avec les substances basiques des sels bien iden- tifiables, lesquels, souvent aussi, sont difficilement solubles [B.E. Christensen et coll., Anal.   Chem.   21, 1573 (1949), on y cite aussi une littérature antérieure¯7. 



   On vient présentement de découvrir que l'on peut obtenir un sel d'ampicilline lorsqu'on fait réagir des solutions aqueu- ses contenant de l'ampicilline avec de la   2-nitro-l,3-indane-   dione. Le sel   d'aci-nitronium   ainsi obtenu possède la structure suivante 

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Le sel est stable, difficilement soluble dans   l'eau,   bien solu- ble dans l'alcool, l'aoétone et une solution aqueuse de bicar- bonate. 



   Pour la préparation du sel de nitro-indane-dione il n'est pas nécessaire de choisir une ampioilline isolée purifiée. Au oontraire les solutions aqueuses contenant de l'ampioilline oonviennent à cette fin, lesquelles sont obtenues dans la pré- paration de l'ampioilline âpres scission des groupes protec- teurs chaque fois présents, par exemple le groupe   carbobenoxy   ou acétylacétonyle. On ajoute à une telle solution une solution aqueuse de   2-nitro-indane-dione   ou encore de la 2-nitro-indane- dione solide et l'on isole après peu de temps par filtration le nitro-indane-dionate   d'ampicilline   difficilement soluble et précipité dans un grand état de pureté. 



   La formation du dérivé ampicilline-nitro-indane-dione est par conséquent bien utilisable pour la séparation de l'ampioil- line de l'acide   6-aminopénioillanique.   



   Il a été notamment établi que ni l'isolation, le rendement, ni la pureté du nitro-indane-dionate d'ampicilline ne sont défavorablement influencés par l'acide 6-aminopénicillanique contenu dans la solution, parce que le nitro-indane-dionate   @   d'acide 6-aminopénicillanique a une meilleure solubilité dans l'eau que le nitro-indane-dionate d'ampicilline. 



   A partir du nitro-indane-dionate d'ampicilline préparé conformément à l'invention on récupère aisément l'ampicilline. 



   Si notamment ce sel est additionné d'une base plus forte que 

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 l'ampicilline, il se produit le nitro-indane-dionate de cette base ainsi que   l'ampioilline   libre. Pour la scission du nitro- indane-dionate d'ampioilline on utilise par exemple de manière particulièrement avantageuse le 4-aminodiphényle parce que son   2-nitro-indane-dionate   est encore plus difficilement soluble que celui de   l'ampioilline.   



   Le sel préparé conformément à l'invention offre encore       d'autres avantagea. Il se   distingue   par exemple par rapport au sel sodique d'ampioilline par une densité considérablement   plue   élevée (0,3: 0,67). Ceci veut dire que dans le cas d'unités en volume on peut introduire 1,5 fois plus   d'ampicilline   lorsqu'on compare le dérivé de nitro-indane-dione au dérivé sodé. Cette propriété est importante pour l'introduction de l'ampicilline      dans des capsules utilisées en thérapeutique. 



   Le produit du procédé conierme à l'invention est en outre peu toxique, On peut donc l'employer lui aussi en pharmacie.' Exemple. 



   A 300 om3 d'une solution aqueuse à environ 14 g   d'ampicil-   line et à environ 2 g d'acide   6-aminopénioillanique,   d'un pH 
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 de 1,9, on ajoute à 1000 9,5 a de 2-nitro-1 3-indalie-dîone dis- soute dans 125   on)3   d'eau, tout en agitant vigoureusement. On obtient un précipité cristallin jaune qui, après repos durant      1/2 heure, dans de   1,'eau   glacée, est filtré avec succion, puis ; lavé quatre fois avec 15 cm3 d'eau et séché sous vide. Rende- ment 15 g, point de fusion 158 C (décomposition) 1091E/mg, ce   @   qui correspond à 99,1% de pureté, 
Ce sel montre âpres stockage de trois mois à la tempéra- ture ambiante le même degré de pureté. 



   A partir de ce sel on peut récupérer   l'ampioilline   comme suit 
A une suspension de 2,7 g du sel dans un mélange de 30 cm3   d'acétone,   2 cm3 d'eau et 0,5 cm3 de HCl 6 n, on ajoute 0,85 g 

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 de 4-aminodiphényle dissous dans 10 cm3 d'acétone et on secoue pendant 15 minutes. On sépare le précipité par filtration, on le lave avec de l'acétone et on le sèche à 50 C. Il pèse 1,68 g et possède un point de fusion de   200 C   (décomposition). Il s'agit du 2-nitro-indane-dionate de 4-aminodiphényle, C21H16N2O4   (360,15);   N calculé 7,75%, trouvé   7,72%.   



   La solution acétonique aqueuse séparée par filtration est traitée avec du charbon actif et de la terre décolorante, on règle la valeur du pH avec de la triéthylamine à 4,5 et on con- centre sous vide. L'ampicilline cristallise ainsi dans un état de pureté de 1470 E/mg.

Claims

* ' REVENDICATION.

Procédé de préparation d'un sel ampicilline, caractérisé en ce qu'on fait réagir les solutions aqueuses oontenant de l'ampicilline avec de la 2-nitro-l,3-indane-dione.