JPS6042798B2 - ケノデオキシコ−ル酸の精製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はケノデオキシコール酸の精製法に関するもので
ある。

ケノデオキシコール酸が人におけるコレステロール胆石
を非外科的に溶解する能力を有することが見出され、胆
石溶解剤としての医療分野での使用が期待されている。
しカルこの目的のためには本化合物を１日１０００ｍ９
前後の比較的大量を長期にわたつて患者に経口投与する
必要があり、それゆえ、ケノデオキシコール酸自体は非
常に低毒性の物質であるが、混入する不純物による不測
の副作用を避けるために純粋な形で本化合物を医薬品と
して用いる事が要求されている。ケノデオキシコール酸
の製造法としては天然の動物原料から直接分離し、精製
する方法（米国特許第３９１９２６６号）及び合成的に
得る方法〔Ｈｏｆｍａｎｎ、ＡｃｔａＣｈｅｍ、Ｓｃａ
ｎｄ、、１７巻 １７３頁〕が知られており、精製結晶
化に際して酢酸エチルエステル−ヘプタンまたは酢酸エ
チルエステル−ヘキサンの如き酢酸低級アルキルエステ
ル・アルカン類の混合溶媒系を使用して結晶化に成功し
ている。しかし、その後、目的物に溶媒の残留が確認さ
れ、これら溶媒の除去は非常に困難であり、それはケノ
デオキシコール酸と結晶化に使用した溶媒が、包接化合
物を形成する事に基因すると報告されている（Ｌａｎｃ
ｅｔ）Ｊｕｌｙ１３、１９７４．１１１頁、特開昭５１
−２９２１ハ。これらケノデオキシコール酸と有機溶媒
の包接化合物は実質的に純粋なケノデオキシコール酸と
はいえず、しかも、この包接化合物としての性質から、
医薬として使用することは明らかに不可能である。近年
、ケノデオキシコール酸および結晶化に用いる有機溶媒
の包接化合物から、該有機溶媒を含有しない実質的に純
粋なケノデオキシコール酸を得る方法が報告されている
（特開昭５１−２９２１１）。

この方法としては酢酸エチルエステル−ヘキサン系混合
溶媒より再結晶して得られたケノデオキシコール酸の該
有機溶媒の包接化合物を次の３種の方法によつて処理し
ている。方法１：包接化合物を水酸化カリウム、水酸化
ナトリウム、水酸化アンモニウム等のアルカリ試薬の水
溶液となし、次いで硫酸、塩酸等の鉱酸でｐＨを１〜２
に調整し、生じる沈殿を枦取し、次いで乾燥し実質的に
純粋なケノデオキシコール酸を得る。

方法２：再結晶前の粗ケノデオキシコール酸、あるいは
、粗ケノデオキシコール酸を酢酸エチルエステル−ヘプ
タン系混合溶媒より再結晶して得られた包接化合物を、
酢酸エチルエステル−シクロアルカン系混合溶媒より更
に再結晶して、実質的に純粋なケノデオキシコール酸お
よびケノデオキシコール酸とシクロアルカンの包接化合
物との混合物とし、これを２ｗｇｎＨｇの真空下、９０
℃で％時間乾燥しケノデオキシコール酸のシクロアルカ
ン包接化合物を除去して、実質的に純粋なケノデオキシ
コール酸を得る。

方法３：粗ケノデオキシコール酸を酢酸エチルエステル
−ヘプタン系溶媒より再結晶して得られた包接化合物を
アルコール系溶媒に溶解し、この溶液を蒸発乾固して乾
固物として実質的に純粋なケノデオキシコール酸を得る
。しかし、これらの方法はその操作が煩雑で決して工業
的であるとはいえない。

例えば方法１では粗ケノデオキシコール酸再結晶操作に
より、一旦包接化合物として取る必要があり、その後の
アルカリ試薬および鉱酸による処理も徒らに工程数を増
加させるのみである。方法２では２次的に生成するケノ
デオキシコール酸とシクロアルカンの包接化合物の除去
にかなり苛酷な条件を採用する必要があり、工業的方法
ではない。方法３も方法１と同じく粗ケノデオキシコー
ル酸を再結晶操作により、一旦包接化合物として取る必
要があり、また包接化合物のアルコール系溶液を蒸発乾
固して．アルコール系溶媒を除去する事は非常に困難で
ある。本発明者等は、医薬品として使用し得る実質的に
純粋なケノデオキシコール酸を、工業的に得る方法を検
討し、本発明の方法に至つた。

本発明の方法は前述した如くの天然の動物原料からの直
接分離方法あるいは合成的方法により得たケノデオキシ
コール酸（粗ケノデオキシコール酸）を再結晶法によつ
て精製するに際して、再結晶溶媒として、含水酢酸低級
アルキルエステル・３アルカン系混合溶媒を使用するも
のである。

本発明における酢酸低級アルキルエステルとしては、例
えば酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステル、酢酸プ
ロピルエステル、酢酸ブチルエステル等を、アルカンと
しては例えばヘキサン、へ３ブタン、オクタン、ペンタ
ン等を挙げる事ができる。本発明において使用する溶媒
系の組成としては、含水量は有機溶媒（酢酸低級アルキ
ルエステル・アルカン系混合溶媒）に対して飽和量まで
許容され、また有機溶媒の組成比は使用する溶媒に４・
依り、適宜選択し得る。本発明の方法を実施するに際し
て、用いられる溶媒系としては、例えば、水飽和・酢酸
エチルエステル・ｎ−ヘキサン（２：１）混合溶媒が挙
げられる。本発明において「実質的に純粋な」なる語は
医薬品として使用されるに許容され得る純度を意味する
ものである。

本発明の方法を採用する事により、前述した如くの従来
方法に比較してより容易に、溶媒の残留Ｊのない実質的
に純粋なケノデオキシコール酸が得られた。

これは薄層クロマトグラフィー法、ガスクロマトグラフ
ィー法、Ｘ線回析法等の手段により確認された。本発明
の方法により、溶媒残留のない精製ケノデオキシコール
酸が得られる理由としては、本発明の方法では、ケノデ
オキシコール酸・有機溶媒包接化合物が生成されない為
か、包接化合物が生成しても容易に除去されやすい形の
ものであるために通常の乾燥条件で残留溶媒の除去が容
易に行い得るものと推定される。

本発明の再結晶法は、ケノデオキシコール酸・有機溶媒
包接化合物より、実質的に純粋なケノデオキシコール酸
を得る場合にも採用する事ができるものであり、本発明
に包含されるものである。

次に実施例により本発明を説明する。実施例１ 粗ケノデオキシコール酸５０ｙ（ｎ−ヘキサン５９００
ｐｐｍ１酢酸エチルエステル６５００ｐｐｍ１その他の
有機溶媒４２００ｐｐｍを抱合）を含水の酸エチルエス
テル●ｎ−ヘキサン混合溶媒（酢酸エチルエステルニｎ
−ヘキサンニ水＝２０：１０：１の容量混合比の溶媒を
よく振つた後の有機溶媒層を取る）７００ｍ１に加温し
て溶解し、溶解後室温にまで放冷する。

析出した結晶を戸取し、７０℃、２？Ｈｇにて７満間減
圧乾燥する。目的物を針状結晶（融点１１９〜１２０℃
）として得る。収量３７．９ｑ本品のガスクロマトグラ
フィー分析により、有機溶媒は全く検出されなかつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 粗ケノデオキシコール酸を再結晶法によつて精製す
   るに際して、再結晶溶媒として含水の酢酸低級アルキル
   エステル・アルカン系混合溶媒を使用する事を特徴とす
   る、ケノデオキシコール酸の精製法。