BE665737A

BE665737A -

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Publication number: BE665737A
Application number: BE665737A
Authority: BE
Priority date: 1964-06-22
Filing date: 1965-06-21
Publication date: 1965-12-21
Also published as: LU48892A1; ES314496A1; NL6507580A

Description


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  Nouveaux dérivés hétérocycliques et leur préparation. 



   La présente invention concerne de nouveaux dérivés . hétérocycliques de formule générale: 
 EMI1.1 
 - ainsi que leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui 

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 les renferment. 



   Dans la formule (I),   X   représente un atome d'azote ou un groupement méthine et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical aminb. 



   Selon   l'invention,   les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par cyclisation d'un produit de formule générale;   '   
 EMI2.1 
   dans laquelle X et Z sont' définis comme précédemment.    



   Cette réaction est effectuée avec ou sans solvant, en   présence   bu non   d'un   agent de consensation, par   simple.chauffage   du produit dé formule générale (II). 



   Il est particulièrement avantageux d'opérer   en,utilisant   un alcobl aliphatique inférieur comme solvant, en présence   d'un ' '   agent de condensation basique tel que la soude ou la potasse, On opéré de préférence à la température d'ébullition du solvant. 



   Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques. 



   Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent   d'intéressantes   propriétés pharmacodynamiquest ce sont d'excellents diurétiques,   présentant   en particulier l'avantage de posséder une action natriurétique à des doses où ils sont dépourvus d'action kaliurétique. Ils sont de plus d'excellents potentialisateurs des diurétiques connus, notamment des dérivés de la benzothia- diazine. 



   Les exemples   suivahts,   donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique: 

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   EXEMPLE 1.-    
On chauffe au reflux pendant   40   minutes une solution de 100 g de   (thiazolyl-4)   carbonylamino-2 benzamide et de   48     g   de potasse dans 2.000 cm3d'éthanol et   400   cm3   d'eau.Apres     refroi,-.   dissement, on filtre pour éliminer un léger insoluble et acidifie le filtrat par addition en 15 minutes de 150 cm3 d'acide acétique. 



   On filtre   le précipité   et le leve d'abord avec   400   cm3 d'eau puis avec 100 cm3   d'éthanol.   Après séchage'à   40    sous 20 mm de mercure, on obtient 89 g de   (thiazolyl-4)-2   dihydro-3,4   oxo-4   quinazoline qui, après recristallisation dans l'éthanol, fond à 201-202 . 



   Le   (thiazolyl-4)   carbonylamino-2 benzamide de départ (P. F.=   264 )   a été préparé de la façon suivante: 
A une solution de 57 g d'amino-2 benzamide dans 120 cm3 ,de pyridine, on ajoute en 15 minutes une solution de 61 g de   chlorocarbonyl-4   thiazole dans 500 cm3 de benzène anhydre, en maintenant la température entre 25  ec 40 . On chauffe ensuite à 
50  pendant 1 heure puis agite à 25  pendant 15 heures. On ajoute alors 570 cm3 d'eau, agite pendant 30 minutes, filtre le précipité et lave en utilisant au total 600 cm3 d'éthanol. Après séchage à 
40  sous 20 mm de mercure, on obtient 100 g de (thiazolyl-4) carbonylamino-2 benzamide fondant à 264 . 



   Le chlorocarbonyl-4 thiazole utilisé comme produit de départ a été préparé selon H.   ERLENMEYER   et C. J.   MOREL,   Helv.28, 
362 (1945). 



   L'amino-2 benzamide utilisé comme produit de départ a été préparé selon S.S.   CHISSICK   et coll., J. Amer.   Chem.   Sioc.83, 
2708   (1961).   



   EXEMPLE   2. -   
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de   14,6   g de   (thiazolyl-4)   carbonylamino-2 nicotinamide, on obtient 8,5 g de (thiazolyl-4) -2   dihydro-3,4   oxo-4 pyrido [2,3-d] pyrimidine tondant à   281-282 .   



   Le (thiazolyl-4) carbonylamino-2 nicotinamide de départ 
P.F. =   250-254 )   a été préparé par action de 10,5 g d'amino-2 

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 nicotinamide sur 12;4 g de chlorocarabony1-4 thiazole en suspension dans 250 cm3 de dichloro-1,2 éthane et en présente de 8,5 g de   triéthyiamine:   on en obtient ainsi 13,7 g. 



   L'amino-2 nicotinamide utilisé comme produit de départ a été préparé selon E.C. TAYLOR et A.J. CROVETTI, J. Org. Chem. 19, 
1637 (1954). 



    EXEMPLE 3.-    
On chauffe à 200  pendant 15 minutes 25 g de (thiazolyl-4) carbonylamino-2 benzhydrazide.   Apres   refroidissement, on dissout la masse réactionnelle dans 1,800 cm3 d'éthanol bouillant, filtre et abandonne pendant 15 heures à 5 . On filtre le précipité ' et le lave par 200 cm3   d'éthanol.   Le produit ainsi obtenu est dissous dans 1.600 cm3 de ch'orure de méthylène et la solution obtenue est chromatographiée sur   400   g d'alumine dans une colonne de   48   mm de diamètre et 29 cm de hauteur. On élue avec   4   litres de chlorure -de   méthylène   puis 2 litres de chlorure de méthylène. contenant 1% d'éthanol.

   Les   éluats   sont réunis et concentrés à sec par distillation sous pression réduite (20 mm de mercure) et le résidu est recristallisé dans 150 cm3 de diméthylformamide. On obtient ainsi 11 g de   (thiazolyl-4)-2   amino-3 dihydro-3,4   oxo-4   quinazoline fondant à 191 .. 



   Le (thiazolyl-4)   carbonylamino-2   benzhydrazide de départ a été préparé par condensation de   l'hydrate   d'hydrazine sur le (thiazolyl-4) carbonylamino-2 benzoate de méthyle, lui-même obtenu par condensation du chlorocarbonyl1-4 thiazole sur   l'anthranilate   de méthyle. 



   Les compositions médicinales comprenant un ou plusieurs des produits selon l'invention, à   l'état   pur ou en présence d'un diluant ou d'un enrobage, sont un autre objet de la présente inven-   tion,'én   particulier celles qui conviennent pour l'administration      orale, rectale ou parentérale, la voie orale étant la voie   d'administration   préférentielle. 

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   Les compositions solides pour administration par voie 
1 orale les plus fréquentes sont les comprimés, les pilules, les poudres ou les granulés. Dans ces compositions, le produit actif est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que le   saccha.:   rose le lactose ou l'amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium. 



   Les compositions liquides   p ur   administration par voie orale les plus fréquentes sont les   ém sions   pharmaceutiquement acceptables, les solutions, les suspendions, les-sirops et les élixirs contenant le produit actif et des diluans inertes, tels ' que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent égale- ment comprendre des produits mouillants, produits sucrants ou parfums. 



   Ces compositions peuvent également contenir, en plus des produits selon l'invention, des produits diurétiques connus dont les produits selon l'invention potentialisent l'activité diurétique, 
Ces produits sont de préférence des dérivés de la   benzothiadiazine,   tels que le chlorthiazide. 



   Les doses à utiliser dépendent de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'administration et de la durée du traitement;   ,   par vole,orale, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 2g de produit actif par jour. En association avec des diurétiques connus tel que le chlorthiazide, les doses totales en produits actifs sont comprises entre 0,25 et 2 g par jour. 



   Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention: 
EXEMPLE 2 . - 
On prépare selon la technique habituelle des comprimés ayant la composition suivante : 

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 EMI6.1 
 - E thi.dzolyl.-l -2 dihydro., t l oxo-4 quinazol ine 250 mg - amidon 0- ..... 0- . 0- 0- .. 0- ... , .... , .. 0- . 0- 0- .... 0- ....... ',' . '0- 150 mg' - silice colloïdale ...l..é.t.s...o.wl1.w..,..a,.. 90 mg -' stéarate de magnésium .....,.....,....,.............. ,.0 mg 
On peut le cas   échéant préparer   des comprimés entériques        à.   partir des comprimés préparés ci-dessus en les enrobant avec 
 EMI6.2 
 la quantité nécessaire d',acétophtalate de cellulose. '' f' .

   EXEMPLE 3. -
On prépare selon la technique habituelle des comprimés , ayant la composition suivante; 
 EMI6.3 
 - (thiazolyl-4) -2 dihydro<3 oxo-4 quinazoline 125 mg      -   chlorthiazide     ............,..,........,.,..,....,.....   125 mg -   amidon .........:...................,........,......,   150 mg - silice   colloïdale ...................................   90 mg 
 EMI6.4 
 - stéarate de magnésium ........................,...... 10 mg    1 REVENDICATIONS.    
 EMI6.5 
 J'I 1. Dérivés hétérocycliques de formule générale: 
 EMI6.6 
 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

dans laquelle X représente''un atome d'azote ou un groupement méthine et Z représente un atome d'hydrogène ou un radical amino.

2. Procédé de préparation'des produits mentionnés sous 1, caractérisé en ce que l'on cyclise un produit de formule générale : EMI6.7 <Desc/Clms Page number 7> . dans laquelle X et Z sont définis comme précédemment.

3. Compositions pharmaceutiques utilisables en thérapeu- tique qui renferment comme produit actif au moins l'un 'des pro- duits selon 1.