MC1239A1 - Acides et derives d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques leur preparation et leur application en tant que medicaments - Google Patents
Acides et derives d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques leur preparation et leur application en tant que medicamentsInfo
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Description
La présente invention concerne de nouveaux acides et dérivés d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant,,
5 Ces nouveaux composés sont actifs contre les bacté
ries et/ou exercent une action stimulante sur le système nerveux central, tout en présentant des avantages par rapport à des composés connus et agissant dans le même sens, par exemple par rapport à la nitrofurantoïne ou à la nomifensine»
10 Les acides et dérivés d'acides 4-pyridone-3-carboxyli-
ques suivant l'invention sont ceux de formule générale
15
COOR2
20
dans laquelle R"*" représente un groupe alkyle en C^-Cg, un groupe cycloalkyle en C^-C^q, un groupe cycloalkylalkyle à reste cyclo-alkyle en C3~C10 et à reste alkyle en C^-C^, un groupe alcoxy en Ci~C6 ou un groupe alcoxyalkyle à reste alcoxy en et à
25 reste alkyle en C^-Cg, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en R^ représente un reste phényle,phénéthyle ou s tyry le éventuellement substitué par des restes R^, R"* et/ou R'' ou un noyau hexagonal aromatique hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe et contenant un ou plusieurs atomes 30 d'azote et qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbo-
» C
né du cycle, R et R représentent un halogène, un groupe tri-fluorométhyle, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy. en un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe amino, un groupe acylamino, un groupe alkylamino en C^-C^, 35 • un groupe di-alkylamino à restes alkyle en G^-C^, un groupe ni-tro ou un hétérocycle à 5 ou 6 maillons, fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de carbone du cycle, ou encore, les deux restes R^1" et R~* représentent ensemble un groupe alkylène-
6 7
dioxy en C^-Cg, R représente un groupe alcoxy en C^-C^ et R
représente un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Ci-C6, un groupe allcylthio en C^-C^, un groupe alkyle en un groupe amino, un groupe alkylamino en Ct-C^ ou un groupe dialkylamino à restes alkyle en C^-C^, cependant que R ne peut être de l'hydrogène si R*" représente un groupe méthyle 3
tandis que R réprésente un groupe phényle, et leurs sels»
Le procédé suivant l'invention est caractérisé par le fait que a) on déshydrogène en position 5, 6 un dérivé d'acide 1,4,5,6-tétrahydronicotinique de formule
O
^^\.COOR2
JJ> " '
; i-
12 3
dans laquelle R , R et R ont les significations précitées ou que b) on modifie, de manière connue en soi, le substituan
2 3 2 3
R et/ou le substituant R en un autre substituant R et/ou R
restant dans le cadre des définitions précitées* et c) si on le désire, on transforme en un sel le composé de formule I obtenu»
Des exemples de groupes alkyle en C^~C0, qui peuvent être a chaîne droite ou ramifiée, sont les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, seco-butyle ou tert»? butyle et octyle, les groupes méthyle et éthyle étant préférés. Des exemples de groupes alkylènedioxy en C^-C^ sont les groupes méthylènedioxy et éthylènedioxy» Comme reste cycloalkyle en C3-C10, on préfère le reste cyclopropyle» L'halogène peut ê-tre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode» Des exemples de
O
substituants R lorsque ceux-ci représentent un noyau hétérocyclique aromatique à 6 maillons et contenant un ou plusieurs atomes d'azote sont les groupes 2-, 3- ou 4-pyridyle, 3- ou 4-pyridazyle, 2-, 4- ou 5-pyrimidyle et 2- ou 3-pyrazyle, tandis
que l'on peut citer, comme substituants R^ et/ou R^, lorsque ceux-ci représentent un hétérocycle à 5 ou 6 maillons fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de carbone du cycle, par exemple le pyrrole, un pyrroline, la pyrrolidine, l'isoxazole, 5 l'oxazole, le thiophène, le thiazole-, le pyrazole, l'imidazole, une imidazoline, l'imidazolidine, le triazole, 1'oxadiazole, la pyridine, la pipéridine, la morpholine, la pipérazine, la thiazi-ne, la pyridazine, la pyrimidine ou une triazine» Le groupe acyle dans un reste acylamino dérive de préférence d'un acide 10 carboxylique aliphatique, en particulier d'un tel acide en C-^-Cg, par exemple de l'acide formique, de l'acide acétique ou de l'acide propionique.
Comme sels de composés de formule I, on peut mentionner les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux 15 ' et les sels d'ammonium (éventuellement. substitué) si R représent de l'hydrogène et, si la molécule comporte des substituants basiques, les sels d'addition acide formés avec des acides forts, minéraux et organiques, physiologiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, 20 l'acide méthanesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique»
Des composés de formule I préférés sont, d'une part,
ceux dans lesquels R"*" représente un groupe méthyle ou éthyle,
d'autre part, ceux dans' lesquels R représente de l'hydrogène
3
ou le groupe méthyle et, enfin, ceux dans lesquels R représente 25 un groupe phényle substitué, l'un des substituants, en particulier un groupe amino substitué ou un hétérocycle azoté, étant situé de préférence en position 4.
La déshydrogénation, conformément à la variante a) du procédé suivant l'invention, d'un composé de formule II peut 30 être effectuée suivant toute méthode connue en soi, avantageusement avec une benzoquinone substituée, telle que la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-l,4-benzoquinone (DDQ) ou la tétrachloro-l,4-benzo-quinone (ou chloranile) dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le benzène ou le dioxanne, et dans 35 un intervalle de températures compris entre la température ambiar te et la température de reflux du mélange de réaction. En général, on introduit goutte à goutte, dans la solution du dérivé d'acide tétrahydronicotinique, une solution de .la.benzoquinone substituée, en veillant à faire réagir des proportions équimo-
M-
laires. Si la matière première est incolore, on peut aisément reconnaître la fin de la réaction par l'apparition d'une coloration du mélange de réaction0 On peut isoler du mélange, de manière usuelle, le produit de réaction et le purifier par exem-
5 pie par recristallisation ou par chromatographie.
Suivant la variante b) du procédé, on peut modifier, de
2 3
manière connue en soi, les substituants R et R en restant dans le cadre des définitions précitées.
On peut par exemple estérifier le groupe carboxyle ou
9
10 saponifier un groupe ester -C00R . On peut alkyler un groupe amino présent dans le substituant R , réduire un groupe nitro en un groupe amino, éthérifier un groupe hydroxy, éliminer un groupe alcoxy ou échanger un atome d'halogène contre un atome d'un autre halogène ou contre un autre groupe fonctionnel. En
15 outre, on peut éventuellement déshydrogéner un substituant hétérocyclique saturé, hydrogéner un hétérocycle partiellement ou totalement insaturé ou hydrogéner le reste styryle en reste phéné-thyle sans pour autant modifier la structure de base commune à tous les composés suivant l'invention.
20 Conformément à l'invention, on peut préparer les compo sés de formule II, servant de matière première, par chauffage d'un dérivé d'acide 2~(R^-aminométhylène)-3-oxo-4-pentènecarboxyli que de formule
25
30
13
dans laquelle R et R ont les significations précitées, avantageusement dans un solvant organique aprotique, polaire et inerte, 35 par exemple dans du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde ou du triamide de l'acide hexaméthylphosphorique. On chauffe la solution pendant une à plusieurs heures à une température comprise entre environ 100°C et la température de reflux, ce qui provoque la cyclisation en l,4,5,6-tétrahydropyridone0
J
& ,
^
" La préparation-des composés de formule III peut elle-
même être effectuée, de manière connue en soi, par une synthèse
O
en plusieurs étapes à partir d'aldéhydes de formule R -CHO»
Dans le schéma de réaction ci-après, on décrit les é~ 5 tapes de la préparation de l'acide l-éthyl-6-phényl-4-oxo-l,4-
dihydronicotinique à partir du benzaldéhyde et, dans l'exemple 1, on décrit en détail la préparation de l'acide l-éthyl-6-(4-chlo-rophényl)-4 oxo-1,4-dihydronicotinique ou de son ester méthyli-que»
10- En faisant varier l'aldéhyde VII-1 de départ, le groupe ester du composé de triphénylphosphonium ou l'aminé dans la transformation d'un composé IV-1 en un composé III-l, on peut, de manière analogue, préparer tous les composés conformes à l'invention»
15 Les composés intermédiaires des formules générales II
et III sont eux-mêmes des composés nouveaux et forment également l'objet de l'invention.»
Les composés de formule I sont pharmacologiquement actifs» Ils présentent une activité antibactérienne et/ou une ac-20 tion stimulante sur le système nerveux central et se distinguent par de faibles toxicités aiguës. Par exemple, pour une DL^q sensiblement égale, l'acide l-éthyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydroni-cotinique est, dans son action, de beaucoup supérieur à la nomi-fensine, tandis que, pour une action à peu près aussi forte, il 25 se distingue avantageusement de la d-amphétamine et de la d-méthai phétamine par sa DI^q beaucoup plus élevée (voir le tableau I)»
,CHO
VII-1
COOCH3
NaOH
P03.
CH2CI2
Br
COOCH3
VI-1
• ©/ h/h2o o
COOCH3
V-l
N. OCH-
COOCHq
IV-1
OCH3
Ia-*1
Tableau 1
Composé
DLcjo test du tournoiement du rat";dose active minimale (mg/kg) i.p„
acide l-éthyl-4-oxo~6-phényl-1,4-dihydronicotinique
300-600 p.o.
1
nomifensine
300-600 p.Oo
3
d-amphétamine, ■§• H^SO^
35 p.Oo, 14 i.Vo, 22 s.c.
1
d-méthamphétamine, HC1
9,5 i.Vo, 14s.c.
1
* Arch. int. Pharmacodyn, Ther. 217, 118-130 (1975)
«« i. p. = voie intrapéritonéale; p« o» = voie orale (per os); i. v. = voie intraveineuse; s» c. = voie sous-cutanéeB
En ce qui concerne leur activité antibactérienne, les nouveaux composés conviennent tout particulièrement pour le traitement d'infections des voies urinaires. Par rapport à des composés connus, tels que la nitrofurantoîne, ayant cette indication thérapeutique, ils se distinguent par une plus forte activité à 1'encontre de germes pathogènes spéciaux, par exemple Escgerichia coli (voir le tableau II)
Tableau 2
-
Escherichia coli
Composé
in vitro
CMI* /ag/ml m vivo (souris)DE^q mg/kg p.Oo nitrofurantoîne
5
^ 100
acide l-éthyl-6-(4-méthyloxyphény1)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique
2,5
> 100
• acide l-éthyl-6-(3,4-méthylènedioxy-phény1 ) - 4 -oxo-1,4-dihydroni^o t inique
2,5
•7 100
acide l-éthyl-6-(4-méthylthiophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique
2,5
82
acide l-éthyl-6-(4-pyrrolophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique
1,2
34
8
acide l-éthyl-6-(4-pyrrolidiriophényl)-
4-oxo-l,4-dihydronicotinique 1,2 19
acide l-éthyl-6-(4-diméthylaminophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique acide l-éthyl-6r(3~méthyl-4-méthylamino-phény1)-4-oxo-1,4-dihydronicot inique
0,6 8,8
' 0,6 3,5
* CMI = concentration minimale d'inhibition
Les dérivés d'acide 4-pyridone-3-carboxylique confor-10 mes à l'invention, de formule I précitée, peuvent donc être utilisés pour le traitement et la prophylaxie de maladies, en particulier d'infections bactériennes, et aussi pour la stimulation du système nerveux central, sous forme de compositions pharmaceutiques à libération directe ou retardée de la substance active, en mélan-15 ge avec un support inerte, organique ou minéral, approprié à l'administration par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple avec de l'eau, de la gélatine, de la gomme arabique, du la.ctose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, des huiles végétales, des polyalkylèneglycols, de la vaseline, etc. Les composi-20 tions pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de suppositoires ou de gélules, sous forme semi-solides, par exemple sous forme d'onguents, ou sous forme liquide, par exemple spus forme de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées 25 et/ou contiennent d'autres adjuvants, tels que des conservateurs, des stabilisants, des mouillants ou des émulsionnants, des produits d'amélioration de la saveur, des sels pour la modification de la pression osmotique ou des tampons «
La préparation de ces compositions pharmaceutiques 30 peut se faire de toute manière usuelle pour le technicien, c'est-à-dire en mélangeant la substance active avec le support inerte, non toxique, approprié à l'administration thérapeutique, et en mettant le mélange ainsi obtenu sous la forme galénique appropriée.
Comme ordre de grandeur de la posologie des composés 35 de formule I, on peut en employer, comme produits antibacfcériens, une quantité de 10 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 50 mg/kg de poids du corps et par jour et, comme produits agissant sur le système nerveux central, une quantité de 100 /ug à 10 mg/kg.
Exemple 1
Dans 50 ml de benzène, on chauffe à 80°C 3 g de l-éthyl-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle et l'on ajoute goutte à goutte une solution benzénique de 4 g de dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) jusqu'à ce qu'on ne perçoive plus de décoloration,, On refroidit alors et l'on essore le produit cristallin ainsi précipité»
On agite ce produit, constitué par un mélange de l-éthyl-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-l,^-dihydronicotinate de méthyle et de DDQ, avec 20 ml de lessive de soude IN, à la température ambiante et pendant 30 minutes, on dilue par 50 ml d'eau glacée la solution limpide et l'on acidifie prudemment à pH 6,5 par de l'acide chlorhydrique 0,5N. Le produit précipite ainsi à l'état presque pur. On lé fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle On obtient 2,1 g d'acide l-éthyl-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 215-217°C<>
Ou obtient de la manière suivante le composé servant de matière première î
"On dissout. 14 g de 4-chlorobenzaldéhyde et 47 g de bromure de /2-méthoxy-4-(méthoxycarbonyl)-allyl 7-triphénylphos-•phonium dans 130' ml de chlorure de méthylène. On introduit alors dans cette solution, à la température ambiante et en agitant soigneusement, 100 ml de lessive de soude aqueuse à 50% et l'on observe une élévation de la température. On continue d'agiter pendant 20 minutes, puis on verse sur de la glace et l'on extrait par du chlorure de méthylène» On fait recristalliser dan? du méthanol le produit restant après séchage sur du sulfate de sodium et évapo-ration du solvant sous pression réduite9 on précipite la liqueur-mère dans un mélange d'hexane et d'éther (4:1 en volume), on filtre à travers une courte colonne de gel de silice et l'on réunit au produit principal le produit séparé de l'éluat par cristallisation,, On obtient en tout 23,5 g (rendement : 93,3%) de 5-(4-chlorc phényl)-3-méthoxy-2,4-pentadiènecarboxylate de méthyle pur, fondant à 69-72°C.
On dissout ces 23,5 g de 5-(4-chlorophényl)-3-méthoxy-2,4-pentadiènecarboxylate de méthyle dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 150 ml d1acide sulfurique 0,5N et l'on maintient à 100°G pendant trois heures « On refroidit, on extrait par de l'acétate d'éthyle et, après séchage de la solution, on provoque la cris-
tallisation par addition d'hexaneo On obtient 14,8 g (66,7%) de 5~(4-chlorophényl)-3~oxo~4~pentènecarboxylate de méthyle, fondant à- 78-80°Co
On dissout ces 14,8 g de 5-(4-chlorophényl)-3-oxo-5 4-pentenecarboxylate de méthyle dans 100 ml de benzène et l'on ajoute du diméthylacétal de N,N-diméthylformamide. On agite pendant 30 minutes à 60°C la solution colorée en brun rouge, on élimine le solvant et lè réactif en excès et l'on obtient le 5-(4-chlorophényl)-2-(diméthylaminométhylène)-3-oxo-4-pentènecarbo-10 xylate de méthyle à l'état d'une huile brun rouge que l'on utilise telle quelle pour la suite du traitement.
On dissout dans 50 ml de benzène l'huile ainsi obtenu et l'on agite pendant 30 minutes, à la température ambiante, avec 100 ml d'une solution benzénique saturée d'éthylamine<> On élimine 15 ensuite le solvant et l'on fait recristalliser le produit restant dans un mélange d'éther et d'hexane» On obtient 12,4 g (687o sur deux étapes) de 2-(éthylaminométhylène)-5-(4-chlorophényl)-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, fondant à 78-80oC„
On maintient à 140-150°C, pendant trois heures, 5,2g 20 de 2-(éthylaminométhylène)-5-(4-chlôrophényl)-3-oxo-4-pentènecar-boxylate de méthyle dans 50 ml de diméthylformamideo Après élimination du solvant, on obtient le l-éthyl-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle à l'état d'une huile constituée par le produit pur.
25 En procédant de manière analogue, on obtient
- à partir du benzaldéhyde et de la propylamine, l'acide 4-oxo-6-phényl-l-propyi-l,4-dihydronicotinique, fondant à 153-154°C;
- à partir du benzaldéhyde et de 1'isopropylamine,
30 l'acide l-isopropyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 215-216°C;
- à partir du benzaldéhyde et de la butylamine, l'acide l-butyl-4-oxo-6-phényl~l,4-dihydronicotinique, fondant à 119-120°C;
35 - à partir du benzaldéhyde et de la tert„-butylamine,
l'acide l-tert0-butyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 295°C en se décomposant,
- à partir du benzaldéhyde et de 1'octylamine, l'a
cide l-octyl-4-oxo-6-phényl~l,4-dihydronicotinique, fondant à 62-63°C;
- à partir du benzaldéhyde et de la cyclopropylméthyl aminé, 1'acide l-(cyclopropylméthyl)-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 177-179°C;
- à partir du benzaldéhyde et de la cyclopropylamine, 1'acide l-cyclopropyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 180-181°C;
- à partir du benzaldéhyde et de la cyclopentylamine, 1'acide l-cyclopentyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 188-190°C;
- à partir du benzaldéhyde et de la cyclohexylamine, l'acide l-cyclohexyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 257-259°C;
- à partir du benzaldéhyde et de, la 1-adamantylamine, 1'acide 1-(1-adamantyl)-4-oxo-6-phény1-1,4-dihydronicotinique, fondant à 248°C en se décomposant;
-à partir du benzaldéhyde et de la 2-méthoxyéthylamine, l'acide 1-(2-méthoxyéthyl)-4-oxo-6-phény1-1,4-dihydronicotinique, fondant à 144-146°C;
- à partir du benzaldéhyde et de la méthoxylamine, 1'acide l-méthoxy-4-oxo-6-phényl-1,4-dihydronicotinique, fondant à 193-194°C;
- à partir du benzaldéhyde et de l'O-butylhydroxylamine , 1'acide 1-butyloxy-4-oxo-6-phény1-1,4-dihydronicotinique, fondant à 130-132°C;
- à partir du 3-nitrobenzaldéhyde et de 1'éthylamine, 1'acide l-éthyl-6-(3-nitrophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 242-243°C;
- à partir du 3-aminobenzaldéhyde et de 1'éthylamine, 1'acide 1-éthy1-6-(3-aminophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 145-146°C;
- à partir du 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde et de la mé thoxy lamine, l'acide 6-/î-(diméthylamino)-phényl_7-l-méthoxy-4-oxo-l,4-dihydronicotinique,'fondant à 224°C en se décomposant;
- - à partir du 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde et de
la O-butyl-hydroxylamine, l'acide l-butoxy-6-/£-(diméthylamino)-phényl_7-4-oxo-1,4-dihydronicotinique, fondant à 155-157°C;
- à partir du 4-acétamidobenzaldéhyde et de 11éthylamine, l'acide 6-(4-acétamidophényl)-l-éthyl-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 237,5-239°C;
- à partir du 3-(trifluorométhyl)-benzaldéhyde et de 1'éthylamine, l'acide l-éthyl-4~oxo-6-3-(trifluorométhyl)-phényl-1,4-dihydronicotinique, fondant à 186-188°C;
- à partir du 4-(4-méthylpipérazino)-benzaldéhyde et de 1'éthylamine, l'acide l-éthyle-6-/î-(4-méthylpipérazino)-phé-nyl__7~4-oxo-1,4-dihydronicotinique, fondant à 246-248°C;
- à partir de l'aldéhyde p-méthoxycinnamique et de 1'éthylamine,. 1'acide l-éthyl-6-(p-méthoxystyryl)-4-oxo-l,4-di-hydxonicotinique, fondant à 237-238°Co
Exemple 2
A 800 mg d'acide l-éthyl-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinique dans 20 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte, à 80°C, une solution de 1,5 g de DDOv dans 30 ml de benzène, jusqu'à ce que la solution ne se décolore plus» On refroidit, on essore le précipité, on le dissout dans 20 ml de lessive de soude IN et l'on acidifie prudemment la solution jusqu'à pH 6,5 avec de l'acide chlorhydrique 0,5N froid» On lave avec de l'eau puis avec de l'éther le produit incolore qui précipite. On recueille 0,7 g (rendement : 88%) d'acide l-éthyl-6-(4-chloro-phényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 214-215°Go
On obtient le composé de départ de la manière suivante
Dans 10 ml de dioxanne et 10 ml de méthanol, on dissout 1,85 g du l-éthyl-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahy-dronicotinate de méthyle, obtenu suivant l'exemple 1, et l'on chauffe pendant trois heures à reflux,en présence de 20 ml de solution normale dessoude caustiqueo On refroidit, on acidifie par de l'acide chlorhydrique 0,5 N, on essore les cristaux précipités et l'on fait recristalliser dans un mélange de méthanol et d'éther» On en recueille 1,3 g (rendement : 74%), fondant à 142-144°C<>
Exemple 3
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on
J-O
prépare, à partir du benzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène)-3-oxo-5-phényl-4-pentènecarboxylate de méthyle, composé fondant à 92-94°C et que l'on cyclise et saponifie en acide l-éthyl-4-oxo-6-phényl-l,4,5,6-tétrahydronicotinique, fondant à 148-150°C et que l'on déshydrogène ensuite en acide l-éthyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique, fondant à 166-1670Co
Exemple 4
De manière analogue à celle de l'exemple 1, on prépare, à partir du 4-(diméthylamino)-benzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -5-/?- (diméthylamino )-phény l_7-3-oxo-4-pentènecarboxyla-te de méthyle fondant à 129-130°C, on cyclise celui-ci en 1-éthyl-6-/ï- (diméthylamino) -phényl_7~4--oxo-l ,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle, fondant à 85-87°C et que l'on déshydrogène et saponifi en acide l-éthyl-6-^-(diméthylamino)-phényl_7-4-oxo-l ,4-dihydro-nicôtinique, fondant à 258-2590Co
Exemple 5
De manière analogue à celle de l'exemple 1, on prépare, à partir du 3-méthyl-4-(diméthylamino)-benzaldéhyde, le 2-(éthyl-amiriométhylène)-5-/3'-méthyl-4-(diméthylamino )-phény l__7-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, fondant à 98-100°C, on cyclise celui-ci en l-éthyl-6-/3-méthyl-4-(diméthylamino)-phényl 7"4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle que l'on déshydrogène en l-éthyl-6-/3~méthyl-4-(diméthylamino)-phényl_7"4-oxo-1,4-dihy-dronicotinate de méthyle, -fondant à 132-134°C, et l'on saponifie ce dernier en acide l-éthyle~6-/3-méthyl-4-(diméthylamino)-phényl_7 -4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 160-162°Co
Exemple 6
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du 4-pyrrolobenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -3-oxo-5-(4-pyrrolophényl)-4-pentènecarboxylate de méthyle, fondant à 119-121°C et que l'on cyclise et saponifie en acide 1-éthyl-6- (4-pyrrolôphényl) -4-oxo-l ,4,5,6-1étrahydronicotinique que l'on déshydrogène ensuite en acide l-éthyl-6-(4-pyrrolophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à plus de 300°C.
Exemple 7
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du 4-méthoxybenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylè ne) 3-oxo-5-(4-méthoxyphényl)-4-pentènecarboxylate de méthyle, on
cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyle-6~(4-méthoxyphé-nyl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinique, fondant à 173-174°C, et que l'on déshydrogène ensuite en acide l-éthyle-6-(4-méthoxy~ phényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 215-217°C.
Exemple 8
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du 4-méthoxybenzaldéhyde, le 2-(cyclopropyl-aminométhy lène ) - 5 - ( 4 -méthoxyphény 1 ) - 3 - oxo - 4- pent ènecarboxy la t e de méthyle, fondant à 125-127°C, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-cyclopropyl-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-l,4,5,6-té-trahydronicotinique, fondant à 137-139°C, composé que l'on déshydrogène ensuite en acide l-cyclopropyl-6-(4-méthbxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique, fondant à 159-161°G.
Exemple 9
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du-3,4-diméttioxybenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -5-(3,4-diméthoxyphényl)-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise celui-ci en l-éthyl-6-(3,4-diméthoxyphényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle, fondant à 134-135°C composé que l'on saponifie ensuite en acide l-éthyl-6-(3,4-dimé-thoxyphényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinique, et l'on déshydrc gène alors ce dernier en acide l-éthyl-6-(3,4-dimétaoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique, fondant à 232-234°C.
Exemple 10
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépart, à partir du 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde, le 2-(éthyl-aminométhylène)-5-(3,4-méthylènedioxyphényl)-3-oxo-4-pentènecar-boxylate de méthyle, fondant à 124-125°C, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyle-6-(3,4-méthylènedioxyphényl)-4-oxo-1,4,5,6-tétrahydronicotinique, fondant à 173-175°C, et l'on déshydrogène ce dernier composé en acide l-éthyl-6-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 269-270°C.
De manière connue en soi, on transforme ce composé en l-éthyl-6-(3,3-méthylènedioxyphény 1)-4-oxo-l,4-dihydronicoti-nate de méthyle, fondant à 183-1850Go
Exemple 11
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on
il)
préfère, à partir du 3,4-méthylènedioxybenzaldéhyde, le 2-(cy-clopropy laminométhylène)-5-(3,4-méthy lènedioxyphényl)-3~oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, fondant à 158-160°G, .on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-cyclopropyl-6-(3,4-méthylène-dioxyphényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinique, composé fondant à 122-124°C et que l'on déshydrogène ensuite en acide 1-cyclopropy 1-6-(3,4-méthy lènedioxyphényl)-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique, fondant à 211-212°C.
Exemple 12
De manière, analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du 3,4,5-triméthoxybenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène )-3-oxo- 5 - ( 3,4,5 -1 r imé thoxyphény1)-4-pentènecarbo-xylate de méthyle sous forme d'une huile, on cyclise celui-ci en l-éthyl-4-oxo-6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,4,5,6-tétrahydronicotinate de méthyle et l'on déshydrogène et saponifie ce dernier en acide l-éthyl-4-oxo-6-(3,4,5-triméthoxyphényl)-l,4-dihydronicotinique, fondant à 200-201°Co
Exemple 13
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir.du 4-(méthylthio)-benzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -5-(4-méthylthiophényl)-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise et saponifié celui-ci en acide l-éthyl-6-(4-méthylthiophényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinique, fondant à 173-174°C, et l'on déshydrogène ensuite ce dernier en acide l-éthyl-6-(4-méthylthiophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 195-1970Go
Exemple 14
De-manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du p-hydroxybenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -5- (4-hydroxyphényl)-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyl-6-(4-hydroxyphényl)-4-oxo-l, 4,5,6-tétrahydronicotinique et, enfin, on déshydrogène ce dernier en acide l-éthyl-6-(4-hydroxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydronicotinique, fondant à 243-245°C.
On peut également obtenir ce composé de la manière suivante :
A 3,7 g d'une dispersion à 50% d'hydrure de sodium
16
dans 50 ml de diméthylformamide, on ajoute, à la température ambiante et en.agitant, 5 g d1éthanethiol. On ajoute ensuite une solution, dans 50 ml de diméthylf ormamide, de 4,3 g de l'acide
1-éthyl-6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique (exem-5 pie 7) et l'on chauffe le mélange à 100°C, ce qui provoque d'abord la formation d'une solution limpide. Après environ 30 minutes, il se forme à nouveau un précipité. On agite pendant 16 heures à 100°C, puis on refroidit et l'on reprend par de l'acétate d'éthyle le mélange de réaction. On lave cette solution,
10 jusqu'à neutralité, avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N froid,
on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant. On fait recristalliser dans un mélange de méthanol et d'éther le produit restant. Rendement 3,4 g (88%). Point de fusion : 245-247°C.
15 Exemple 15
. De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du m-chlorobenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -5-(3-chlorophényl)-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyl-6-(3-chlorophé-20 nyl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinique, fondant à 143-145°C et que l'on déshydrogène ensuite en acide l-éthyle-6-(3-chlorophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 212-213°G.
Exemple 16
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on 25 prépare, à partir du 2,6-dichlorobenzaldéhyde, le 2-(éthylamino-méthylène)-5-(2,6-dichlorophényl)-3-oxo"4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyl-6-(2,6-dichlorophényl)-4-oxo-l,4,5,6-tétrahydronicotinique que l'on déshydrogène ensuite en acide l-éthyl-6-(2,6-dichlorophényl)-4-oxo-30 1,4-dihydronicotinique, fondant à 200-201°C.
Exemple 17
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on .prépare, à partir du p-chlorobenzaldéhyde, le 5-(4-chlorophényl)-
2-(méthylaminométhylène)-3-oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, 35 fondant à 114-1116°C, on cyclise et saponifie celui-ci en acide
6-(4-chlorophényl)-l-méthyl-4-oxo-l ,4,5,6-tétrahydronicot inique, fondant à 205-206°C, et l'on déshydrogène ensuite ce dernier en acide 6-(4-chlorophényl)-l-méthyl-4-oxo-l,4-dihydronicôtinique,
fondant à 275-280°C avec décomposition,,
Exemple 18
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du 3-méthyl-4-méthylamino-benzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène)-5-(3~méthyl-4-méthylaminophényl)-3~oxo-4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyl-6-(3-méthyl-4-méthylaminophényl)-4-oxo-l,4, 5,6-tétrahydronicotinique, et l'on déshydrogène ensuite ce dernier en acide l-éthyl-6-(3-méthyl-4-méthylaminophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 243-244°C.
Exemple 19
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir de l'aldéhyde nicotinique, le 2-(éthylaminométhylène) -3-oxo-5-(3-pyridyl)-4-pentènecarboxylate de méthyle, fondant à 78-80°C, on cyclise et saponifie celui-ci en acide 1-éthyl-4-oxo-6-(3-pyridyl)-1,4,5,6-tétrahydronicotinique, fondant à 197-199°C et que l'on déshydrogène ensuite en acide l-éthyl-4-oxo-6-(3-pyridyl)-1,4-dihydronicotinique, fondant à 209-210°C.
A partir de l'aldéhyde isonicotinique, on prépare, de manière analogue, l'acide l-éthyl-4-oxo-6-(4-pyridyl)-l,4-dihydronicotinique , fondant à 268-270°C.
Exemple 20
De manière analogue à celle des exemples 1 et 2, on prépare, à partir du 4-pyrrolidinobenzaldéhyde, le 2-(éthylaminométhylène) -3-0x0-5-(4-pyrrolidinophényl)-4-pentènecarboxylate de méthyle, on cyclise et saponifie celui-ci en acide l-éthyl-4-oxo-6-(4-pyrrolidinophényl)-l,4,5}6-tétrahydronicotinique et l'on déshydrogène ensuite ce dernier en acide l-éthyl-6-(4-pyrrolidino-phényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 276-278°Co
On peut également obtenir ce composé en opérant de la manière suivante :
On hydrogène 7,8 g de l-éthyl-4-oxo-6-(4-pyrrolophé-nyl)-l,4-dihydronicotinate de méthyle à la température ambiante, avec 8,5 g de charbon palladié (à 5% de Pd) dans 800 ml de méthanol o Après l'élimination du catalyseur, on évapore à sec le mélange de réaction et l'on reprend par du chlorure de méthylène le produit restant. On extrait la solution organique avec de l'aci
15
de chlorhydrique 1 N glacé, 011 neutralise l'extrait aqueux avec une solution normale de soude caustique et l'on extrait avec du chlorure de méthylène « Après séchage et évaporation de la solution, on obtient 7,0 g de l-éthyl-4-oxo-6-(4~pyrrolidinophényl)-5 1,4-dihydronicotinate de méthyle, fondant à 157-159°C après recristallisation dans du méthanol» • ' "
De manière analogue à celle de l'exemple 1, on peut alors saponifier l'ester en acide»
Exemple 21
10 En présence de 100 mg de charbon palladié (à 5% en poids de Pd), on hydrogène 1,25 g d'acide l-éthyl-6-(3-nitrophényl 4-oxo-l, 4-dihydronicotinique dans 60 ml de diméthylf ormamide, pendant 50 minutes à la température ambiante» On sépare le catalyseur par filtration, on élimine le solvant et l'on fait recristal-15 liser dans un mélange d'éthanol et d'éther le produit restant» On obtient 900 mg (80%) d'acide l-éthyl-6-(3-aminophényl)-4-oxo-l,4-dihydronicotinique, fondant à 145-146,5°C»
Exemple 22
On prépare des comprimés de 120 mg ou, respectivement, 20 de 500 mg et contenant
- acide l-éthyl-4-oxo-6-phényl-l,4-dihydronicotinique 10,0 mg
- acide l-éthyl-6-/5-(diméthylamino)-
phényl__7-4-oxo-l, 4-dihydronicotinique
'm
150
mg
50,
0
mg
160
mg
58,
0
mg
180
mg
l,
5
mg
7
mg
o,
5
mg
3
mg
120,
0
mg
500
mg
19
Claims (1)
- REVENDICATIONS5 1) Procédé pour la préparation d'acides ou dérivés d'a cides 4-pyridone~3-carboxyliques de formule généraleO115 dans laquelle R représente un groupe alkyle en C-^-Cg, un groupe cycloalkyle en C^-C^q, un groupe cycloalkylalkyle à reste cyclo-alkyle en C3"C10 et à reste alkyle en C^-Cg, un groupe alcoxy en ^1~^6 °u un SrouPe alcoxyalkyle à reste alcoxy en et à reste alkyle en R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle20 en C]_~C0, R représente un reste phényle, phénéthyle ou styryle éventuellement substitué par des restes R^1", R~* et/ou R^ ou un noyau hexagonal aromatique hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe R^ et contenant un ou plusieurs atomes d'azote et qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone du cy-25 cle, R^ et R~* représentent un halogène, un groupe trifluorornéthy-le, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C-j_-Cg , un groupe alkyle en C-^-Cg,, un groupe amino, un groupe acylamino, un groupe alkylamino en C-^-Cô, un groupe dialkylamino à restes alkyle en C^-C^, un groupe nitro ou un hété-30 rocycle à 5 ou 6 maillons, fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de carbone du cycle, ou encore, les deux restes R^ et r : ^R représentent ensemble un groupe alkylènedioxy en C;L~Cg, R représente un groupe alcoxy en C-^-Cg et r'' représente un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en un groupe alkylthio35 en C-^-Cg, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe amino, un groupe alkylamino en C^-C^ ou un groupe dialkylamino à restes alkyle en ^1~^6> cependant que R^ ne. peut être de l'hydrogène si R"*" représente un groupe méthyle tandis que R^ représente un groupe phényle, et leurs sels» caractérisé par le fait que20a) on déshydrogène en position 5,6 un dérivé d'acide 1,4,5,6-tétrahydronicotinique de formuleOCOOR2II12 3dans laquelle R , R et R ont les significations précitées ou que b) on modifie, de manière connue en soi, le substi-2 3 2tuant R et/ou le substituant R en un autre substituant R et/ou 3R restant dans le cadre des définitions précitées..2) Procédé pour la préparation d'acides ou dérivés d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques de formule généraleOCOOR2dans laquelle R^ représente un groupe alkyle en C^-C^ ou un groupe cycloalkyle en CyC^, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en Ç^-Cg, R^ représente un reste phényle éventuellement substitué par des groupes R^", R^ et/ou R^ ou un noyau hexagonal aromatiquement hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe R^ et contenant un ou plusieurs atomes d'azote et qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone du cycle, / ^R et R représentent un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-.-C,-, un groupe alkylthio en C -CA, un groupe alkyle1 Oen C^-Cg, un groupe amino, un groupe alkylamino en C^-Cg, un groupe dialkylamino à restes alkyle- en C^-C^ ou un hétérocycle à 5 ou 6 maillons, fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote4 5ou de carbone du cycle, ou encore, les deux restes R et R représentent ensemble un groupe alkylènedioxy en Cn-Cr, R repré-7 %sente un groupe alcoxy en C^-C^ et R représente un halogène, un h101530groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe alkyle en C^-C^, un groupe amino, un groupe alkylamino en ou un groupe dialkylamino à restes alkyle en cependant que R^ ne peut être de l'hydrogène si R*" représente un groupe méthyle tandis que R^ représente un groupe phényle, et leurs sels, caractérisé par le fait que a) on déshydrogène en position 5,6 un acide ou dérivé d'acide 1,4,5,6-tétrahydronicotinique de formuleOCOOR212 3dans laquelle R , R et R ont les significations indiquées dans la revendication 2, ou que b) on modifie, de manière connue en soi, le substi-2 3 2tuant R et/ou le substituant R en un autre substituant R et/ou q20 R restant dans le cadre des définitions de la revendication 2 et c) si on le désire, on transforme en un sel le composé de formule I ainsi obtenu.3) Application des acides et dérivés d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques suivant l'une quelconque des revendications 1 à25 12 au traitement thérapeutique et à la prophylaxie de maladies, en particulier d'infections bactériennes, et à la stimulation du système nerveux central».4) Acides et dérivés d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques de formule généraleOIIdans laquelle R"*" représente un groupe alkyle en C^-Cg, un groupezz cycloalkyle èn C^-C-^q, un groupe cycloalkylalkyle à reste cyclo-[ alkyle en C^-C-^q et à reste alkyle en un groupe alcoxy en^1~^6 ou un groupe alcoxyalkyle à reste alcoxy en et à reste alkyle en Ci-Cg, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle 5 en Ci-Cf-, R représente un reste phényle, phénéthyle ou styryle éventuellement substitué par des restes R , R et/ou R ou un noyau hexagonal aromatique hétérocyclique éventuellement substitué par un groupe R^ et contenant un ou plusieurs atomes d'azote et qui est fixé .par l'intermédiaire d'un atome de carbone du cy-10 cle, et R~* représentent un halogène, un groupe trifluorométhyle un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-^-Cg, un groupe alkylthio en Cj_-C6, un groupe alkyle en un groupe amino, un groupe acylamino, un groupe alkylamino en C^-C^, un groupe dialkylamino à restes alkyle en C^-C^, un groupe nitro ou un hétérocycle à 515 ' ou 6 maillons, fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou deA* 5carbone du cycle, ou encore, les deux restes R et R représentent ensemble un groupe alkylènedioxy en C^-Cg, R^ représente un groupe alcoxy en et R^ représente un halogène, un groupe hydroxy,un groupe alcoxy en C^-C^, un groupe alkylthio en C^-C^, un groupe 20 alkyle en C^-C^, un groupe amino, un groupe alkylamino en C-^-Cg ou un groupe dialkylamino à restes alkyle en C-^-Cgo5) Acides et dérivés d'acides 4-pyridone-3-carboxyliques de formule généraleO25 dans laquelle R^ représente un groupe alkyle en C^-C^ ou un groupe cycloalkyle en C^-Cg, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle en C^-Cg, R représente un reste phényle éventuellement substitué par des groupes R^, R~* et/ou R^ ou un noyau hexagonal aromatiquement hétérocyclique éventuellement substitué par un 30 groupe R^ et contenant un ou plusieurs atomes d'azote et qui est fixé par l'intermédiaire d'un atome de carbone du cycle, R^ et R représentent un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en Cjl-Cç, un groupe alkylthio en C-]_-Cg, un groupe alkyle en ^-Cg,r'"~ ~23_ùn groupe amino, un groupe alkylamino en un groupe dial kylamino à restes alkyle en C-^-Cg ou un hétérocycle à 5 ou 6 maillons, fixé par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de carbone du cycle, ou encore, les deux restes et R"* représentent ensera-5 ble un groupe alkylènedioxy en C-^-Cg, R^ représente un groupe alcoxy en C-^-Cg et R^ représente un halogène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C-^-Cg, un groupe alkylthio en C^-Cg, un groupe alkyle en C-^-Cg, un groupe aminoj un groupe alkylamino en CrC6 ou un groupe dialkylamino à restes alkyle en C^-Cg010 6) Composé suivant la revendication 4 ou la revendica tion 5, caractérisé par le fait que R^" représente un groupe méthyle ou éthyle»7) Composé suivant l'une quelconque des revendications 4-6, . caractérisé par le fait que R^ représente de l'hydrogène15 ou le groupe méthyle»8) Composé suivant l'une quelconque des revendications34-7, caractérisé par le fait que R représente' un reste phényle substitué. •9) Procédé de préparation de compositions pharmaceuti-20 ques, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale Iselon la revendication 1 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques,inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients,ORIGINALen i&h- pas®*coftiersant Renvois mot siouté mol rayé ouiIRAUConseil en Propriété Industrielle26 W» Bbui. Princesse Charlotte MONTÊ-CARLOPw.proairafion « y ^Sxsxéxé Ç\ç\oT^e_
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