BE673597A

BE673597A -

Info

Publication number: BE673597A
Authority: BE
Priority date: 1963-01-28
Filing date: 1965-12-10
Publication date: 1966-04-01

Description


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  "Compositions de phénothiazine et procédé d'utilisation". 



   La présente invention est relative à de nouveaux esters acides de phénothiazines ayant des propriétés thérapeutiques intéressantes, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques les contenant et à des procédés d'utilisation des produits ainsi obtenus. 



   Les composés thérapeutiquement actifs de la présente invention sont des phénothiazines de la formule généra- 

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 EMI2.1 
 dans laquelle r est égal à 1 ou 2; X désigne de l'hydrogène, un halogène (de préférence le chlore), du trifluorométhyle, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur, un alkanoyle inférieur, un alkyl inférieur mercapto, du trifluorométhylmercapto, ou un alkyle inférieur sulfonyle (de préférence le méthylsulfonyle); un alkynyle supérieur et Y désigne un alkyle supérieur, un alkényle supérieur,/un aryle, un oméga-carboalkoxy (alkyle supérieur) ou du diphényle (hydroxyméthyle). Les expressions "alkyle supérieur", alké- nyle supérieur" et "alkynyle supérieur", telles qu'utilisées ici, englobent à la fois des radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée de plus de 5 atomes de carbone. 



   L'expression "oméga-carboalkoxy (alkyle supérieur)", telle qu'utilisée ici, englobe des substituants dérivant d'aci- des carboxyliques hydrocarbures de plus de 6 atomes de carbone,   qui peuvent être représentés par la formule :   
 EMI2.2 
 dans laquelle n est un nombre positif supérieur à 6 et de préférence de 7 à 12.

   Le terme "aryle",tel qu'utilisé ici, englobe des substituants dérivant d'acides carboxyliques aryliques monocycliques   ebicycliques:   substitués ou non substitués, 

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 pouvant encore être représentés par les formules 
 EMI3.1 
 Dans chacune de ces formules , R peut représenter de l'hydrogè- ne, un alkyle inférieur, un alkoxy inférieur ou un halogène (par exemple le chlore ou le brome) avec une préférence pour l'hydrogène, un.alkyle inférieur ou un alkoxy inférieur, R étant, d'une manière tout particulièrement préférable, de l'hydrogène ou un alkyle inférieur.

   Des exemples des acides carboxyliques arylique, que l'on peut employer, sont les aci- des   benzoïque,   o-toluique, 2,6-di éthylbenzoïque,   2,6-dimé-        thylanisique, o-bromobenzoïque,   o-chlorobenzolque,   2,6-di- chlorobenzoïque,   naphtoique,   dimêthylnaphtotque et d'autres acides similaires. 



   Les composés préférés de la présente invention sont ceux dans lesquels X représente du chlore ou du trifluoromé- thyle et Y est un alkyle supérieur, un alkényle supérieur ou alkynyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un aryle sub- stitué par alkyle inférieur ou alkoxy inférieur ou un oméga- carboalkoxy (alkyle supérieur) de moins de 13 atomes de car- bone. On préfère particulièrement les composés dans lesquels X désigne-du trifluorométhyle et Y est un radical d'alkyle supérieur de 9 à 14 atomes de carbone. 



   Comme les composés de la présente invention sont particulièrement appropriés à une administration par voie parentérale, comme on le verra mieux par la suite, ils sont 

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 de préférence administrés sous la forme de leurs esters libres. 



   Les composés de la présente invention sont des substances thérapeutiquement actives qui sont utilisables comme agents tranquillisants (ou   ataractiques),   Ces composés diffèrent des dérivés d'esters d'acides   alkanolques   inférieurs correspondants ou des dérivés à hydroxyle libre en ce qu'ils sont nettement plus longtemps actifs lorsqu'ils sont administrés par voie parentérale et que, de ce fait, lorsqu'ils sont injectés par voie sous-cutanée, par exemple dans un véhicule convenable, ils forment un médicament tranquillisant à action de longue durée. 



   Les composés de la présente invention peuvent être préparés en provoquant la réaction mutuelle d'un composé de la formule générale II : 
 EMI4.1 
 dans laquelle X et r sont tels que décrits précédemment, et d'un halogénure d'acyle (de préférence du chlorure d'acyle) de la formule      YCO-halogénure   '   dans laquelle Y est tel que défini précédemment; la réaction est de préférence menée dans un solvant organique, tel que du chlrpforme, pour les réactifs.

   Parmi les réactifs convenables 
 EMI4.2 
 de phénothiazine, on peut mentionner : s 10-3-(2-hydroxyéthyl) pipérazinopropyl7phénothiazine; 10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipéra- 

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   zinopropyl7-2-halo-phénothiazines,   telles que 10-[3-(2-hy- 
 EMI5.1 
 droxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-chlorophénothiazine; 10-/3- (2-hydroxyéthyl)pipérazinopropy!7-2-trifluorométhylphénothiazine; lO-3-(2-hydroxyalkoxyalkyl)-pipérazinopropy!7- 2halo-phénothiazines, telles que 10-3-(2-hydroxyéthoxy- éthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine;

   10/-3-(2-hydroxyêthyl)pipérazinoprapyl%-2-(alkyle inférieur) phénothiazines, telles que 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl-2-méthylphénothiazinep l0/=3-(2-hydroxyéthyljpipérazinopropy!7-2-(alkoxy inférieur)phénothiazines, telles que 10=3-(2-hYdroxyéthyl)pipérazinopropy!7-2-méthoxyphéothi.azine; 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropy!7-2-(alkanoyle inférieur)phénathiazines, folles que 10-/3- (2-hydroxyéthyl) pipërazinoprapvl%-2¯propionylphênothiazine; 10-/3-(2-hydroxyéthyljpipérazinopropyl-2-(alkylP inférieur mercapto)-phénothiazines, telles que 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-méthylmercaptophénothiazine; 10-3- (2-hydroxyéthyl) pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylmercaptophénothiazine et 10(2-rydroxyéthyl)pipérazinopropyl%-2-méthylsulfonylphéno- thiazine. 



   Parmi les halogénures d'acyle convenables à titre de réactifs, on peut mentionner les chlorures d'acyle d'acides   allcanoiques   supérieurs, tels que l'acide   heptanolque,   l'acide   octanoique,   l'acide   2-éthylheptanolque,   l'acide 2,2-di- éthylbutyrique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide tridécyclique, l'acide myristique, l'acide palmitique et l'acide stéarique;

   les chlorures d'acyle d'acides alkénoïques supérieurs , tels que l'acide 2-hepténotque, l'acide   2-nonénotque,   

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 l'acide citronellique, l'acide undécylénique et l'acide   oléique   les chlorures d'acyle des acides   alkynoiques ,   tels que l'acide 
 EMI6.1 
 heptynotque, l'acide octynoïque, l'acide nonynotque, l'acide décynolque, l'acide dodécynotque, l'acide tridécynolque et l'acide   octadécynolque;les   chlorures d'acyle des acides alkadiénoïques, tels que l'acide   heptadiénoique,   l'acide octadié- 
 EMI6.2 
 notque, l'acide (alkyl?-octadiénolque (par exemple acide 7méthyl-octadiênotque) et l'acide nonadiénotquel les chlorures d'acide des acides carboalkoxyalkanotques, tels que l'acide carbom6t:.,:

  jxyoctanolque, l'acide carbométhoxydécanotque, et l'acide carbométhoxyundécanolque;les chlorures d'acide des acides carboxyliques aryliques, tels que l'acide benzoïque, l'acide o-toluique, l'acide diméthylbenzoïque, l'acyle diméthylanisique, l'acide   o-bromobenzoïque,   l'acide o-chloro- 
 EMI6.3 
 benzolque, l'acide naphtotque, l'acide diméthylnaphtoïque, l'ae benzylique et l'acide dichlorobenzoïquel les chlorures d'acyle des acides carboalkoxy.1kénolques, tels que l'acide oméga-carbométhoxyundécylénique, l'acide oméga-carbométhoxydodécylénique; et les chlorures d'acyle des acides   carboalkoxyalkynolques,   tels que l'acide oméga-carbométhoxyundécylynique, l'acide oméga-carbométhoxydodécyly nique, et d'autres acides similaires. 



   Tous les halogénures d'acyle décrits ci-dessus peuvent être préparés en chauffant un acide de la formule Y-COOH, dans laquelle Y est tel que défini précédemment, avec 2 parties en poids d'un halogénure de,thionyle, de préférence du chlorure de thionyleou du bromure de thionyle, seul ou en présence d'un solvant anhydre, tel que du chloroforme ou du 

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      benzène, sous reflux, pendant une période d'environ 3 'heures, avec ensuite une concentration pour séparer l'excès d'halogé- nurede thionyle (et tout solvant quelconque présent), et ensui-      te une distillation pour obtenir l'halogénure d'acyle résul- tant, Y-C-halogénure, dans lequel Y est tel que défini pré- cédemment. 



   En plus du procédé général précédent, pour préparer des composés de la formule I, on peut employer un   autra   procé- dé encore. Dans cet autre procédé, des composés de la formule II sont utilisés comme matières de départ qui sont d'abord mises en réaction avec un agent halogénant, tel que du chlorure de thionyle ou du bromure de thionyle, pour donner des composés de la formule générale III : 
 EMI7.1 
 X est tel que défini précédemment et B désigne un halogène , les composés de la formule III étant également de nouveaux composés suivant la présente invention. 



   Les composés de cette formule III sont alors mis en 

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 réaction avec un sel de métal alcalin convenable des acides   carboxyliques de la formule :   
 EMI8.1 
 dans laquelle Q est un métal alcalin (par exemple Na, K,etc) et Y a la valeur définie précédemment, pour donner les nouveaux produits finals de la formule I. 



   Un autre procédé d'obtention des composés de la présente invention suppose la réaction du composé de la formule 
 EMI8.2 
 IV : (CK),N ( 0.? 3 lVHH , x 5      dans laquelle X est tel que défini précédemment, avec un ha- 
 EMI8.3 
 loéthylacylate ou un haloéthoxyéthylacylate.

   Les haloéthyl- acylates et haloéthoxyéthylacylates peuvent être obtenus en faisant réagir un haloéthanol (par exemple du bromoéthanol ou du chloroéthanol) ou un   haloéthoxyéthanol   (par exemple du   2-chloroéthoxyéthanol   ou du   bromoéthoxyéthanol)   avec un acide 
 EMI8.4 
 convenable, tel-qu'un acide alkanotque, un acide alkénotque, un acide alkynoicue, un acide carboalkoxyalkanolque, des aci- des carboxyliques aryliques monocycliques ou bicycliques et      d'autres acides similaires, pour donner les   haloéthylacylates        et haloéthoxyéthylacylates de la formule : 
 EMI8.5 
 

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 dans laquelle Y et r sont tels que définis précédemment. 



   Un autre procédé encore de préparation des composés de l'invention suppose la réaction d'un composé de la formule II avec un composé ayant la formule : 
 EMI9.1 
 dans laquelle Y est tel que défini précédemment, en présence d'une trace d'un catalyseur de méthylate de sodium pour donner les composés de la formule I. 



   Les composés de la formule : 
 EMI9.2 
 peuvent être préparés en   esjrifiant   un acide convenable de la formule Y-COOH, dans laquelle Y est tel que défini précédemment, avec un alkanol inférieur, par exemple du méthanol ou de l'éthanol, en présence d'un catalyseur acide, par exemple de l'acide sulfurique ou de l'acide chlorhydrique, ou avec un agent alkylant, tel que du diazométhane ou du diazo- éthane, pour donner des composés de la formule : 
 EMI9.3 
 dans laquelle Y est tel que défini précédemment. 



   Pour préparer les compositions préférées de la présente invention, les composés de l'invention , sous la forme de leurs esters basiques libres, sont dissous ou mis en suspension dans un véhicule liquide acceptable par voie parentérale. Pour une action prolongée , les composés sont combinés dans une huile, telle que de l'huile d'arachide, de l'huile de sésame, de l'huile de coton, de l'huile de mats, de l'hui- 

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 le de soja, des esters glycérols synthétiques d'acides gras      à longue chaîne, et des mélanges de ces produits et d'autres      huiles ; le composé est de préférence présent en une concentration propre à donner environ 20 à environ 300 mg du composé par ml. La voie préférable d'administration de ces compositions est la voie sous-cutanée. 



   Les exemples suivants illustrent l'invention (toutes les températures sont données en degrés centigrades). 



  EXEMPLE 1 - Chlorure acide d'acide heptanoïque
On mélange 30 gr d'acide   heptanoique   et 60 gr de chlorure de thionyle, on maintient à la température ambiante pendant 1 heure, on soumet à reflux pendant 3 heures, on concentre jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de chlorure de thionyle et on distille le résidu pour donner le chlorure acide.d'acide hep- ;   tanolque.   



   D'une façon similaire, en suivant le processus développé dans l'exemple 1 ci-dessus, mais en substituant une quantité équivalente de bromure de thionyle au chlorure de thionyle, on obtient le bromure d'acide d'acide heptanotque.      
 EMI10.1 
 



  EXEMPLE 2 - Ester d'acide heptanotque de 10-/3-(2-hydroxyéthyl) pipérazinopropVI7-2-trifluorométhylphénothiazine (a) Préparation de l'ester d'acide heptanotque de 10-/3- (2-hydroxyéthyl) pipérazinopropyl7-2-trif luorométhylphénothiazine, dichlorhydrate, hémihydrate - A une solution soumise à agitation de 30,6 gr de 10-/3- (2¯hydroxyéthyl)pi-   pérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine   dans 300 ml de chloroforme sec, on ajoute goutte à goutte 11,9 gr de chlorure d'heptanoyle dans 50 ml de chloroforme sec. Ensuite, 

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 le mélange de réaction est agité et chauffé au reflux pendant 5 heures, puis il est refroiai et secoué avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5%. La solution au chloroforme séchée est concentrée jusqu'à environ 50 ml, refroidie et diluée avec environ 450 ml d'éther anhydre.

   A cette solution refroidie, on ajoute environ 10 ml d'acide chlorhydrique   éthéré.   Le solide cristallin qui se sépare est bouilli pendant environ 5 minutes avec 200 ml de benzène. Le solide se dissous d'abord et cristallise ensuite à partir du mélange bouillant. 



  Le mélange refroidi est filtré et le solide recristallisé dans de la méthyl éthyl cétone pour donner environ 19,6 gr du produit , ayant un point de fusion d'environ 184-185    (décomposi-   tion). 



   (b) Préparation de l'ester d'acide   heptanotque   de 
 EMI11.1 
 1c3/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl-2-trifluorométhyl-   phénothiaine -   Un mélange refroidi à la glace du dichlorhydrate obtenu dans la phase (a) , de 500 ml d'une solution aqueuse à 5% de carbonate de potassium et de 1000 ml d'éther est agité jusqu'à ce que tout le solide ait réagi. La couche éthérée est séparée , séchée et concentrée pour donner environ 18,0 gr d'un produit sous forme d'une huile jaune pale visqueuse ayant une   valeur il 24   de 1,5485. 



   D'une façon similaire, en substituant une quantité équivalente des chlorures d'acyle suivants au chlorure d'heptanoyle dans la phase (a) de l'exemple 2 et en suivant le processus des phases (a) et (b), on obtient l'ester indiqué : 

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 Chlorure   d'acyle :

     Ester 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> Octanoyle <SEP> Octanoîque
<tb> Lauroyle <SEP> Laurotque
<tb> Stéaroyle <SEP> Stéarique
<tb> 2-hepténoyle <SEP> 2-hepténoate
<tb> 2-nonénoyle <SEP> 2-nonénoate
<tb> Critronelloyle <SEP> Citronellique
<tb> Undécylénoyle <SEP> Undécylénique
<tb> Heptadiénoyle <SEP> Heptadiénique
<tb> Heptynoyle <SEP> heptynoïque
<tb> Dodécynoyle <SEP> Docécynotque
<tb> Benzoyle <SEP> Benzoïque
<tb> Naphtoyle <SEP> Naphtoique
<tb> 
 
 EMI12.2 
 Carbométhoxyundécylénoyle Carboniéthoxyund6cylénique Carbométhoxyundécanoyle Carbométhoxyundécanolque Carbométhoxyund6cylynoyle Carbométhoxyundécylynique 
D'une façon similaire, en suivant le processus développé dans l'exemple 1 mais en substituant une quantité é- 
 EMI12.3 
 quivalente de 10/3-(2-hydroxyéthoxyêthyl)

  pipérazinopropyl- 2-trifluorométhylphénothiazine à la lO-3-(2-nydroxyéthyl) pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine, on obtient l'ester d'acide heptanalque de lO-3-(2-hydroxyéthoxyéthy1) pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine. 



  EXEMPLE 3 - Ester d'acide 2,2-diéthv1butvrique de 10-3- (2-hydroxvéthyl)pipérazinopropvl7-2-trifluorométhvlphé- ' nothiazine A 89,3 gr de 10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl% 2-trifluorométhylp..énothiazine dans 1 litre de chloroforme sec, on ajoute goutte à goutte 33,8 gr de chlorure de 2,2- 

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 diéthylbutyroyle dans 100 ml de chloroforme sec. Le mélange est alors soumis à reflux pendant 2 heures et concentré jusqu'à ce qu'il soit libéré du chloroforme. L'huile résiduaire est ajoutée à une suspension de 40 gr de bicarbonate de sodium dans 400 ml d'eau glacée et 500 ml d'éther.

   Le mélange est secoué avec soin jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement d'anhydride carbonique , la couche éthérée est séparée , séchée . et concentrée, pour donner l'ester d'acide 2,2-diéthylbutyrique 
 EMI13.1 
 de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhyl- phénothiazine sous forme d'une huile jaune pale. 



  EXEMPLE 4 - Ester d'acide   2,2-diéthylbutyricrue   de 10/3-(2- 
 EMI13.2 
 hydroxvéthyl)pipérazinopropyl/-2¯trifluorométhylphénothlazine, sel avec 2 moles d'acide maléique. 



   On dissout 11,6 gr du produit obtenu dans l'exemple 2, dans 50 ml de chloroforme sec, on refroidit la solution et on ajoute goutte à goutte une solution saturée de 4,64 gr d'acide maléique dans de l'acétone sèche. Le solide précipité est filtré et recristallisé dans de l'acétone sèche poux donner l'ester d'acide 2,2-diéthylbutyrique de   10-3-(2-hydroxyéthyl)   
 EMI13.3 
 pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine , en tant que sel avec 2 moles d'acide maléique, ayant un point de fusion d'environ 167-168 C.

   
 EMI13.4 
 EXEMPLE 5 - Ester d'acide stéarique de lO-L3-(2-hvdroxyéthvl) pipérazinopropv17-2trifluorométhvlphénothiazine 
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 mais en substituant 57,5 gr de chlorure de stéaroyle au chlorure de 2,2diéthylbutyroyle , on obtient l'ester d'acide stéarique de 10- 
 EMI13.5 
 /-(2-hydroxyéthyl)pipérazi.nopropyl-2-trifluorométhylphéno- thiazine ,d'abord sous forme d'une huile jaune pale, qui cris- 

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 tallise ensuite spontanément en un solide ayant un point de fusion d'environ 33-34    C.   
 EMI14.1 
 EXEMPLE 6 - Ester d'acide stéarique de 10-/3-(2-hydroxvéthyl)   pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine,   dichlorhydrate
On dissout 14,1 gr du produit de l'exemple 5 dans 50 ml de chloroforme sec,

   on refroidit la solution et on ajoute goutte à goutte avec agitation 40 ml d'une solution 1 molaire d'acide chlorhydrique dans de"l'éther anhydre. La solution claire qui se forme est évaporée pour la libérer des solvants et 1'huile'résiduaire est amenée à granuler. Le solide est recristallisé dans de l'éther-acétone anhydre pour donner l'ester 
 EMI14.2 
 d'acide stéarique 10-3-(2-hydroxyëthyl)pipérazinopropyl-2- trifluorométhylphénothiazine sous forme du dichlorhydrate qui a un point de fusion   d''environ     80-81 C.   



  EXEMPLE 7 - Ester d'acide 10-undécénoïque de   10-3-(2-hydroxyé-   
 EMI14.3 
 thyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine 
En suivant le procédé de l'exemple 3 mais en substituant 41,5 gr de chlorure de 10-undécénoyle au chlorure de 2,2-diéthylbutyroyle, on obtient l'ester d'acide   10-undécénot-   
 EMI14.4 
 que de lo-Zj-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhyl- phénothiazine sous forme d'une huile jaune pale.

   Le traitement de 12,4 gr de cette matière suivant le procédé développé dans l'exemple 6 donne le sel dichlorhydrate de l'ester d'acide 10- 
 EMI14.5 
 undécénotque de 10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl-2-tri- fluorométhylphénothiazine ayant un point de fusion d'environ 153-155 C. 

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 EMI15.1 
 EXEMPLE 8 - Ester d'acide décanoiaue de 10-3-C2-hydroxvéthvl) pipérazinopropvl/-2-trifluorométhylphénothiazine 
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 mais en substituant 39,3 gr de chlorure de décanoyle au chlorure de 2,2diéthylbutyroyle, on obtient l'ester d'acide   décanoîque   de 10- 
 EMI15.2 
 /3- (2-hydroxyéthyl) pipérazinopropyl7¯2-trif luorométhylphéno- thiazine sous forme d'une huile jaune pale.

   Un traitement de 12,1 gr de cette matière suivant les procédés décrits dans l'exemple 6 donne le sel dichlorhydrate de l'ester d'acide 10- 
 EMI15.3 
 décanolque.de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl-Z- tri- fluorométhylphénothiazine ayant un point de fusion d'environ 175-176 C. 
 EMI15.4 
 



  EXEMPLE 9 - 10-3-(2-chloroéthyl,yaérazinopropyl%-2-trifluorométhylphénothiazine A 21,9 gr de 10-/3-(hydroxyêthyl)pipérazinoprogyl?'-. 



  2-trifluorométhylphénothiazine dans 250 ml de benzène sec, on ajoute 7,1 gr de chlorure de thionyle. Le mélange est conservé pendant la nuit; chauffé pendant 3 heures au reflux, refroidi et traité avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré. Le solide précipité est filtré et recristallisé dans de l'éther anhy- 
 EMI15.5 
 dre-éthanol absolu pour donner 18,4 gr de 1.4-3-(2-chloroéthyl)   pipérazinopropy!7-2-trifluorométhylphénothiazine   sous forme du dichlorhydrate qui a un point de fusion de 224-225  (décompo-   sition).   



   En suivant le procédé décrit dans l'exemple 9 mais en substituant une quantité équivalente de bromure de thionyle au chlorure de thionyle, on obtient la   10-/3-(2-bromoéthyl)pipé-   
 EMI15.6 
 razinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine. De façon similaire, en suivant le processus de l'exem- 

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 ple 9 mais en substituant une quantité équivalente de   10-3-   
 EMI16.1 
 (2-hydroxyéthoxydthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine à la 10-/3-(2-hydxoxyéthyl)pipérazinopropyl%-2-trifluorométhylphénothiazine, la 10-/3-(2-chloroéthoxyéthyl)pipérazinopropy!7-2-trifluoromêthylphênothiazine est obtenue. 



  EXEMPLE 10 - Ester d'acide 2,6-diméthyl-p-anisique de 10- ,/3-(2-hydroxvéthyl)pipérazinopropyl%-2-trifluoeométhvlphé- nothiazine
A 2,7 gr de 2,6-diméthyl-p-anisoate de potassium dans 25 ml de N,N-diméthylformamide, on ajoute 4,38 gr de 10-/3- 
 EMI16.2 
 (2-chloroêthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothia- zine, on agite le mélange at on chauffe pendant 5 heures à 100 , on refroidit, on dilue avec de l'eau et on règle le pH à 10 avec une solution aqueuse à 10% de soude caustique. 



  Le mélange est extrait avec de l'éther et les extraits éthérés sont séchés et concentrés pour donner l'ester d'acide 2,6- 
 EMI16.3 
 diméthyl-p-anisique de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl- 2-trifluorométhylphénothiazine. Ce produit dans 50 ml d'éther anhydre est ensuite mis en réaction avec 1,5 gr d'acide maléique dans 10 ml d'acétone sèche et le'produit précipité résultant est filtré pour donner le sel d'acide dimaléique de l'ester acide 2,6-diméthyl-p-anisique de   10-3-(2-hydroxyéthyl)   
 EMI16.4 
 pipérazinopropyl7¯2-trifluorométhylphénothiazine, ayant un point de fusion d'environ   160-161 C.   



   En suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 mais en substituant une quantité équivalente de 10-[3-(2-chloroétho-   xyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine   à la 
 EMI16.5 
 10-/3- (2-chloroéthyl) pipérazinopropy|7-2-trif luorométhylphé- notihazine, on obtient l'ester d'acide 2,6-diméthyl-p-anisi- 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 que de 10-3-(2-hydroxyéthoxéthyl)pipérazinopropyl%-2-trifluo-   rométhylphénothiazine.   



   D'une façon similaire, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 10 mais en substituant des quantités équivalentes d'heptanoate de sodium, de naphtoate de potassium, de benzylate de potassium, d'heptynoate de sodium, de 2-hepténoate de potassium, de 8-carbométhoxy octanoate de sodium, de 2,6-diméthylbenzoate de potassium, de 2,6-dichlorobenzoate de sodium, de o-bromobenzoate de potassium et de o-chlorobenzoate de potassium, et ce au 2,6-diméthyl-p-anisoate de potassium, on obtient respectivement les esters d'acide   heptanoique ,   d'acide   naphtoique,   d'acide benzylique, d'acide   heptynoique,   d'acide   hepténoique,   d'acide   8-carbo   éthoxyoctanoique, d'acide 2,6diméthylbenzoïque, d'acide 2,6-dichlorobenzolque,

   d'acide o-   bromobenzolque   et d'acide   o-chlorobenzolque   de 10-/3-(2-hydro- 
 EMI17.2 
 xyéthyl)pipérazinopropyl7¯2¯trifluorométhylphénothiazine. 



  EXEMPLE 11 - Ester de la 10-,/3-(2-hydroxyéthvl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine avec l'acide heptanolque Un mélange de 3,93 gr de 10-3-(1-pipérazinyl)pro- pyl7-2-(trifluorométhyl)phénothiazine, de 2,0 gr d'heptanoate de 2-bromoéthyle(l'heptanoate de   -bromoéthyl   est facilement préparé par la réaction de chlorure d'heptanoyle avec du 2bromoéthanol), de 25ml de toluène anhydre, de 10 mg d'une poudre de cuivre, de 10 mg d'iodure de potassium et de 1,38 gr de carbonate de potassium anhydre est agité et soumis à reflux sous azote pendant 20 heures.

   Le mélange est filtré et le filtrat est concentré jusqu'à siccité pour donner l'ester de 
 EMI17.3 
 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphé- nothiazine avec l'acide   heptanoique,   sous forme d'une huile 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 jaune pale visqueuse. 



   D'une façon similaire, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 11 mais en substituant de l'heptanoate de 2- 
 EMI18.1 
 bromoêhoxyéthyle(obtenu par la réaction de chlorure d'hep- tanoyle avec du 2-bromoéthoxyéthanol) au heptanoate de 2-bro- 
 EMI18.2 
 moéthyle on obtient l'ester de 10-3-(2-hydroéthoxyéthyl)pipé- razinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine avec l'acide hep-   tanotque.   



   D'une façon similaire , en suivant le procédé décrit dans l'exemple 11 mais en substituant des quantités équivalentes d'heptynoate de   2-bromoéthyb,   de benzoate de 2-bromoéthanol, , d'heptanoate de   2-bromoéthy,   de 8-carbométhoxyoctanoate de   2-bromoéthyle   au heptanoate de 2-bromoéthyle, on obtient respectivement les esters d'acide heptynoïque,   d'acide,benzoïque,   
 EMI18.3 
 d'acide hepténoïque et d'acide 8-carbométhoxyoctanolque de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphé- nothiazine. 



  EXEMPLE 12 - Ester d'acide   8-carbométhoxvoctanotque   de 10- 
 EMI18.4 
 3-(2-hvdroxvéèhvl)pipérazinopropv17-2-trifluorométhvlphénothi- azine
En suivant le procédé décrit dans l'exemple 3, mais en substituant 42 gr de chlorure de 8-carbométhoxyoctanoyle au chlorure de 2,2-diéthylbutyroyle, on obtient l'ester d'acide 8-carbométhoxyoctanolque de   10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazi-   
 EMI18.5 
 nopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine sous forme d'une huile jaune pale.

   Le traitement de 12,4 gr de ce produit suivant le procédé décrit dans l'exemple 3 donne le sel   dimaléique   de 
 EMI18.6 
 l'ester d'acide 8-carbom6thoxyoctanotque de 10-,/3-(2-hydroxy- éthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine, ayant: 

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 un point de fusion d'environ   157-158    C (décomposition). 



     Dune   façon similaire, en suivant le procédé de l'exemple 9 mais en substituant une quantité équivalente de chlorure de 10-carbométhoxydécanoyle et de chlorure de 11carbométhoxyundécanoyle au chlorure de 8-carbométhoxyoctanoyle, on obtient respectivement les esters d'acide 10-car- 
 EMI19.1 
 bométhoxydécanotque et d'acide 11-carbométhoxyundécanotque de   10-/3- (2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhyl-   phénothiazine. 



  EXEMPLE 13 - Préparation de l'acide 11-carbométhoxyundécylé- nique' (a) Un mélange de 68,4 gr d'acide dodécylènedioïque, de 500 ml de méthanol et de 10 ml d'acide sulfurique concen- tré est chauffé sous reflux pendant 6 heures et ensuite con- centré à partir du bain-marie. L'huile résiduaire est refroi- die dans de la glace, diluée avec 250 gr de glace et extraite avec de l'éther. Les extraits éthérés sont lavés et on ajoute une solution aqueuse'saturée de chlorure de sodium , on des- séche, on concentre et on distille le résidu pour donner le dodécylènedioate de diméthyle.      



   (b) A 25,6 gr du produit obtenu suivant (a) dans 250 ml de méthanol, on ajoute goutte à goutte et avec agitation une solution de 6,6 gr de potasse caustique à 85% , dans 100 ml de méthanol, à la température ambiante. Ensuite, le mélange est agité et soumis à reflux pendant 1 heure, puis il est con- centré à partir du bain-marie. Le résidu est refroidi, dis- sous dans 100 ml d'eau glacée et on ajoute un léger excès d'une solution aqueuse à   10%   d'acide chlorhydrique. Le solide pré- 

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 cipité est filtré pour donner l'acide   11-carbométhoxyundécylé-   nique. 



   D'une façon similaire, mais en partant de l'acide dodécynedioïque, on obtient l'acide 11-carbométhoxyundécylynique. 
 EMI20.1 
 



  EXEMPLE 14 -Ester de la lo-/5-(2-hydroxyéthvl)pipdrazinopro-   pyl7-2-trifluorométhylphénothiazine   avec l'ester stéarique 
 EMI20.2 
 Un mélange de 4,37 gr de lO-3-(2-hydroxyéthyl)pipé-   razinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine,   de 2,98 gr de stéarate de méthyle et de 10   mg   de méthylate de sodium anhydre est chauffé grace à un bain d'huile maintenu à, 100 . Le méthanol distille au fur et à mesdre de sa formation et la réaction est terminée en 3 heures environ. Le mélange refroidi est dissous dans 100 ml d'éther et la solution éthérée est lavée avec 3 portions de 10 ml d'eau froide.

   La solution éthérée séchée est concentrée jasqu'à siccité pour donner 
 EMI20.3 
 l'ester de la 10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropylß'-2- trifluorométhylphénothiazine avec l'acide stéarique, sous forme d'une huile jaune pale. Lorsqu'on ajoute un cristal d'ensemencement de la matière obtenue dans l'exemple 6, ce produit cristallise également en un solide ayant un point de fusion d'environ   33-34 C.   



   D'une façon similaire, en suivant le procédé décrit dans l'exemple 14 mais en substituant des. quantités équivalentes de benzoate de méthyle, d'heptynoate de méthyle,d'hepténoate de méthyle et d'heptanoate de méthyle au stéarate de méthyle, on obtient respectivement les esters d'acide ben-   zolque,   d'acide heptynoïque, d'acide   hepténotque   et d'acide 
 EMI20.4 
 heptanoîque de 1-,I-/U-(2-hydroxyéthyl)pipêrazinojyopyl7-2- 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 trifluorométhylphénothiazine. 
 EMI21.1 
 



  EXEMPLE 15 - Ester de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipërazinopropyl-   2-trifluorométhylphénothiazine   avec l'acide benzylique (a) A 4,37 gr de   10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazino-   propyl7-2-trifluorométhylphénothiazine dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 2,65 gr de chlorure de   2,2-bis-phényl-2-   chloroacétyle dans 25 ml de chloroforme. Le mélange est soumis à reflux pendant 24 heures et concentré pour donner l'ester 
 EMI21.2 
 de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl-2-trifluoraméthyl- phénothiazine avec l'acide 2,2-bis-phényl-2-chloroacétique sous   forme d'une   huile jaune pale. 



   (b) Le produit issu de (a) dans   50 ml   d'éther, 250 ml d'eau et 0,84 gr de bicarbonate de sodium sont soumis à agitation et chauffés à   35" pendant   1 heure. La couche éthérée est séparée , desséchée et concentrée pour donner l'ester 
 EMI21.3 
 de la 10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl-2-trifluoro- méthylphénothiazineavec l'acide benzylique. 



   D'une façon similaire, en'suivant les processus dé-   crts   dans l'exemple 15 mais en substituant la   10-3-(2-hydro-   
 EMI21.4 
 xyéthoxyéthyl) -pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine à la 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine , l'ester de la 10-/3-(2-hydroxyéthoxy- éthyl)-pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine avec l'acide benzylique est obtenu. 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 



  EXEMPLE 16 --Formulation parentérale A
50 gr de l'ester d'acide   heptanoique   de 10-[3-(2- 
 EMI22.1 
 hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluoiométhylphénothia- zine , que l'on a obtenus suivant l'exemple 2 sont dissous dans 1000 ml d'huile de sésame, U.S.P, La solution est filtrée de façon à être stérile et emballée de façon aseptique en vue d'une administration par voie parentérale. 



  EXEMPLE 17 - Formulation parentérale B
Une suspension de 56 gr de l'ester d'acide hepta- 
 EMI22.2 
 noique micronisée de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhylphénothiazine, que l'on a préparé suivant l'exemple 2,0,36 gr de lécithine N.F., 0,18 gr de Tween 80 et 1,68 gr de monostéarate d'aluminium (purifié), en une dilution jusqu'à 1000 ml avec de l'huile de sésame, est préparée sous des conditions stériles et emballée de manière aseptique en vue d'une administration pa-    rentérale .    



  EXEMPLE 18 - Formulation parentérale C
Une solution de 50 gr de l'ester d'acide hepta- 
 EMI22.3 
 noique de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7-2-tri- fluorométhylphénothiazine, de 1,5 gr de monostéarate d'aluminium (purifié), diluée à 1000 ml avec de l'huile de sésame   U.S.P.,   est filtrée pour la rendre stérile et emballée de façon aseptique en vue d'une administration parentérale. 



   Il sera évidemment entendu que l'invention n'est nullement limitée aux détails décrits, car de nombreuses variantes peuvent être envisagées sans sortir pour autant du cadre du présent brevet.

Claims

REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique destinée à une ad- ministration par voie parentérale dans le traitement des dé- sordres mentaux, cette composition étant caractérisée par une durée prolongée d'activité, qui comprend en combinaison (I) un composé phisiologiquement actif de la formule EMI23.1 dans laquelle r a une valeur de 1 2, X est choisi dans le groupe comprenant le chlore et le trifluorométhyle et Y est choisi dans le groupe comprenant les alkyles supérieurs de 6 à 14 atomes de carbone, les alkényles supérieurs de 6 à 14 atomes de carbone, les alkynyles supérieurs de 6 à 14 atomes de carbone, le tolyle, le diméthylbenzyle, l'anisyle EMI23.2 et :

Il - (CH2)n - C 0 CH) dans laquelle n a une valeur de 7 à 12 , et (II) un support liquide non.aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi dans le groupe comprenant les huiles végétales, les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges.

2. Une composition pharmaceutique pour une administration par voie parentérale dans le traitement des désordres <Desc/Clms Page number 24> mentaux, cette composition étant caractérisée par une durée prolongée d'activité, qui comprend en combinaison (I) un ' composé physiologiquement actif de la formule t EMI24.1 dans laquelle r a une valeur de 1 ou 2, X désigne le chlore ou le trifluorométhyle, Y désigne un alkyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un alkényle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un alkynyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, le tolyle, le diméthylbenzyle, l'anisyle et :

EMI24.2 dans laquelle n a une valeur de 7 à 12, et (II) un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les huiles végétales, les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chat ne et leurs mélanges, la concentration du composé physiologiquement actif étant d'environ 20 à environ 300 mg/ml..

3. Une composition pharmaceutique pour une administration par voie parentérale dans le traitement des désordres mentaux, cette composition étant caractérisée par une durée prolongée d'activité, qui comprend en combinaison (I) l'ester d'acide alanoique supérieur de 7 à 15 atomes de carbone EMI24.3 de 10-/3- (2-hydroxyét"..yl)pipérazinopropyl7-2-trifluorométhyl- ' phénothiazine, et (II) un support liquide non aqueux, accep- <Desc/Clms Page number 25> table pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les huiles végétales, les,esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges.

4.Une composition pharmaceutique pour une administration par voie parentérale dans le traitement des désordres mentaux, cette composition étant caractérisée par une durée prolongée d'activité , qui comprend en combinaison (I) l'ester d'acide alkanoïque supérieur de 7 à 15 atomes de carbone EMI25.1 de 10-f3-(2hydroxyéthyl)pipérazinopropyl%-2-trifluorométhyl- phénothiazine , et (II) un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement,' non toxique, stable, choisi parmi les huiles végétales., les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîr et leurs mélanges, la concentration de cet ester d'acide alkanoïque supérieur étant d'environ 20 à environ 300 mg/ml.

5. Une composition pharmaceutique pour une administration par voie parentérale dans le traitement des désordres mentaux, cette composition étant caractérisée par une dure prolongée d'activité, qui comprend en combinaison (I) EMI25.2 l'ester d'acide décanolque de 10-3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyl7¯2-tri±Tuorométhylphénothiazine, et (II) un support liquide non.aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stablp , choisi parmi les huiles végétales , les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges , la concentration de cet ester d'acide décanoique étant d'environ 20 à.environ 300 mg/ml.

6. Une composition pharmaceutique pour une administration par voie parentérale dans le traitement des désor- <Desc/Clms Page number 26> dres mentaux , cette composition étant caractérisée par une du- rée prolongée d'activité, qui comprend en combinaison (I) l'es- EMI26.1 ter d'acide décanotque de lo-ZU-(2-hydroxydthyl)pipérazinopro- pyl7-2-trifluorométhylphénothiazine, et (II) un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les huiles végétales , les esters glycérôls synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges.

7. Le procédé de traitement de patients souffrant de désordres mentaux, qui consiste à administrer par voie parentérale une fois toutes les deux à trois semaines , une quantité petite mais efficace d'une composition comprenant en combinaison (I) un composé physiologiquement. actif de la formule : EMI26.2 dans laquelle r a une valeur de 1 ou 2, X est choisi parmi le chlore et le trifluorométhyle, et Y désigne un alkyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un alkényle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un alkynyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, le tolyle, le diméthylbenzyle, l'anisyle et :

EMI26.3 dans laquelle n a une valeur de 7 à 12, et (II) un support <Desc/Clms Page number 27> liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les.huiles végétales,-les esters glycérols d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges.

8. Le procédé de traitement de patients souffrant de désordres mentaux, qui consiste à administrer par voie pa- repérale une fois toutes les deux à trois semaines , environ 1 ml d'une composition comprenant en combinaison (1) un composé physiologiquement actif de la formule : EMI27.1 dans laquelle r est égal à 1 ou 2, X est choisi parmi le chlore et le trifluorométhyle, et Y désigne un alkyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un alkényle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone, un alkynyle supérieur de 6 à 14 atomes de carbone ; tolyle, le diméthylbenzyle , l'a- EMI27.2 nixyle, et :

0 il - (CH2)n - - 0 - c 113 dans laquelle n a une valeur de 7 à 12, et (II) un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les huiles végétales, les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges, la concentration du composé physiologiquement actif étant d'environ 20 à environ 300 mg/ml.

9. Un procédé de traitement de patients souffrant <Desc/Clms Page number 28> de désordres mentaux, qui consiste à administrer par voie parentérale une fois toutes les deux à trois semainesenviron 1 ml dune composition comprenant en combinaison l'ester EMI28.1 d'acide heptanoîque de 10-/3-(2-hydroxyéthyl)pipérazinopropyi7-2-trifluoromêthylphénothiazine , et un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les huiles'végétales, les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges, la concentration de cet ester d'acide heptanoïque étant d'environ 20 à environ 300 mg/ml, 10.

Un procédé de traitement de patients souffrant de désordres mentaux, qui consiste à administrer par voie parentérale une fois'toutes les deux à trois semaines , environ 1 ml d'une composition comprenant en combinaison l'ester d'acide alkanolque supérieur de 7 à 15 atomes de carbone EMI28.2 de :Ô-/3-(2-hydroxyéthyl)pipëazinopropyl7-2-trifluorométhyl- phénothiazine, et un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, choisi parmi les huiles végétales, les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges, la concentration de cet ester d'acide alkanoïque supérieur étant d'environ 20 à environ 300 mg/ml.

11. Un procédé de traitement de patients souffrant de désordres mentaux, qui consiste à administrer par voie parentérale une fois toutes les deux à trois semaines , envi- ron 1 ml d'une composition comprenant en combinaison l'ester EMI28.3 d'acide décanoique de 10-/3-(2-hyroxyéthyl)pipérazinopropyl%- 2-trifluorométhylphénothiazine, et un support liquide non aqueux, acceptable pharmaceutiquement, non toxique, stable, <Desc/Clms Page number 29> choisi parmi les huiles végétales , les esters glycérols synthétiques d'acides gras à longue chaîne et leurs mélanges, la concentration de cet ester étant d'environ 20 à 300 ml/mg.

12. Les produits , tels que décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés, et leur utilisation dans le traitement de patients souffrant de désordres mentaux.