CH447200A - Procédé de préparation des acides carboxyliques a-substitués - Google Patents

Procédé de préparation des acides carboxyliques a-substitués

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CH447200A
CH447200A CH245966A CH245966A CH447200A CH 447200 A CH447200 A CH 447200A CH 245966 A CH245966 A CH 245966A CH 245966 A CH245966 A CH 245966A CH 447200 A CH447200 A CH 447200A
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sep
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Neuvy Liliane
Fontaine Louis
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Description


  



     Procédé    de préparation des acides   carboxyliques a substitués   
   La présente invention    concerne un   procédé    de   pré-    paration de nouveaux acides carboxyliques   ce-substitués.   



   Certains nouveaux acides   aliphatiques disubstitues    par des radicaux cycliques, phényle, furyle ou   titra-    hydrofuryle, ainsi que leurs   dérivés,    ont fait l'objet du brevet   français N     1278631.



   Les composés qui sont obtenus par le   procédé    de la présente invention sont constitués par les acides carboxyliques   a-substitués    de   formule générale    I :
EMI1.1     
   dans laquelle    :
 n est un nombre impair au plus   égal à    3, et
   Rt    est le radical furyle ou   tétrahydrofuryle.   



   Ces acides peuvent   être transformés    en sels valables ainsi qu'en hydrazides. Selon l'invention on peut aussi les utiliser pour préparer leurs esters alkyliques et dial  kylaminoéthyliques.   



   Ces acides se   préparent conformément à l'invention    en ce qu'on saponifie et   décarboxyle    par un alcali en présence   d'un    alcool, de   préférence l'alcool    benzylique, un malonate d'alkyle   disubstitué    de formule   générale    II :
EMI1.2     
 dans laquelle n,   R,    et   Rus ont    les mêmes significations que   précédemment, et    R est un radical alkyle   inférieur.   



   Les   malonates    d'alkyle   disubstitués ci-dessus    s'obtiennent de   préférence    par réaction   d'un    alcoolate de sodium sur un malonate   ddbalkyle monosubstitué    par   l'un    des radicaux   naphthylméthyle    ou   Ri (CHZ) n    puis condensation du dérivé sodé obtenu avec un chlorure ou bromure correspondant.



   Les malonates d'éthyle disubstitués de formule :
EMI1.3     
 dans laquelle n,   R1    et R2 ont les mêmes significations que   précédemment,    sont des composés nouveaux.



   Les acides définis ci-dessus, leurs sels de sodium et leurs esters, ainsi que leurs amides, manifestent des propriétés hypocholestérolémiantes et cholérétiques. Il est donné dans le tableau I   ci-après    les   activités comparées    de   l'acide α-biphénylylbutyrique, composé antichloesté-      rolémiant très    actif   déjà    connu, et de différents com  posés,    relativement   a 1'abaissement du taux    sanguin en cholestérol, lipides et lipoprotéines, sur des séries de rats hypercholestérolémiés par le produit chimique connu sous la marque   Triton  . Les produits ont   été    adminitrés par voie intrapéritonéale à la dose de 150 mg/kg.



  L'administration du produit par voie   buccale, à    la dose de   3QQ mg/kg, fQUrnit    des résultats sensiblement identiques. 



   Tableau   I   
 Coefficient Coefficient Coefficient    cholestérol lipides lipoprotéines   
 Acide   a-biphénylylbutyrique    100 100 100
   (3- (naphtyl-1)-'-furylisobutyrate    de sodium... 97 122, 5 141, 6    a- (naphtylm6thyl-l)-t6trahydrofurylval6rianate   
 de sodium 30 57 56
 On voit que les premiers des nouveaux composés ci-dessus   désignés    sont notablement plus actifs que l'acide   a-biphénylylbutyrique    ; les autres, quoique moins actifs, présentent encore une   efficacité intéressante.   



   Les toxicités des   composés    de   l'invention, exprimées    par la dose   16thale 1 50 O/o    en administration par voie buccale ou par voie   intrapéritonéale    sur le rat, sont les suivantes (en mg/kg) ;
 Tableau 11
 Voie bucoale   Voie intrapéritonéale   
   0- (naphtyl-l)-P'-furylisobutyrate    de sodium...   1500    300
 a-   (naphtylméthyl-l)-tétrahydrof urylvalérianate   
 de sodium.   1500    350
 A titre de comparaison, la toxicité de   1'acide a-biph-    nylylbutyrique est de 1500 mg/kg par voie buccale.



   Les acides et sels de sodium ci-dessus,   mélangés ou    dissous dans des excipients et adjuvants convenables, peuvent être administrés en vue du traitement de   I'ath6-      rosclrose, a    des doses comprises entre 0, 010 g et   2 g    par jour, par voie orale, rectale ou parentérale.



   Les esters dialkylaminoéthyliques possèdent une acti  vité thérapeutique    anti-inflammatoire.   



   Préparation 1
 u- (naphtylmethyl-1)-a-furfurylemalonate d'ethyle   
EMI2.1     

 On prépare de   l'éthylate    de sodium, en introduisant 9 g (0, 4 atome) de sodium dans 256 cm3 d'éthanol absolu.



  On y ajoute 96 g (0, 4 mole) de furfurylmalonate   d'éthyle.    et on porte   à l'ébullition    pendant 5 minutes le mélange bien   agité. Après refroidissement,    on ajoute goutte à goutte, par une ampoule   Åa    brome, 70, 4 g (0, 4 mole) de chlorométhyle-1-naphthalène, puis on chauffe à reflux 24 heures. On extrait au benzène.



   La distillation de 1'extrait donne 105 g   d'un    liquide visqueux, jaune miel, de   pqint d'bullition    Eb = 202  203     C sous 1, 5 mm de mercure. Le rendement est de 69 % (quantité théorique 152 g).



   Préparation 2    a-(naphtylméthyl-l)-a-tétrakydrof urylpropyle-   
 malonate d'éthyle
EMI2.2     

 On   prépare l'éthylate    de sodium à partir de 4, 5 g (0, 2 atome) de sodium et 128   cm3      d'méthanol    absolu. On y ajoute 54, 4 g (0, 2 mole) de tétrahydrofurylpropylemalonate d'éthyle. Le mélange est   porté à l'ébullition      5    minutes, puis refroidi. On ajoute alors goutte à goutte 35,   2 g    (0, 2 mole) de chlorométhyle-1-naphtalène et chauffe à reflux 24 heures.

   Après extraction, la distillation donne 53 g d'une huile visqueuse, jaune clair, de   Eb=211 C    (sous 0,   95mm).    Rendement 04,   7 ouzo      (quan-    tité théorique 82 g).



   Exemple 1
 Acide ss-(naphtyl-1)-ss'-furylisobutyrique
EMI2.3     
 
 On chauffe à reflux pendant 15 heures 11 g (0,   196    mole) de potasse caustique dans 860   cm3    d'alcool benzy  lique    et 38 g (0, 1 mole   d'α-(naphtylméthyl-1)-α-furfuryl-    malonate d'éthyle. Le   mélange réactionnel, traité de la    manière usuelle,   fournit    19 g de liquide visqueux, passant   à 207-2090    C sous 1, 5   mm.    Rendement 68    /o      (quan-      tité théorique    28 g).



   En effectuant 1'extraction au benzène au lieu   d'éthers    le rendement est de 72 %.



   Le produit, recouvert d'une couche d'hexane, cristal lise   rapidement, après    grattage de la paroi avec une baguette, en cristaux pratiquement blancs. On effectue la recristallisation comme suit :
 18 g de cristaux sont dissous dans 18   cm3 d'acetate      d'éthyle tiède. Après    filtration, on ajoute à la solution 90 cm3 d'hexane et on la place dans l'armoire frigorifique. L'huile qui précipite se transforme, après amorgage de la cristallisation, en une masse cristalline blanche, de point de fusion   F=72-740    C (platine chauffante), d'indice d'acidité 198 (indice théorique 199).



   Son sel de sodium a pour point de fusion   260-2620    C (tube capillaire).



   Analyse pondérale de l'acide :
 C    /o II /o   
 calculé 77, 11 5, 75
EMI3.1     


<tb>  <SEP> 77, <SEP> 21 <SEP> 5, <SEP> 63
<tb> trouve
<tb>  <SEP>    t <SEP> 77, <SEP> 04    <SEP> 5, <SEP> 78
<tb> 
 Cet acide peut   être estérifié comme    suit :
 ss-(naphtyl-1)-ss'-furylisobutyrate de méthyle
 On estérifie par chauffage à reflux pendant   6 h 30    25 g (0,   089    mole)   d'acide,-(naphtyl-l)-p'-furylisobuty-    rique par 150 cm3 de méthanol absolu, en présence de 0, 5   cm3    d'acide sulfurique concentré.



   La distillation du produit obtenu donne 19, 5 g de liquide visqueux, jaune clair, passant de 197   à 2000    C sous 4   mm.    Après redistillation,   l'ester possède    les constantes :
 Eb (sous 2 mm) : 193-195  C
 D425 = 1,   1333   
 nD23 = 1,   583   
EMI3.2     


<tb>  <SEP> calculé <SEP> 190
<tb> Indice <SEP> de <SEP> saponification
<tb>  <SEP> trouvé <SEP> 182
<tb> 
   ! p-(naphtyl-l)-ss'-furylisobutyrate    de   néopentyle   
 On chauffe à reflux pendant 17 heures 21 g (0,   075    mole)   d'acide - (naphtyl-1)- (3'-furylisobutyrique,    dissous dans   150 ex3    de benzène sec, avec   7 g    (0,   0805    mole)

   d'alcool néopentylique, en présence de 0, 5 g d'acide paratoluènesulfonique. Après le traitement usuel du   mélange réactionnel,    la distillation   fournit    8, 5 g (rendement 32    /o    environ) de liquide jaune très visqueux passant à 187-192  C sous 2   mm    de mercure.



   Le produit   redistillé    a pour constantes :
 Point d'ébullition : Eb (2   mm)    = 179-180  C
 Indice de   rdfraction n"05 =    1,   5535   
EMI3.3     


<tb>  <SEP> calcul6 <SEP> 159
<tb> Indice <SEP> de <SEP> saponification
<tb>  <SEP> trouvé <SEP> 163
<tb>    P- (naphtyl-l)-P'-furylisobutyrate    de   N-diéthylaminoéthyle   
 On chauffe à reflux pendant 5 heures, dans un ballon muni   d'un    dispositif   à décantation    de Dean  &  Stark, 23 g (0, 1 mole) d'acide   ss-(naphtyl-l)-ss'-furylisobutyrique    dans 170 cm3 de xylène sec,   12 g    (0,   1025    mole) de   diéthylaminoéthanol    et 0,

     5 g    d'acide   paratoluènesulfo-    nique. Après le traitement usuel, la distillation fournit   21 g    de liquide jaune   foncé, très    visqueux, passant à   195-196O    C sous 1 mm, en se décomposant. Rendement 60, 5%.



   Après redistillation, on obtient un produit distillant   à 188-1900    C sous moins de 1   mm.   
   nid    = 1, 5728
 Analyse pondérale :
 C    /o    H    /o    N    /o   
 calculé 75, 98 7, 70 3, 69
EMI3.4     


<tb>  <SEP> 74,74 <SEP> 7,32 <SEP> 3,49
<tb>   trouvé <SEP> #   
<tb>  <SEP> 74,86 <SEP> 7,38 <SEP> 3,54
<tb> 
 Exemple 2
Acide   &alpha;

  -9naphtylméthyl-1)-#-tétrahydrofuryl-   
 valérianique
EMI3.5     

 On saponifie, suivant un mode opératoire analogue à celui de 1'exemple 1, 40, 5 g (0,   098    mole) d'a- (naphtyl  m6thyl-l)-a-t6trahydrofurylpropylemalonate d'6thyle.    On obtient 23. 5 g d'huile jaune clair, très visqueuse, passant de 220 à 22 C sous moins de 1   mm.    (Rendement   77 O/o.)   
EMI3.6     


<tb>  <SEP> calcul6 <SEP>    179    <SEP> 
<tb> Indice <SEP>    d'acidit    <SEP> 
<tb>  <SEP> trouvé <SEP> 177
<tb> 
Analyse pondérale :

  
 C    /o    H    /o   
 calculé 76, 89 7, 74
EMI3.7     


<tb>  <SEP> 76,60 <SEP> 7,38
<tb>   trouvé <SEP> #   
<tb>  <SEP> 76,50 <SEP> 7,32
<tb> 
 Le sel de sodium a pour point de fusion F = 261  C, avec décomposition (au tube capillaire). C'est un produit hygroscopique.



      &alpha;-(naphtylméthyl-1)-#-tétrahydrofuryl-   
   valérianate    de méthyle
 On estérifie 26, 5 g (0,   0845    mole) d'acide   &alpha;-(naphtyl-      methyl-l)-8-tetrahydrofuryl-valerianique.   



   La distillation du produit obtenu donne 16 g de liquide jaune visqueux, passant à 188-188,   5     C sous environ 1   mm.    Rendement : 57, 7 %.



   Le produit redistillé a pour constances :
 Eb (sous 0, 6 mm) : 178  C
 D4 = 1,   182   
EMI3.8     


<tb>  <SEP> calcul <SEP> 171
<tb> Indice <SEP> de <SEP>    saponification    <SEP> 
<tb>  <SEP> trouvé <SEP> 170
<tb>  
 Exemple   3   
Acide ss-(naphtyl-1)-ss'-tétrahydrofurylisobutyrique
EMI4.1     

 On peut préparer ce   composé à    partir de   l'a-(naph-      thylmethyl)-l-a-tetrahydrofurylmalonate d'ethyle,    com  posé lui-même    nouveau (Eb (1   mm)    =   2000    C) obtenu selon le   procédé général    de   préparation défini précé-    demment.

   par condensation de   tétrahydrofurfurylmalo-    nate d'éthyle et de   chloromethyl-l-naphtalene    en   pré-    sence   d'éthylate    de sodium.



   On saponifie, comme indiqué dans 1'exemple 1, 62       (0,   161    mole)   d'a-(naphtylméthyl-l)-a-tétrahydrofurfuryl-      malonate d'ethyle.    La distillation   fournit    23 g (rendement 50   O/o    environ) de liquide jaune brun très visqueux passant de 216   à 2200    C sous 1   mm.    Le produit   redistillé    a pour constantes :
 Eb   (1      mm)    =   212     C
EMI4.2     


<tb>  <SEP> calculé <SEP> 197
<tb> Indice <SEP> d'acidité
<tb>  <SEP> trouvé <SEP> 194
<tb> 
Analyse :

  
 C    /o    H    lo   
 calculé 76, 05 7, 09
EMI4.3     


<tb>  <SEP> 76, <SEP> 76 <SEP> 6, <SEP> 60
<tb> trouvé
<tb>  <SEP>    76, <SEP> 72    <SEP> 6, <SEP> 66
<tb>

Claims (1)

  1. REVENDICATION I Procédé de préparation des acides carboxyliques -substitués de formule : EMI4.4 dans laquelle n est un nombre impair au plus égal à 3 et R1 est le radical furyle ou tétrahydrofuryle, carac terse en ce qu'on saponifie et décarboxyle par un alcali en présence d'un alcool, un malonate d'alkyle disubstitué de formule : EMI4.5 dans laquelle Rt a la même signification que ci-dessus et R est un radical alkyle inférieur.
    SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication I. caractérisé en ce que l'alcool est l'alcool benzylique.
    2. Procédé selon la revendication I pour la prépa- ration des sels, caractérisé en ce qu'on neutralise les acides ainsi obtenus.
    REVENDICATION II Utilisation des acides obtenus par le procédé de la revendication I pour la préparation des esters, carat6- risé en ce qu'on fait réagir l'acide correspondant avec un alcool de formule R30H dans laquelle R3 représente un groupe alkyle ou dialkylaminoéthyle en présence d'un catalyseur d'estérification.
CH245966A 1961-02-23 1962-02-01 Procédé de préparation des acides carboxyliques a-substitués CH447200A (fr)

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